酈琳琳 王 全 趙德育 劉 峰 黃 霞

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科 （江蘇南京 210008）

Heiner綜合征（Heiner syndrome，HS）于1962年首次報(bào)道[1]，是一種非常罕見(jiàn)但可逆的由牛奶蛋白過(guò)敏（cow's milk protein allergy，CMPA）導(dǎo)致的嬰幼兒慢性肺部疾病[2]。其特點(diǎn)是反復(fù)出現(xiàn)的呼吸道癥狀、發(fā)熱、貧血和發(fā)育不良等，部分患兒還有厭食、嘔吐、腹瀉、腹痛和血便等胃腸道癥狀以及較為罕見(jiàn)的肝脾腫大或非特異性淋巴結(jié)病等全身癥狀[3]，胸片上有類似肺炎的浸潤(rùn)影，抗生素治療無(wú)效。從飲食中去除牛奶后，上述癥狀可以逆轉(zhuǎn)。由于其臨床表現(xiàn)不典型而常常被延誤診斷或漏診。目前國(guó)外有少量病例報(bào)道，而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)僅2010年1例病例報(bào)告，2014年1例會(huì)議報(bào)道。本文報(bào)告2例 HS病例，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的確診病例資料，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。

1 臨床資料

例1，男，1個(gè)月8天。因發(fā)熱1天收入南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，無(wú)驚厥，伴少許咳嗽、吐沫、氣促，無(wú)鼻塞流涕，無(wú)嘔血、便血，進(jìn)食無(wú)異常?；純合礕5P2，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.05 kg，出生后即因“新生兒胎糞吸入性肺炎，新生兒敗血癥，中毒性腸麻痹，新生兒化膿性腦膜炎，先天性心臟病：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損，肺動(dòng)脈高壓”在我院住院治療1個(gè)月。出生后一直配方奶喂養(yǎng)，新生兒住院期間血紅蛋白（Hb）110 g/L左右。父母親體健，無(wú)家族過(guò)敏史。體格檢查：體溫37.7℃，脈搏156次/min，呼吸45次/min，體質(zhì)量3.9 kg。神志清，精神反應(yīng)可，面色蒼白，唇無(wú)發(fā)紺，皮膚黏膜蒼白，無(wú)皮疹及皮下出血，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；前囟平軟，咽部充血，頸軟，無(wú)吸凹征，雙肺呼吸音對(duì)稱，可聞及中細(xì)濕啰音；心律齊，心音有力，心前區(qū)可聞及2/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音；腹軟，肝脾無(wú)腫大，未觸及包塊；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)天血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及中性粒細(xì)胞比例無(wú)異常，嗜酸粒細(xì)胞6.2%，Hb 63 g/L，血小板（PLT）270×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）104 mg/L；尿及大便常規(guī)無(wú)異常，隱血（-）；凝血功能無(wú)異常；病原學(xué)檢查陰性；IgM 1.84 g/L，IgG、IgA、C3、C4無(wú)異常；細(xì)胞免疫無(wú)異常；自身抗體陰性；胃液查含鐵血黃素細(xì)胞3次中1次陽(yáng)性，痰液檢查含鐵血黃素細(xì)胞3次均陰性。胸片示兩肺紋理增多，少許絮狀模糊影。胸部CT示兩肺片絮影（圖1A）。腹部B超無(wú)異常。入院診斷：支氣管肺炎，中度貧血，肺泡出血癥？先天性心臟病。入院后給予拉氧頭孢抗感染及止血治療，患兒體溫很快降至正常，但仍有咳嗽。復(fù)查血常規(guī)，CRP逐漸降至正常，Hb波動(dòng)在70～79 g/L，嗜酸粒細(xì)胞比例逐漸增高達(dá)10%左右。胸部增強(qiáng)CT示房間隔缺損，室間隔可疑缺損，輕度肺動(dòng)脈高壓；兩肺病變與胸部CT相仿。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)異常。行纖維支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液含鐵血黃素細(xì)胞陽(yáng)性，嗜酸粒細(xì)胞比例無(wú)異常。血過(guò)敏原檢測(cè)陰性，總血IgE＜100 IU/mL。因患兒發(fā)熱1天后即出現(xiàn)Hb明顯下降及肺部片絮影，抗感染后CRP明顯下降但Hb無(wú)明顯上升，無(wú)其他部位出血及血液系統(tǒng)疾病，考慮患兒肺泡出血癥。結(jié)合出生后一直配方奶喂養(yǎng)，考慮HS可能。換用氨基酸配方乳喂養(yǎng)1周后，患兒咳嗽基本消失，復(fù)查Hb 99 g/L，予出院。出院診斷：HS。繼續(xù)氨基酸配方乳喂養(yǎng)至滿6月齡，Hb在110 g/L左右。出院1個(gè)月復(fù)查胸部CT與前相仿（圖1B），4個(gè)月胸片基本正常（圖1C）。6月齡之后，患兒逐漸過(guò)渡為深度水解配方和適度水解配方乳喂養(yǎng)。目前2歲，普通配方奶喂養(yǎng)中，Hb在正常范圍，生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)異常?；純河?月齡及7月齡分別有喘息發(fā)作1次。

例2，男，4個(gè)月14天，因反復(fù)咳嗽喘息2月余，加重伴氣促1天收入院?；純喝朐呵?個(gè)月因反復(fù)咳嗽診斷“肺炎”，2次入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，均好轉(zhuǎn)出院。入院前1個(gè)月再次發(fā)熱伴咳嗽，經(jīng)抗感染治療無(wú)效轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，擬診“重癥肺炎，心功能不全，新生兒肺發(fā)育不良，巨細(xì)胞病毒感染”。予吸氧，抗感染（包括抗巨細(xì)胞病毒治療）、丙種球蛋白支持等治療。治療期間患兒Hb持續(xù)在64～74 g/L，予紅細(xì)胞混懸液糾正貧血，1個(gè)月后病情好轉(zhuǎn)出院，但不能離氧。住院期間因患兒體質(zhì)量不增，反復(fù)呼吸道感染行Trio全外顯子組測(cè)序未發(fā)現(xiàn)功能缺陷基因。血、尿篩查未發(fā)現(xiàn)遺傳代謝病。本次入院前1天患兒再次發(fā)熱、咳嗽、氣促?；純合礕2P1，孕36+6周因“臍血流異?！逼蕦m產(chǎn)，出生體質(zhì)量1.8 kg，出生后即予普通配方奶喂養(yǎng)，未添加輔食。生后3天即因嘔吐淡紅色液體1次就診，診斷為“新生兒感染，新生兒肺發(fā)育不良，新生兒消化道出血，貧血，卵圓孔未閉”，治療30余天病情好轉(zhuǎn)出院。本次入院體格檢查：體溫37.5℃，脈搏158次/min，呼吸43次/min，體質(zhì)量4 kg；神志清，精神反應(yīng)可，面色蒼白，口唇不紺，皮膚黏膜蒼白，無(wú)皮疹及皮下出血，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大；前囟平軟，咽部充血，頸軟，三凹征陽(yáng)性，雙肺呼吸音對(duì)稱，可聞及喘鳴音及中細(xì)濕啰音；心腹無(wú)異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院第2天血WBC 15.64×109/L，淋巴細(xì)胞0.46，中性粒細(xì)胞0.34，嗜酸粒細(xì)胞0.7%，Hb 77 g/L，PLT 392×109/L，CRP 17 mg/L；尿及大便常規(guī)無(wú)異常，隱血（-）；凝血功能無(wú)異常；IgM 0.658 g/L，IgG、IgA、C3、C4無(wú)異常；細(xì)胞免疫無(wú)異常。痰液檢查含鐵血黃素細(xì)胞3次均陽(yáng)性。胸部CT示兩肺彌漫性病變（圖2A）。行纖維支氣管鏡檢，鏡下可見(jiàn)氣道黏膜炎癥性病變；肺泡灌洗液病原微生物基因檢測(cè)示肺炎鏈球菌，未檢出其他病原；肺泡灌洗液檢查含鐵血黃素細(xì)胞陽(yáng)性。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)異常。入院診斷：重癥肺炎，支氣管肺發(fā)育不良，肺泡出血癥，中度貧血。入院后給予拉氧頭孢抗感染及甲基潑尼松龍等抗炎平喘治療，患兒咳嗽喘息好轉(zhuǎn)不明顯。肺泡灌洗液病原基因檢測(cè)提示肺炎鏈球菌后，改美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染、丙種球蛋白支持治療，病情好轉(zhuǎn)但仍有咳喘癥狀和肺部啰音。復(fù)查血常規(guī)，Hb波動(dòng)在72～82 g/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)異常。復(fù)查胸部CT（圖2B）較之前無(wú)明顯改變。血過(guò)敏原檢測(cè)陰性，總IgE＜100 IU/ mL?；純撼錾笠恢迸浞侥涛桂B(yǎng)，換用氨基酸配方喂養(yǎng)1周后咳嗽氣促好轉(zhuǎn)，缺氧有改善，復(fù)查Hb 90 g/L出院。出院補(bǔ)充診斷：HS?；純喊被崤浞轿桂B(yǎng)1.5個(gè)月左右可以離氧，目前已氨基酸配方喂養(yǎng)6個(gè)月，Hb穩(wěn)定在112～118 g/L。出院3個(gè)月門診復(fù)查胸部CT提示較前明顯好轉(zhuǎn)（圖2C）。

圖1 例1患兒胸部影像學(xué)表現(xiàn)

2 討論

一直以來(lái)HS被認(rèn)為是特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）的變異型之一，直到2016年P(guān)ark[4]借鑒Krause等[5]的歸類方法重新分類兒童彌漫性肺泡出血癥（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）病因，將HS與IPH并列分類為非免疫介導(dǎo)相關(guān)的DAH。分別以“Heiner syndrome”及“Heiner綜合征”為檢索詞，截止至2020年2月，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到國(guó)外病例26例，國(guó)內(nèi)病例1例；在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到國(guó)內(nèi)病例2例，其中1例為會(huì)議報(bào)告僅有摘要。經(jīng)剔除1例會(huì)議報(bào)告病例，1例非英語(yǔ)文獻(xiàn)病例，最終篩選獲得27例，加上本次報(bào)道2例，共計(jì)29例患兒進(jìn)行臨床特點(diǎn)分析。

29例患兒中，男14例、女8例，7例性別未標(biāo)明。起病年齡3天～10個(gè)月，中位數(shù)1個(gè)月；診斷年齡1～48個(gè)月，中位數(shù)12個(gè)月。確診耗時(shí)12.5個(gè)月，最長(zhǎng)1例用時(shí)近2年。患兒首診原因?yàn)榭人曰蚍磸?fù)咳嗽23例，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩1例，咯血3例，嘔血1例，便血1例。29例患兒均有慢性或反復(fù)性肺部病變，其中13例患兒進(jìn)行血清牛奶沉淀素（milk precipitins）篩查最終確定診斷。

HS通常在1歲以前出現(xiàn)癥狀，可以一直持續(xù)到5歲，由于其癥狀和表現(xiàn)與呼吸系統(tǒng)疾病相似，因此診斷困難。本組29例患兒，呼吸道癥狀為咳嗽29例、喘息19例、氣促13例、咯血8例；全身癥狀為貧血21例、生長(zhǎng)遲緩19例、反復(fù)發(fā)熱18例、鼻炎16例、腹瀉13例、嘔吐10例、嘔血3例、便血1例、濕疹或蕁麻疹3例、鼻咽部梗阻3例；肺部體征濕啰音23例、喘鳴音19例[1-2,6-12]。因?yàn)镠S患兒反復(fù)發(fā)熱、反復(fù)呼吸道感染，臨床醫(yī)師更容易想到免疫缺陷病。本組患兒中，28例行免疫功能檢測(cè)，國(guó)外部分病例行汗液試驗(yàn)除外囊性纖維化，均無(wú)明顯異常發(fā)現(xiàn)。

HS最常見(jiàn)的是肺部病變，部分有肺部出血，因此若臨床有咯血癥狀對(duì)診斷有一定的提示意義。本組29例患兒中，以咯血為首發(fā)癥狀的僅4例，8例在病程中出現(xiàn)反復(fù)咯血，均不多見(jiàn)。這主要是因?yàn)榉闻萑萘肯鄬?duì)較大，能夠吸收大量血液，使其不擴(kuò)散到支氣管而引起癥狀[13]。有報(bào)道1例患兒因急性大咯血、重度貧 血入院，最終診斷為HS[9]。另外需要注意的是，許多嬰幼兒不會(huì)咯血?jiǎng)幼?，而是直接將血液吞入消化道，出現(xiàn)嘔血癥狀。Hb下降對(duì)肺泡出血診斷具有重要意義[14]。本組29例患兒中有貧血者21例。本報(bào)道例1患兒在一次急性呼吸道感染后出現(xiàn)Hb急劇下降至63 g/L；例2在出生后3天出現(xiàn)嘔血，提示患兒疾病初期可能存在肺出血癥狀，但因?yàn)閲I血量不大且對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)易被忽視；例2的病程長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月，因反復(fù)貧血，2次行骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查未見(jiàn)異常，輸注紅細(xì)胞懸液間斷補(bǔ)充鐵劑治療，但貧血仍無(wú)法糾正。由于例2病程中時(shí)有嘔吐，考慮貧血與進(jìn)食少及反復(fù)感染相關(guān)，并未深究，從而造成病變持續(xù)、反復(fù)。呼吸困難及氣促在HS中也相對(duì)常見(jiàn)。呼吸困難程度與原發(fā)病及出血導(dǎo)致的肺間質(zhì)增生或肺纖維化、出血影響氣體交換有關(guān)[15]。

圖2 例2患兒胸部CT表現(xiàn)

HS主要依據(jù)臨床診斷，無(wú)特異性檢查方法。但其臨床表現(xiàn)并沒(méi)有特異性。HS患兒共有表現(xiàn)是持續(xù)或反復(fù)的肺部病變，因此胸部X線片和CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部斑片狀模糊或浸潤(rùn)影對(duì)診斷很重要。其中胸部CT對(duì)肺泡出血和肺含鐵血黃素沉著癥的診斷更為敏感也更重要。本組29例患兒均行胸片檢查，其中7例行胸部CT檢查，主要表現(xiàn)為肺部斑片狀浸潤(rùn)影28例（右上葉8例，左上葉5例，左下葉5例，右中葉2例，彌漫性病變4例），肺不張11例，節(jié)段性或葉性實(shí)變8例，肺門周圍浸潤(rùn)6例，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)4例，支氣管周圍浸潤(rùn)3例，胸膜增厚、間質(zhì)性病變各2例，纖維化改變、結(jié)節(jié)影及肺氣腫各1例。另一個(gè)重要的檢查是在痰液、胃液或肺泡灌洗液中查找含鐵血黃素顆粒，但并非所有患者都能檢測(cè)到。本組29例患兒中21例行含鐵血黃素顆粒檢測(cè)，14例陽(yáng)性，陽(yáng)性率66.7%；其中肺泡灌洗液中查找含鐵血黃素顆粒10例中8例陽(yáng)性，陽(yáng)性率80%。因此對(duì)持續(xù)肺部病變的患兒進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查非常必要，一方面可以發(fā)現(xiàn)肺部特殊病變，清理呼吸道；另一方面可以進(jìn)行肺泡灌洗液的病原學(xué)檢查，還可提高查找含鐵血黃素顆粒的陽(yáng)性率，從而幫助診斷和鑒別診斷。

大多數(shù)兒童存在牛奶特異性IgG抗體[16]。本組29例患兒中，19例檢測(cè)到血清牛奶沉淀素，部分患兒血清牛奶特異性IgE升高[1]。除此之外，血常規(guī)發(fā)現(xiàn)不同程度的嗜酸粒細(xì)胞增多和缺鐵性貧血也很重要。本組29例患兒中，嗜酸粒細(xì)胞比例增高20例；16例檢測(cè)血清總IgE，9例增高，其中1例是牛奶特異性IgE增高。最終確定HS診斷后在嚴(yán)格避免牛奶攝入后患兒的臨床癥狀緩解甚至消失。多數(shù)患兒的臨床癥狀在回避牛奶飲食后5～21天緩解。本次報(bào)道2例患兒在改用氨基酸配方喂養(yǎng)后7天左右咳嗽癥狀緩解、貧血改善。如果不能及時(shí)診斷和回避飲食治療，患兒后續(xù)疾病進(jìn)展可出現(xiàn)肺泡通氣不足、肺動(dòng)脈高壓，甚至發(fā)生肺心病導(dǎo)致預(yù)后不良[6]。本組29例患兒均在出生后因?yàn)楦鞣N原因以配方奶喂養(yǎng)，其中3例混合母乳喂養(yǎng)。目前尚不清楚患兒應(yīng)在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)避免牛奶飲食，有報(bào)道，癥狀緩解后早期重新攝入牛奶可能導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)[7]。

本組29例患兒確診HS后，8例改大豆蛋白配方喂養(yǎng)；10例改氨基酸配方或深度水解配方喂養(yǎng)；10例回避牛奶，用其他食物喂養(yǎng)，其中1例并發(fā)新月體腎炎患兒除回避牛奶外加用小劑量潑尼松龍和偶氮硫唑嘌呤治療，1例便血患兒加用小劑量潑尼松龍及孟魯斯特治療；另有1例患兒一直母乳喂養(yǎng)，在2歲半至3歲半之間癥狀自行緩解。癥狀消失后，17例患兒在再次引入牛奶后，又出現(xiàn)不同程度的呼吸道或全身癥狀，并出現(xiàn)胸部X線改變。

HS確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[7]，作為一種罕見(jiàn)的繼發(fā)于CMPA的肺含鐵血黃素沉積癥，可能包含IgE和非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)[2]。HS嬰兒肺組織切片免疫熒光研究也證明了IgG、C3、纖維蛋白和牛奶抗原沉積的存在[1]。目前尚不清楚牛奶的沉淀抗體本身是否是HS的病因。關(guān)于血清牛奶蛋白抗體與與呼吸道疾病特別是肺含鐵血黃素顆粒沉著之間的關(guān)系有不同的意見(jiàn)[1,3]。本組29例患兒中，19例檢測(cè)血清牛奶沉淀素均為陽(yáng)性。

有報(bào)道1例HS患者僅血清抗核抗體（ANA）升高[7]，提示HS患者慢性呼吸道疾病的發(fā)病機(jī)制似乎是免疫性的。也有報(bào)道1例合并新月體腎炎的HS患兒，腎活檢免疫熒光檢測(cè)顯示C3-C4補(bǔ)體低下，同時(shí)排除了肺腎相關(guān)性腎炎其他主要病因[8]；1例大量便血的HS患兒腸鏡活檢發(fā)現(xiàn)淋巴組織增生[12]。以上均提示牛奶蛋白抗原可能觸發(fā)了免疫復(fù)合物反應(yīng)，并通過(guò)免疫復(fù)合物反應(yīng)導(dǎo)致肺和肺外疾病。

綜上，由于HS的臨床表現(xiàn)與許多呼吸系統(tǒng)疾病相類似，使得HS診斷困難。當(dāng)任何食用配方奶或牛奶的嬰兒出現(xiàn)生長(zhǎng)不良、貧血和不明原因的肺部癥狀，且至少持續(xù)1個(gè)月，抗生素治療無(wú)效時(shí)，需要考慮HS。HS需與吸入性肺炎、呼吸道感染包括真菌感染、免疫缺陷、囊性纖維化、肺結(jié)核和過(guò)敏性肺炎等相鑒別。HS無(wú)特異的診斷性檢查，回避牛奶飲食后，患兒呼吸道、全身癥狀以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著改善是診斷HS最重要的依據(jù)。