劉娜娜 錢賢峰

江蘇省常州市第三人民醫(yī)院消化內科 213000

原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床上很常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國PHC發(fā)病率已超過(145～190)/10萬，死亡率也比較高，達到20.37/10萬[1]。手術是臨床認可的治療PHC最直接、最有效的手段。但在臨床上，多數(shù)患者在確診時已失去手術治療的最佳時機。隨著介入技術的發(fā)展，肝動脈化療栓塞(TACE)獲得了國際上認可，被作為不可手術切除性肝癌的一種標準治療手段。實踐發(fā)現(xiàn)，TACE可以延緩PHC腫瘤的進一步進展，但僅僅使用TACE治療，并不能使腫瘤完全壞死，疾病預后不佳，而且容易引起復發(fā)[2]。射頻消融(RFA)是一種局部消融治療技術，因其對腫瘤細胞的殺滅作用強而在臨床大量使用。有研究表明，采用TACE聯(lián)合RFA治療PHC可獲得與手術切除相當?shù)呐R床療效[3]。為探討TACE聯(lián)合RFA治療PHC的臨床效果優(yōu)劣，本文選擇了45例PHC患者作為觀察組采用TACE聯(lián)合RFA方案治療，并選擇另外45例患者作為對照組單一應用TACE治療，對比兩組治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年6月我院消化內科收治的90例PHC患者作為觀察對象。(1)納入標準：①符合原國家衛(wèi)計委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中(2017年版)相關診斷標準[4]，病理學診斷為PHC；②不能或不愿接受手術治療；③符合TACE、RFA治療指征，且首次接受該治療；④腫瘤數(shù)目不超過3個；⑤對研究中涉及的治療方案知情同意。(2)排除標準：①腫瘤廣泛轉移，生存時間可能不足6個月；②肝功能Child-Pugh分級：C級；③合并心臟、腎臟等嚴重功能不全；④凝血功能重度減退；⑤有放化療史；⑥無法正常交流者。按治療方法的差異分為對照組和觀察組，各45例。對照組有男30例，女15例，年齡39～61歲，平均年齡(47.01±6.13)歲；腫瘤直徑>3cm 14例，≤3cm 31例；Child-Pugh分級：A級17例，B級28例。觀察組有男27例，女18例，年齡41～62歲，平均年齡(47.69±5.98)歲；腫瘤直徑>3cm 16例，≤3cm 29例；Child-Pugh分級：A級15例，B級30例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 觀察組采用TACE聯(lián)合RFA方案進行治療。TACE治療：應用改良Seldinger術穿刺右側股動脈，置入5F導管鞘，5FRH肝管在超滑導絲引導下行肝總動脈造影，確定病灶位置、大小及腫瘤供血動脈，采用MC-PE27131微導管在微導絲引導下進一步進入載瘤動脈并造影證實，注入合適的碘油和化療藥物，用明膠海綿輔助栓塞動脈末端。結束后再次造影，評估栓塞程度。治療完成后，對穿刺部位進行按壓并加壓包扎。術后2周行RFA治療。RFA治療：選擇美國Covidien llc冷循環(huán)射頻組織消融系統(tǒng)、單束射頻電極包和(或)德國CelonProSurge 200-T30(KIT)雙極電極針。彩超確認病灶位置，設定最佳穿刺路徑，在超聲引導下進針。根據(jù)腫瘤大小設置消融時間和范圍，消融范圍必須超過病灶邊緣0.5～1.0cm；當腫瘤直徑≤3cm，針尖到達病灶邊緣時開始緩慢展針，采用單點單次消融；>3cm，針尖進入腫瘤1cm時再展針，采用多針、多點消融。消融后緩慢拔針，行針道消融。對照組采用TACE方案進行治療，具體操作同觀察組。

1.3 觀察指標 (1)近期療效采用實體瘤治療療效評價標準(mRECIST標準)，在治療結束后第6個月評價。mRECIST標準將臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，治療有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。(2)實驗室檢查包括：丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白異質體(AFP-L3)。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療后6個月，行肝臟增強CT檢查，觀察組完全緩解10例，部分緩解22例，對照組完全緩解、部分緩解的分別有6例、16例。兩組治療有效率對比，觀察組明顯高于對照組(χ2=4.630，P=0.031<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組肝功能比較 在治療后第7天，兩組ALT、AST、TBIL水平均較治療前上升(P<0.05)，但觀察組上述指標水平低于對照組相應指標(P<0.05)；治療后第6個月，兩組ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組上述指標水平較對照組更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝功能比較

2.3 兩組血清相關標志物比較 治療后6個月，兩組AFP、AFP-L3水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組AFP、AFP-L3水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清相關標志物比較

3 討論

PHC在我國惡性腫瘤中較為常見，手術切除是該病的主要治療方式，在臨床有20%～25%的患者可接受手術切除治療[6]。手術切除對清除腫瘤病灶具有一定作用，可以提高部分患者的生存期限，但手術切除會對患者機體造成較大損傷，引起機體氧化應激反應的激活、免疫功能的下降以及肝臟組織功能的減退，影響手術效果。經(jīng)統(tǒng)計，PHC經(jīng)手術切除后，患者5年生存率只有27%～42%，其中只剩15%～25%的患者有確切的再手術指征[7]。研究發(fā)現(xiàn)，PHC腫瘤細胞的主要血供來自肝動脈，豐富的血流供給為腫瘤細胞增殖、轉移提供了條件。TACE正是基于PHC這種血供模式，通過栓塞腫瘤血管阻斷血供，引起腫瘤細胞缺血、壞死，同時局部注入的化療藥物能有效殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，延長患者的生存期限[8]。與手術切除對比，TACE對機體造成的創(chuàng)傷小，易于術后快速恢復，是非手術切除的首選治療方法。由于PHC患者肝臟的解剖結構發(fā)生變異，側支循環(huán)重建，多血管為腫瘤細胞供血，TACE栓塞很難獲得病灶完全壞死的效果，殘余腫瘤組織在缺氧狀態(tài)下通過高表達去氧誘導因子和血管內皮生長因子，加快腫瘤的進展，增加了復發(fā)和轉移的風險[9]。TACE需多次栓塞治療，必然會造成肝臟的損傷，影響患者預后。隨著治療技術的發(fā)展，RFA成為在手術治療、介入治療之后用于肝癌治療的第三大手段。RFA是借助于影像學手段導引，將電極插入腫瘤組織病灶中心進行消融，通過發(fā)出高頻射頻波，激發(fā)腫瘤細胞內離子之間發(fā)生撞擊，產生足夠的熱量，使腫瘤細胞蛋白變性、凝固、凋亡[10]，同時也能損毀惡性腫瘤的血供途徑，有效殺滅腫瘤細胞并防止向遠處轉移。RFA受腫瘤血供、數(shù)量、大小及影像學因素影響，往往不能達到理論上的治療效果。研究表明，對于直徑<2cm的單一腫瘤，RFA的治療效果與手術切除基本一致；但對于直徑在3～4cm之間的腫瘤，RFA局部失敗率達到24%；對直徑>4cm的腫瘤，治療中產生的熱量隨血流的丟失影響了治療效果，完全消融率急劇下降[11]。鑒于肝癌的生物學特性和TACE、RFA治療原理上的弊端，采用單一的治療方式，無論是TACE，還是RFA，都無法取得最佳治療效果，因此，提高臨床療效需多種治療方法綜合實施已成為共識。Bholee等通過回顧性分析PHC的治療，發(fā)現(xiàn)采用常規(guī)靜脈化療或TACE聯(lián)合RFA治療，可加速殘余腫瘤細胞的凋亡，抑制其增殖[12]。從理論上講，TACE聯(lián)合RFA治療可彌補各自不足，充分發(fā)揮各自優(yōu)勢：(1)在TACE治療后，碘化油的沉積為影像引導RFA精準定位提供了便利；(2)TACE栓塞腫瘤血管阻斷血供的同時也減少RFA治療時熱量的損失，消除熱沉效應，增強消融效果；(3)RFA治療產生的熱量可增強腫瘤細胞對鉑類等化療藥物的敏感性，增強藥物效果；(4)TACE治療后腫瘤組織缺血、壞死、體積縮小，更有利于RFA徹底將其損毀[13]；(5)聯(lián)合治療可以減少TACE的治療頻次，減輕對肝臟的損害，增強機體免疫功能。本文結果顯示，治療后6個月觀察組的治療有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明TACE聯(lián)合RFA治療可提升PHC的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，TBIL、ALT及AST水平是影響PHC患者生存時間的獨立危險因素，其中AST水平又是腫瘤復發(fā)轉移的獨立危險因素[14]。本文結果發(fā)現(xiàn)在治療后第7天，兩組ALT、AST、TBIL較治療前明顯上升(P<0.05)，但觀察組低于對照組相應指標(P<0.05)，說明兩種治療方法對患者肝功能都有影響，TACE聯(lián)合RFA應用對肝功能的影響較小。治療后第6個月顯示，兩組ALT、AST、TBIL明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組相應指標較對照組更低(P<0.05)，說明TACE聯(lián)合RFA應用有利于促進治療后肝功能的恢復。AFP是用于評估PHC預后的傳統(tǒng)指標，AFP-L3是AFP的一種異質體[15]，對診斷PHC具有高度特異性[16]，其占總AFP比值有助于輔助肝癌的預測、診斷、療效評估、預后判斷及復發(fā)監(jiān)測[17]。本文結果顯示，治療6個月后觀察組AFP、AFP-L3水平明顯低于對照組(P<0.05)，說明TACE聯(lián)合RFA治療，對PHC腫瘤細胞有著較強的殺滅作用，能有效抑制癌基因擴增，減少AFP釋放，減輕殘余腫瘤負荷，降低腫瘤復發(fā)風險，提高近期療效。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療PHC，可促進治療后肝功能的恢復，降低AFP、AFP-L3水平，有利于減少腫瘤復發(fā)，臨床療效優(yōu)于單用TACE。