彭娜 趙娜 趙東強(qiáng)

1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科，石家莊 050000；2曲陽(yáng)縣人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科，保定 073100

【提要】 Von Hipple-Lindau(VHL)綜合征是VHL抑制基因突變引起的一種相對(duì)少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為多器官腫瘤綜合征，常累及腦、視網(wǎng)膜、胰腺、腎臟等器官。本文報(bào)道1例以多囊胰腺為首發(fā)表現(xiàn)，合并小腦血管母細(xì)胞瘤和多發(fā)腎囊腫的VHL綜合征，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

患者女，63歲。因“上腹部不適30年，加重15 d”入院。30年前患者出現(xiàn)上腹部不適，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)黃疸等癥狀，于當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院行腹部超聲和CT檢查，考慮“多囊胰腺”，予以抑酸、助消化等對(duì)癥治療后癥狀緩解。以后癥狀間斷出現(xiàn)，均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。15 d前癥狀加重，不能緩解遂來(lái)我院。入院體檢：全身皮膚、黏膜無(wú)黃染，上腹部飽滿，劍突下可觸及約10 cm×6 cm包塊，中等硬度，固定，邊界清，全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張。實(shí)驗(yàn)室檢查：TBIL 18.9 μmol/L，DBIL 11.8 μmol/L，ALT 149.2 U/L，AST 35.8 U/L，ALP 782.0 U/L，r-GGT 1186.0 U/L；CA19-9 96.77 U/ml；HbA1C 7.6%。上腹部MR+MRCP示胰腺體積增大，胰腺?gòu)浡远喟l(fā)囊性病變；肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，門(mén)靜脈受壓，脾門(mén)多發(fā)迂曲血管；兩腎多發(fā)囊性病變；脾大(圖1)。21年前因“小腦占位”于中國(guó)人民解放軍第三O六醫(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為小腦毛細(xì)血管性血管母細(xì)胞瘤，5年前于當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院診斷為2型糖尿病，4年前因小腦血管母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)再次行手術(shù)治療。家族史：表弟(姨母之子)患多囊胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤。診斷為VHL綜合征Ⅰ型；2型糖尿病。給予抑酸護(hù)胃、補(bǔ)充胰酶、控制血糖等對(duì)癥治療，因患者拒絕行基因檢測(cè)，遂癥狀好轉(zhuǎn)后出院。1個(gè)半月后因皮膚、鞏膜黃染10 d再次入院，腹部CT提示多囊胰腺伴鈣化，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，門(mén)靜脈受壓、脾門(mén)多發(fā)迂曲血管；兩腎多發(fā)囊腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：TBIL 99.07 μmol/L，DBIL 67.76 μmol/L，ALP 803.0 U/L，r-GGT 744.0 U/L，考慮多囊胰腺并發(fā)梗阻性黃疸，3 d后行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)，術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)出院。隨訪7個(gè)月，病情穩(wěn)定。

討論VHL綜合征是由VHL基因突變引起的家族性腫瘤綜合征[1]，VHL基因是重要的抑癌基因，位于3號(hào)染色體短臂(3p25-26)，在調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。若VHL基因突變，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、趨化和血管生成，抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)高度血管化的腫瘤發(fā)生[2]。VHL綜合征的發(fā)病率為1/36 000～1/45 500[3]。60歲時(shí)外顯率在我國(guó)高達(dá)97%，而國(guó)外報(bào)道為87%[4]。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷困難，且復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后差，Wang等[5]統(tǒng)計(jì)中國(guó)VHL綜合征患者平均預(yù)期壽命為62歲。死亡原因最常見(jiàn)的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤破裂出血、腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移及嗜鉻細(xì)胞瘤引起的惡性高血壓。因此早發(fā)現(xiàn)、早治療是提高生存率的關(guān)鍵[6-7]。

圖1 MRCP征象 胰腺體積增大，彌漫性多發(fā)囊性病變，胰腺實(shí)質(zhì)顯示不清(1A)；胰腺多發(fā)囊性病變，脾大，脾門(mén)可見(jiàn)血管迂曲影(1B)；膽總管下端受壓，顯示不清，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張(1C)

VHL綜合征診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是VHL基因檢測(cè)，但尚未廣泛開(kāi)展，目前主要依據(jù)臨床診斷，其標(biāo)準(zhǔn)為[8]：(1)有明確家族史，存在血管母細(xì)胞瘤(中樞神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜)、腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺多發(fā)囊腫或神經(jīng)內(nèi)分泌瘤以及內(nèi)耳淋巴囊腫瘤7種腫瘤之一；(2)無(wú)家族史，出現(xiàn)至少2個(gè)血管母細(xì)胞瘤或1個(gè)血管母細(xì)胞瘤加上7種腫瘤之一。以基因突變類型為基礎(chǔ)將VHL綜合征分為2型：I型基因改變主要為缺失和截?cái)?，臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤及腎透明細(xì)胞癌，一般無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤；Ⅱ型基因改變主要為錯(cuò)義突變，臨床常合并嗜鉻細(xì)胞瘤。本例患者上腹部MR示胰腺多發(fā)囊性病變，考慮多囊胰腺，無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤，既往發(fā)生的小腦血管母細(xì)胞瘤診斷明確，故診斷為VHL綜合征I型。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤是VHL綜合征最常見(jiàn)且較早出現(xiàn)的腫瘤，好發(fā)于小腦、脊髓和腦干，臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、四肢或軀干共濟(jì)失調(diào)以及局限性疼痛、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙。影像學(xué)診斷中MRI 的臨床應(yīng)用價(jià)值最佳[9]。實(shí)質(zhì)型腫瘤 MRI平掃 T1WI呈等低信號(hào)，T2WI呈等高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化；囊性結(jié)節(jié)型腫瘤MRI平掃T1WI囊壁結(jié)節(jié)呈等、稍低信號(hào)，囊液呈低信號(hào)，T2WI囊壁結(jié)節(jié)多為稍高信號(hào)，囊液呈高信號(hào)，增強(qiáng)后囊壁結(jié)節(jié)均勻顯著強(qiáng)化，而囊液、囊壁無(wú)強(qiáng)化；部分腫瘤內(nèi)或腫瘤周圍可見(jiàn)低信號(hào)異常血管流空影及繼發(fā)性脊髓空洞癥。治療方法首選手術(shù)治療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10]，VHL基因突變攜帶者30歲后新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤的比例明顯增加，建議每1～2年評(píng)估1次。本例患者42歲出現(xiàn)頭暈、四肢共濟(jì)失調(diào)等癥狀，考慮“小腦占位”，行手術(shù)切除，術(shù)后病理診斷為小腦毛細(xì)血管性血管母細(xì)胞瘤，17年后復(fù)發(fā)再次行手術(shù)治療。

約60%的VHL綜合征患者合并胰腺病變，可表現(xiàn)為單純囊腫、漿液性囊腺瘤(serous cystadenomas，SCA)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNETs)，以單純囊腫最常見(jiàn)。囊腫一般為多發(fā)，大小不等，彌漫分布于整個(gè)胰腺。CT表現(xiàn)為胰腺多發(fā)圓形或類圓形邊界清晰的低密度影，囊內(nèi)密度均勻，增強(qiáng)后囊壁及囊內(nèi)無(wú)強(qiáng)化，部分囊壁可見(jiàn)鈣化。胰腺單純囊腫通常為良性病變，惡變率低，無(wú)需手術(shù)干預(yù)，但存在并發(fā)pNETs的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。美國(guó)癌癥研究所建議對(duì)VHL綜合征胰腺囊性病變患者最初每2年評(píng)估1次[13]，當(dāng)無(wú)法排除惡變、出現(xiàn)侵襲性表現(xiàn)或?qū)е锣徑K器壓迫癥狀時(shí)需考慮手術(shù)治療[14]。

本例患者早在30年前以多囊胰腺為首發(fā)表現(xiàn)入住當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，發(fā)病初期未引起臨床醫(yī)師重視，9年后發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，30年后又以多囊胰腺入住我院，并發(fā)現(xiàn)多發(fā)腎囊腫。由此可見(jiàn)，VHL綜合征可累及多個(gè)器官，受累器官的病變可同時(shí)或先后出現(xiàn)，間隔時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年或數(shù)十年，診斷困難，復(fù)發(fā)率高，需終生隨訪。因此，腹部超聲或CT發(fā)現(xiàn)多囊胰腺和(或)MRI 檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)血管母細(xì)胞瘤時(shí)需警惕VHL綜合征的可能，及時(shí)完善相關(guān)檢查，并定期隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突