都展宏，魯藝，蔚鵬飛，鄧春山，李驍健

廣東省腦連接圖譜重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院腦聯(lián)結(jié)解析與調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腦認(rèn)知與腦疾病研究所，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院，廣東 深圳 518055

1 引言

人類(lèi)大腦中的大約1000億個(gè)神經(jīng)元之間通過(guò)復(fù)雜的動(dòng)作電位傳遞信息1，而這些電活動(dòng)參與了感知覺(jué)產(chǎn)生、運(yùn)動(dòng)編碼和高等認(rèn)知等腦功能產(chǎn)生過(guò)程。神經(jīng)工程學(xué)集合了神經(jīng)科學(xué)、控制科學(xué)、電子工程、材料學(xué)、應(yīng)用數(shù)學(xué)和物理學(xué)等眾多學(xué)科的科學(xué)家和工程師，試圖理解意識(shí)和行為產(chǎn)生的電活動(dòng)機(jī)制，并利用調(diào)控手段和假體等實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)缺損功能的修復(fù)和腦認(rèn)知能力的提升。迄今，神經(jīng)工程學(xué)已經(jīng)通過(guò)技術(shù)進(jìn)步造福了大量患者，例如人工耳蝸修復(fù)聽(tīng)力缺損已經(jīng)造福了超過(guò)30萬(wàn)患者2，深部腦刺激已經(jīng)幫助超過(guò)10萬(wàn)的帕金森、肌張力障礙、特發(fā)性障礙，甚至Tourette綜合征和強(qiáng)迫癥患者3，人工視網(wǎng)膜也已經(jīng)幫助數(shù)百位視覺(jué)損傷患者重見(jiàn)光明4，而腦機(jī)接口控制的機(jī)械手幫助高位截癱患者重獲運(yùn)動(dòng)和外界交互的能力的案例在中外均已有所報(bào)道5。近期，利用神經(jīng)工程方法，科學(xué)家甚至可以讓患阿爾茲海默癥的小鼠恢復(fù)部分記憶6，這項(xiàng)技術(shù)未來(lái)可能造福大量患者，甚至幫助人們實(shí)現(xiàn)超快速學(xué)習(xí)。

由于腦技術(shù)的重要性，奧巴馬執(zhí)政美國(guó)期間，國(guó)立健康研究院(NIH，National Institutes of Health)提出了腦計(jì)劃(BRAIN Initiative，Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies)，全稱(chēng)為基于創(chuàng)新性神經(jīng)科技發(fā)展的腦研究計(jì)劃7。此后美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局(DARPA，Defense Advanced Research Projects Agency)推出了神經(jīng)工程系列研究項(xiàng)目，歐洲推出了人腦研究計(jì)劃，日本也推出了腦圖譜研究計(jì)劃8。值得一提的是，2019年11月，美國(guó)陸軍作戰(zhàn)能力發(fā)展司令部向美國(guó)國(guó)防部提交了《2050年機(jī)械戰(zhàn)士：人機(jī)融合與國(guó)防部的未來(lái)》報(bào)告，提到的4大變革性技術(shù)：腦機(jī)接口、視覺(jué)增強(qiáng)、聽(tīng)覺(jué)增強(qiáng)和外骨骼戰(zhàn)斗服這些方向均與神經(jīng)技術(shù)發(fā)展存在諸多聯(lián)系。如圖1B，DARPA早在1970年代就已經(jīng)關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)，此后一直在發(fā)展、新增諸多神經(jīng)技術(shù)項(xiàng)目，圖中標(biāo)識(shí)了各項(xiàng)目啟動(dòng)的年份或年代，字體顏色標(biāo)識(shí)是否植入，背景顏色標(biāo)識(shí)項(xiàng)目的目標(biāo)領(lǐng)域，其中白色背景為通用技術(shù)，不指向單一目標(biāo)領(lǐng)域。2016年，DARPA分別啟動(dòng)了“神經(jīng)工程系統(tǒng)設(shè)計(jì)”(NESD，Neural Engineering System Design)項(xiàng)目，旨在研究士兵直接連接電腦的侵入式腦機(jī)接口；“革命性義肢”(Revolutionizing Prosthetics)項(xiàng)目，旨在開(kāi)發(fā)可使士兵用腦控制裝置的技術(shù)。2017年的“重建主動(dòng)記憶”(RAM，Restoring Active Memory)項(xiàng)目，旨在研發(fā)非侵入式新型腦機(jī)接口；2018年的“下一代非侵入性神經(jīng)技術(shù)”(Next-Generation Nonsurgical Neurotechnology，N3)項(xiàng)目，旨在研究腦中多位點(diǎn)同時(shí)讀寫(xiě)而實(shí)現(xiàn)人機(jī)多任務(wù)協(xié)同；2019年的“溝通+”(Bridging the Gap Plus，BG+)項(xiàng)目，首次擴(kuò)展到脊髓接口，豐富了神經(jīng)控制途徑，或可使士兵通過(guò)神經(jīng)控制多設(shè)備。DARPA通過(guò)這些項(xiàng)目，使腦機(jī)接口從有創(chuàng)、單任務(wù)、腦界面向精創(chuàng)、多任務(wù)、脊髓界面等方向不斷進(jìn)步。美國(guó)DAPRA與國(guó)防部門(mén)對(duì)這些研究的重視，一方面顯示了腦機(jī)接口材料與器件研究在未來(lái)各種場(chǎng)景均可發(fā)揮至關(guān)重要的作用，另一方面也顯示了美國(guó)試圖在該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)中建立絕對(duì)技術(shù)優(yōu)勢(shì)的理念和決心。

特別是近幾年，Neuralink公司憑借其創(chuàng)始人Musk的知名度而備受關(guān)注。腦機(jī)接口作為該公司商業(yè)計(jì)劃的核心技術(shù)而成為關(guān)注焦點(diǎn)。該公司提出的腦機(jī)接口設(shè)想是使用數(shù)千上萬(wàn)通道的微納加工電極陣列制成腦機(jī)通訊界面9，從而進(jìn)行腦信息的高通量讀取與寫(xiě)入。該技術(shù)采用的電極陣列的柔性電極導(dǎo)線和縫紉機(jī)式自動(dòng)化植入方法在臨床應(yīng)用方面有較好的前景，而且該植入式電極陣列設(shè)計(jì)已經(jīng)被證實(shí)具有較好的穩(wěn)定效果9。值得提及的是Neuralink目前公開(kāi)展示的所有分項(xiàng)技術(shù)均來(lái)自學(xué)術(shù)領(lǐng)域已發(fā)表的研究成果，但在展示中實(shí)現(xiàn)的電極通道數(shù)、系統(tǒng)集成度以及信號(hào)傳輸帶寬等方面均進(jìn)行了工程優(yōu)化，神經(jīng)信息通量(約3000道)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)FDA (Food and Drug Administration)認(rèn)證的人體可用的猶他電極(約100道)。Neuralink系統(tǒng)為腦機(jī)接口的界面交互能力帶來(lái)了整體的提升。雖然目前Neuralink尚未展示對(duì)神經(jīng)信息實(shí)時(shí)解碼的計(jì)算能力，但神經(jīng)信息通量的大幅提升已經(jīng)預(yù)示著腦機(jī)接口應(yīng)用場(chǎng)景將發(fā)生質(zhì)變的趨勢(shì)。

對(duì)神經(jīng)電信號(hào)的記錄與調(diào)控是離不開(kāi)多電極陣列裝置的，而傳統(tǒng)的金屬微絲陣列或硅基陣列均可用于記錄場(chǎng)電位和動(dòng)作電位信號(hào)。在神經(jīng)元功能的研究與調(diào)控方面，多電極陣列在過(guò)去二十年內(nèi)取得了眾多材料與器件方面的突破。同時(shí)，神經(jīng)影像、分子遺傳、顯微成像等技術(shù)的進(jìn)步也已經(jīng)在腦認(rèn)知與疾病機(jī)制的研究中取得了一系列重要的進(jìn)展，與這些新技術(shù)的聯(lián)合有望產(chǎn)生更多原創(chuàng)新突破。但目前的神經(jīng)電極界面技術(shù)無(wú)論在體內(nèi)神經(jīng)環(huán)路研究、生物電子醫(yī)療還是腦功能調(diào)控等方面都面臨著重大挑戰(zhàn)，也伴隨了大量機(jī)遇。目前的體內(nèi)多電極陣列技術(shù)，正在向超高密度記錄、大范圍記錄、創(chuàng)傷微小化、慢性生物相容性、無(wú)線高通量采集與調(diào)控等眾多新型高性能界面技術(shù)與材料方向發(fā)展，但目前的技術(shù)通常針對(duì)某一特點(diǎn)做深入地改進(jìn)卻不能提高整體器件的應(yīng)用效果。本文將針對(duì)目前體內(nèi)多電極陣列技術(shù)的發(fā)展情況進(jìn)行綜述，并分析未來(lái)可實(shí)用化的電極技術(shù)需要具備的技術(shù)特點(diǎn)。

2 不同尺度神經(jīng)電信號(hào)記錄原理

在體胞外記錄的電信號(hào)包括低頻(主要為0-100 Hz)的局部場(chǎng)電位(LFP，Local Field Potential)和高頻的動(dòng)作電位(如圖1A)。LFP反映了一定范圍內(nèi)神經(jīng)元膜電位總和，而數(shù)百Hz到約3000 Hz的帶通濾波后的信號(hào)則包含了動(dòng)作電位的波形。記錄到的動(dòng)作電位波形一般又可分為單神經(jīng)元活動(dòng)(SUA，Single Unit Activity)和多神經(jīng)元活動(dòng)(MUA，Multi-Unit Activity)，這些動(dòng)作電位發(fā)放的時(shí)空特性編碼了大量信息。

相對(duì)低頻的場(chǎng)電位在腦區(qū)之間信息傳遞和同一個(gè)腦區(qū)內(nèi)部的神經(jīng)元之間通過(guò)鎖相而進(jìn)行同步化發(fā)放的過(guò)程中發(fā)揮重要作用10，其特定頻段也可以反映一定范圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)在大腦清醒、思考、睡眠、癲癇發(fā)作等不同狀態(tài)下的活動(dòng)特征。例如，海馬中4-8 Hz的theta波以及與theta周期鎖相的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放可能在記憶的形成和突觸可塑性方面發(fā)揮了重要的作用11。

神經(jīng)系統(tǒng)中獨(dú)立的功能與結(jié)構(gòu)單元為神經(jīng)元，因此在體電生理實(shí)驗(yàn)中記錄單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)理解大腦信息處理機(jī)制至關(guān)重要12。各種植入式高通量神經(jīng)界面技術(shù)的重要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)之一即對(duì)胞外動(dòng)作電位記錄中的動(dòng)作電位數(shù)量和信噪比，比起膜片鉗技術(shù)一次只能記錄一個(gè)細(xì)胞，胞外電生理電極一般可以記錄到50 μm半徑內(nèi)的動(dòng)作電位甚至140 μm范圍內(nèi)神經(jīng)元的活動(dòng)13。通常同一個(gè)通道記錄到的不同神經(jīng)元來(lái)源的動(dòng)作電位波形不會(huì)完全相同，這樣可以分析出波形不同的多個(gè)SUA14，即動(dòng)作電位分揀(Spike Sorting)，也有很多研究直接采用MUA進(jìn)行后續(xù)發(fā)放頻率計(jì)算15。間距很近的胞外記錄電極組，例如四極電極和高密度密歇根電極等，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)同一個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)的多位點(diǎn)采集，這樣可以通過(guò)更多的波形信息更好地區(qū)分多個(gè)來(lái)源的神經(jīng)元信號(hào)14,16。

神經(jīng)電信號(hào)最早由意大利科學(xué)家Galvani1采用早期的電極技術(shù)記錄到。隨后，Hodgkin和Huxley成功地從0.5-1 mm寬的大王烏賊軸突中檢測(cè)到神經(jīng)活動(dòng)17，進(jìn)而根據(jù)這些電信號(hào)的記錄發(fā)展出了經(jīng)典的膜電位理論基礎(chǔ)。1957年，Hubel18通過(guò)亞微米直徑的鎢絲尖電極成功地從哺乳動(dòng)物貓腦中極小尺寸的神經(jīng)元和軸突中記錄細(xì)胞外動(dòng)作電位，而這項(xiàng)發(fā)明在神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程領(lǐng)域都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。這些電極幫助Hubel和Wiesel19在視覺(jué)神經(jīng)生理學(xué)方面做出了開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)，并引導(dǎo)了新型胞外電生理信號(hào)記錄探針技術(shù)的發(fā)展，從四極管電極20到微加工硅密歇根微電極陣列21和猶他微電極陣列22等。

圖1 在體神經(jīng)界面與美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局神經(jīng)科技項(xiàng)目群的發(fā)展歷程Fig.1 In vivo neural interface and historic roadmap of DARPA neurotechnology.

在半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展的今天，神經(jīng)電極技術(shù)，包括很多基于微納加工的電極陣列技術(shù)，卻長(zhǎng)期受到發(fā)展緩慢的限制，反映了本領(lǐng)域經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)和產(chǎn)業(yè)支撐相對(duì)匱乏對(duì)技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的限制，這些原因主要可以總結(jié)為三個(gè)方面。首先，電極采樣體積需要盡可能大才能全面理解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息加工，但多點(diǎn)、大范圍地侵入式采樣難免造成更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷23，而成年動(dòng)物的腦組織再生能力極弱并局限于很小范圍。其次，設(shè)備無(wú)論是有線還是無(wú)線的輸入/輸出接口及信號(hào)采集/轉(zhuǎn)換設(shè)備都受到加工精度、尺寸、重量等多方面限制。而且，電極密度、精度的提高勢(shì)必要求尺寸的減小，但微小的金屬電極觸點(diǎn)會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的阻抗升高，進(jìn)而提高采集系統(tǒng)的噪音，降低信噪比，造成難以調(diào)和、互相矛盾的需求24。針對(duì)這些難點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)有很多材料、器件方面的研究嘗試對(duì)兼具記錄與刺激功能的雙向神經(jīng)界面技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，其中記錄功能可以實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)解碼或疾病環(huán)路監(jiān)測(cè)、解析，而刺激功能可以實(shí)現(xiàn)感覺(jué)反饋或感知覺(jué)替代、疾病干預(yù)，以下將對(duì)近期科研領(lǐng)域的進(jìn)展做詳細(xì)綜述。

3 在體神經(jīng)電極陣列材料與器件

3.1 在體電極陣列新技術(shù)

傳統(tǒng)胞外記錄采用的鎢絲電極等低通道數(shù)的記錄為神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展提供了重要的工具25，但與目前快速發(fā)展的影像學(xué)及鈣熒光和電壓敏感蛋白成像26等神經(jīng)技術(shù)相比，這些簡(jiǎn)單的胞外電生理器件已不能在時(shí)空尺度、分辨率和多元復(fù)合功能等方面提供足夠的信息27。

高通量的神經(jīng)記錄可以采集更多的神經(jīng)元從而利于整體解碼體內(nèi)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能產(chǎn)生機(jī)制，同時(shí)為腦機(jī)接口技術(shù)提供更多數(shù)量的控制自由度和魯棒性。在傳統(tǒng)的基于微納刻蝕技術(shù)的密歇根電極基礎(chǔ)上，可以直接增大電極密度，減小尺寸從而增加通道數(shù)，這類(lèi)新型電極陣列的代表是Neuropixels28(如圖2G，2J)，Neuroseeker29和3D(Three dimensional)silicon probe30。Neuropixel電極有966個(gè)記錄通道，每個(gè)通道12 μm × 12 μm大，間距25 μm，采用130 nm的CMOS (Complementary metal-oxide-semiconductor)技術(shù)加工，整個(gè)電極陣列長(zhǎng)10 mm，寬70 μm，這種電極陣列有384個(gè)記錄通道，而記錄通道與電極位點(diǎn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系可以由硬件編程控制。在小鼠腦中植入2個(gè)Neuropixel電極，可以在5個(gè)腦區(qū)采集700個(gè)以上的神經(jīng)元活動(dòng)28。Stringer等31通過(guò)Neuropixel電極和鈣熒光記錄，實(shí)現(xiàn)小鼠頭面部肌肉的自發(fā)運(yùn)動(dòng)模式與小鼠全腦大規(guī)模神經(jīng)活動(dòng)的相關(guān)性分析。

為了提高生物相容性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的神經(jīng)記錄，Liu等23a開(kāi)發(fā)了一種類(lèi)神經(jīng)組織的網(wǎng)狀電極列。構(gòu)成這種電極的線尺寸小于神經(jīng)元的胞體直徑，而且在大尺度的網(wǎng)孔間隙允許神經(jīng)元突觸連接生長(zhǎng)穿過(guò)這種電極陣列，而小尺寸的電極材料也盡量避免了炎癥信號(hào)分子在電極表面的聚集導(dǎo)致的膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)惡化32。例如Wei等33開(kāi)發(fā)的微小柔性高密度電極(如圖2H)和Yang等34開(kāi)發(fā)的仿神經(jīng)元電極(如圖2M)等都嘗試針對(duì)這些技術(shù)難點(diǎn)進(jìn)行突破。這種網(wǎng)狀神經(jīng)電極通過(guò)類(lèi)似密歇根電極的微納加工方式產(chǎn)生二維結(jié)構(gòu)后，可以通過(guò)注射方式植入腦中時(shí)擴(kuò)散形成三維空間的覆蓋35。Guan等36開(kāi)發(fā)的神經(jīng)流蘇電極也可以實(shí)現(xiàn)在植入后展開(kāi)從而對(duì)較大范圍的神經(jīng)元開(kāi)展研究(如圖2E)。Du等37的研究證實(shí)，這類(lèi)柔性神經(jīng)電極材料可以降低電極尖端微擾動(dòng)等帶來(lái)的組織炎癥反應(yīng)，從而在一年以上的時(shí)間尺度內(nèi)記錄神經(jīng)元的活動(dòng)38。

為理解產(chǎn)生特定腦功能的細(xì)胞群體的活動(dòng)規(guī)律，需要同時(shí)記錄大量的神經(jīng)元放電，然而由于腦內(nèi)神經(jīng)元的密度很高，在記錄盡量多的神經(jīng)元同時(shí)，也要求植入神經(jīng)器件尺寸較小。由于近年來(lái)半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)微納加工能力的突飛猛進(jìn)，目前在高密度神經(jīng)電生理采集的器件加工方面也有較多進(jìn)步。

Neuroseeker電極也是用130 nm的CMOS技術(shù)生產(chǎn)的電極數(shù)達(dá)到1344個(gè)的電極陣列，也是目前是通道數(shù)最多的電極陣列。單個(gè)Neuroseeker電極長(zhǎng)度為8 mm，因此可以同時(shí)記錄感覺(jué)皮層、海馬和丘腦的場(chǎng)電位和動(dòng)作電位29。盡管這兩種電極陣列可以應(yīng)對(duì)高密度記錄和深度記錄的挑戰(zhàn)，但由于密歇根電極類(lèi)器件加工的限制，它們?cè)谒匠叨却蠓秶涗浄矫娌荒芴峁┖芎玫姆桨?。結(jié)合了猶他電極和密歇根電極優(yōu)勢(shì)的3D硅電極陣列，在4行4列排布的16根電極體上每個(gè)都有64個(gè)電極位點(diǎn)。另外，由于3D硅陣列的切換電路也就是產(chǎn)熱部分是在顱骨外部附著的，因此可以較好地應(yīng)對(duì)產(chǎn)熱對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)元存活率可能產(chǎn)生的負(fù)面作用30,39。

這些可以進(jìn)行深部采集的電極陣列通常要面臨腦組織損傷的問(wèn)題40，而為了減小神經(jīng)元受到的損傷，硬腦膜下多電極陣列也可以記錄到較好的胞外電信號(hào)(如圖2A)。例如一種柔性360通道的電極陣列40b可以在貓的大腦皮層上覆蓋10 mm × 9 mm的范圍，并采集睡眠、視覺(jué)任務(wù)以及癲癇發(fā)作等不同狀態(tài)下皮層的活動(dòng)41。由于這類(lèi)電極的水平覆蓋范圍很大，每個(gè)電極尺寸為300 μm × 300 μm，這些電極記錄的信號(hào)無(wú)法分離出SUA，但可以分析腦表面電位的傳播方向等信息，并且新一代NeuroGrid陣列上的10 μm × 10 μm尺寸的電極已經(jīng)很接近神經(jīng)元的胞體尺寸(10-20 μm直徑)，這類(lèi)電極已經(jīng)可以同時(shí)記錄場(chǎng)電位和動(dòng)作電位42。而Zhang等43開(kāi)發(fā)的透明可拉伸電極陣列則可以實(shí)現(xiàn)光遺傳調(diào)控與電生理記錄等功能(如圖2K，2N)。同時(shí)Hong等44開(kāi)發(fā)的柔性電極陣列也可以記錄視網(wǎng)膜上的SUA(如圖2L)。

由于Neuropixel類(lèi)電極陣列可以同時(shí)記錄多個(gè)深度的不同腦區(qū)且在每個(gè)腦區(qū)都可以記錄大量的神經(jīng)元，因此可能實(shí)現(xiàn)對(duì)興奮神經(jīng)網(wǎng)路空間尺度較好地估計(jì)。而NeuroGrid類(lèi)的電極陣列可以對(duì)多個(gè)表面腦區(qū)的功能進(jìn)行定位。因此結(jié)合這兩類(lèi)電極陣列可以實(shí)現(xiàn)廣度和深度同時(shí)兼顧的神經(jīng)信號(hào)采集45，甚至可能觀察到復(fù)雜的認(rèn)知行為對(duì)應(yīng)的電生理基礎(chǔ)，例如復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)特征46和記憶信息在不同腦區(qū)之間的傳遞規(guī)律47。Chung等48開(kāi)發(fā)的1024通道聚合物電極針對(duì)電極通道數(shù)與記錄范圍不足的問(wèn)題開(kāi)發(fā)了一種較好的電極陣列(如圖2B，2C)。

圖2 微納加工電極陣列與器件Fig.2 MEMS (Micro-Electro-Mechanical Systems)fabricated electrode arrays and devices.

隨著微納加工電極陣列的密度與精度的提升，伴隨著電極接觸面積減小帶來(lái)的電極阻抗升高帶來(lái)一定的噪音升高和信噪比的降低，通過(guò)增加表面褶皺結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)或其他納米結(jié)構(gòu)，金屬電極的記錄阻抗可以得到降低，并且神經(jīng)刺激的電荷注入上限可以得到提升49，而這些表面微納結(jié)構(gòu)可以通過(guò)導(dǎo)電聚合物等材料修飾而實(shí)現(xiàn)。例如電化學(xué)修飾的PEDOT (Poly(3,4-ethylenedioxythiophene))碳納米管50或PEDOT離子液體51可以有效地降低電極表面的阻抗且其表面均有豐富的納米結(jié)構(gòu)，從而提高電極信噪比。另一方面，神經(jīng)電極也可以通過(guò)導(dǎo)電聚合物材料修飾實(shí)現(xiàn)高時(shí)空精度的精準(zhǔn)藥物控制釋放52或者神經(jīng)遞質(zhì)和其他神經(jīng)活性分子例如可卡因53的檢測(cè)功能，從而進(jìn)一步拓展腦機(jī)接口與其周?chē)窠?jīng)元之間的信息溝通能力。另一種可能的調(diào)控方式是采用復(fù)合了光電極和液體通道(如圖2F，2I)54或增加微流控通道從而使用藥物調(diào)控(如圖2D)55，但該類(lèi)器件制備相對(duì)復(fù)雜。相比之下，傳統(tǒng)電極僅能進(jìn)行電信號(hào)的采集，并通過(guò)電刺激對(duì)周?chē)窠?jīng)元進(jìn)行一定的興奮或抑制的無(wú)差別刺激，而無(wú)法精確調(diào)控特定神經(jīng)遞質(zhì)受體的活動(dòng)。

圖3 神經(jīng)記錄與刺激的界面納米材料與應(yīng)用Fig.3 Application of nanomaterial and nanodevices in neural recording and stimulation.

3.2 在體神經(jīng)界面納米材料與器件的發(fā)展

鑒于半導(dǎo)體納米器件的加工精度、生物相容性和靈活的物理性質(zhì)，這些器件可能用于開(kāi)發(fā)下一代神經(jīng)界面56。由于納米場(chǎng)效應(yīng)管尺寸可以加工到10 nm甚至更小，并且其記錄性能不受電極阻抗影響，因此在微納神經(jīng)器件方向具有很大的潛力57。由于神經(jīng)信號(hào)調(diào)控或消耗納米場(chǎng)效應(yīng)管溝道中的電子能力遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)大尺寸場(chǎng)效應(yīng)管的調(diào)控，因此這些器件能提供極好的電壓敏感性58。并且由于場(chǎng)效應(yīng)管的內(nèi)源延遲時(shí)間與尺寸系數(shù)L成反比，因此這些器件可以達(dá)到極高采集速度。過(guò)去十年產(chǎn)生了眾多新興的納米場(chǎng)效應(yīng)管構(gòu)型，包括彎折納米線59，彎曲納米線60，硅納米線合并氧化物納米管支鏈57,61，硅納米管62，超短通道蝕刻納米線24a，納米薄膜63，多孔微粒64，石墨烯65等，當(dāng)然也有整合成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的納米電子元件23a,32a,66。另一方面，半導(dǎo)體聚合物的納米約束也已實(shí)現(xiàn)了拉伸性好，體積小的晶體管67。上述很多種納米場(chǎng)效應(yīng)管都可以用于記錄膜電位或胞外場(chǎng)電位信號(hào)，并且不同的場(chǎng)效應(yīng)管還可能實(shí)現(xiàn)慢性38b,68或急性63,69不同場(chǎng)景的應(yīng)用。此外，柔性SU-8基底上的彎折納米線場(chǎng)效應(yīng)管也可以構(gòu)成三維電極陣列從而采集細(xì)胞膜電位59，并且磷脂分子鍍層修飾的場(chǎng)效應(yīng)管還可以實(shí)現(xiàn)仿細(xì)胞膜的性質(zhì)，從而改善其插入細(xì)胞膜內(nèi)或跨膜記錄的能力。另外，可響應(yīng)的分子驅(qū)動(dòng)器還可以讓細(xì)胞膜局部穩(wěn)定性降低，從而輔助采集元件的侵入記錄70，這些驅(qū)動(dòng)器通?？梢杂每梢?jiàn)光、近紅外、紫外或射頻信號(hào)所激發(fā)71。

某些納米材料在生物電信號(hào)記錄和電刺激等方面的應(yīng)用已經(jīng)產(chǎn)生了一些重要進(jìn)展，例如通過(guò)近紅外激光輻照，金納米管可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞膜局部穿孔，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞膜內(nèi)與膜外電位的同時(shí)采集(如圖3A)72；進(jìn)一步使用此原理，多孔納米鉑薄膜可通過(guò)光聲穿孔的原理實(shí)現(xiàn)超靈敏電信號(hào)采集或刺激73；通過(guò)硅納米線或陣列結(jié)構(gòu)的光熱效應(yīng)可以用于調(diào)控心肌細(xì)胞(如圖3C)74或者神經(jīng)元(如圖3D)75的活動(dòng)；微納尺寸的蘑菇狀金屬電極可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用而實(shí)現(xiàn)跨膜記錄胞內(nèi)電位的效果76，通過(guò)類(lèi)似原理，垂直的納米柱77，納米管78和有金屬鍍層的半導(dǎo)體納米線79也被證明可以用于胞內(nèi)記錄或刺激。另一項(xiàng)研究中心，柔性納米線網(wǎng)可以記錄心肌細(xì)胞的活動(dòng)49a(如圖3E，G)光激活納米顆?；蚣{米線也可以刺激視網(wǎng)膜實(shí)現(xiàn)視覺(jué)的替代或增強(qiáng)(如圖3F，I)80。在無(wú)線記錄或刺激系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)方面，目前已經(jīng)涌現(xiàn)大量相關(guān)的技術(shù)。例如MoS2二維材料可能作為Wi-Fi頻段能量傳輸?shù)钠骷?如圖4A)81；采用超聲器件已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)外周神經(jīng)的無(wú)線記錄82(如圖4B，D)；通過(guò)合成模擬細(xì)胞膜和離子通道特性的納米場(chǎng)效應(yīng)管器件可以實(shí)現(xiàn)光控的膜電位變化(如圖4C)83；通過(guò)無(wú)線可降解的電極等可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)可控的神經(jīng)再生治療過(guò)程(如圖4E)69；而利用細(xì)胞級(jí)尺寸的微型光電元器件也已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)無(wú)線光遺傳(如圖4F，G)84。這些方法的出現(xiàn)可能給無(wú)線神經(jīng)刺激或記錄界面技術(shù)的發(fā)展帶來(lái)一系列重要突破。

而另一方面，納米材料和納米結(jié)構(gòu)在組織界面的生物過(guò)程研究方面也已經(jīng)顯示了一些優(yōu)勢(shì)，例如Santoro等85研究發(fā)現(xiàn)納米結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)對(duì)細(xì)胞貼附、慢性炎癥反應(yīng)等都可能起到重要的調(diào)控作用(如圖3H)。另一項(xiàng)研究中，同時(shí)，在柔性和多孔聚合物基底上面加工納米尺度電極32a,66,68可以實(shí)現(xiàn)機(jī)械性能較好的二維或三維電極陣列。除了網(wǎng)狀電極外，使用聚合物基底上的鉑或者金電極，已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)迄今尺寸最小的神經(jīng)電極——納米絲線86。另外，目前的電極加工技術(shù)還可以將電極整合到其他器件平臺(tái)基礎(chǔ)上，例如微流控通道壁上面整合的微電極可以做在體神經(jīng)肌肉接頭的信號(hào)研究87。

圖4 用于無(wú)線神經(jīng)界面的納米神經(jīng)元器件Fig.4 Wireless neural interface devices.

同時(shí)，一些納米顆粒類(lèi)的材料也有潛力成為無(wú)線記錄神經(jīng)活動(dòng)乃至細(xì)胞器活動(dòng)的元器件。靜息狀態(tài)下，神經(jīng)元膜電位為-70 mV左右，當(dāng)有興奮性輸入時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生幾毫伏的閾下波動(dòng)或者120 mV左右的動(dòng)作電位。但該電位在細(xì)胞膜上面能產(chǎn)生的電場(chǎng)強(qiáng)度由于膜厚度可以變得非常強(qiáng)，因此，電場(chǎng)強(qiáng)度響應(yīng)的納米元件，例如量子點(diǎn)，可能用于讀取膜電位88。當(dāng)電場(chǎng)變化時(shí)，量子點(diǎn)的發(fā)光波長(zhǎng)迅速紅移并且光強(qiáng)減弱89。但目前僅60 nm以下尺寸的量子點(diǎn)可能被裝到類(lèi)細(xì)胞膜的載體上90，而大多數(shù)量子點(diǎn)很難被整合到神經(jīng)元的膜上，這一定程度限制了這些材料的應(yīng)用。與細(xì)胞器尺寸在同一級(jí)別的納米結(jié)構(gòu)可能具備低細(xì)胞毒性的特征，并且可以通過(guò)多種途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)工作(如圖3B)91。例如，納米級(jí)熒光鉆石顆粒92和內(nèi)吞金納米桿93等可以定位到胞內(nèi)體上，并可以對(duì)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)92。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等細(xì)胞器也可以被具有光熱效應(yīng)的金納米顆粒94或納米硅器件(如圖3C)75,95所調(diào)控，從而調(diào)節(jié)胞內(nèi)的鈣離子濃度和代謝水平。但是在使用光熱效應(yīng)激活納米器件的過(guò)程中，需要考慮可能同時(shí)帶來(lái)的活性氧自由基或其他可能產(chǎn)生細(xì)胞毒性的效應(yīng)要盡可能避免96。另一類(lèi)納米器件，DNA (脫氧核糖核酸)納米籠，可以用作向胞內(nèi)局部轉(zhuǎn)運(yùn)生物活性分子97或者生物傳感器分子，例如鈣離子98、氯離子99或pH值99c的指示劑，從而加深對(duì)胞內(nèi)離子濃度調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制的理解。針對(duì)這些納米器件的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和應(yīng)用可能成為下一代無(wú)線神經(jīng)記錄與調(diào)控的重要方式。

4 總結(jié)與展望

以上談及的神經(jīng)電極器件與材料都屬于神經(jīng)界面研究領(lǐng)域。神經(jīng)界面是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，它是隨著神經(jīng)工程和腦機(jī)接口技術(shù)的興起而發(fā)展起來(lái)的。目前在神經(jīng)界面的材料與器件領(lǐng)域已經(jīng)涌現(xiàn)出大量的前沿進(jìn)展，包括Neuropixel等微納加工的電極陣列技術(shù)和場(chǎng)效應(yīng)管等納米級(jí)神經(jīng)調(diào)控和記錄器件和硅納米線等材料，這些新技術(shù)已經(jīng)針對(duì)性地在神經(jīng)界面性能方面實(shí)現(xiàn)了一系列的提升，包括：透明度，柔軟性，拉伸性，良品率，工藝精度，信號(hào)長(zhǎng)期穩(wěn)定性，能否無(wú)線傳輸，單位體積內(nèi)通道數(shù)，能否貼附或穿過(guò)細(xì)胞膜等等。并且一些種類(lèi)材料與器件的工程就緒度已經(jīng)十分接近成功商業(yè)轉(zhuǎn)化所需的要求。

從腦神經(jīng)的角度，大腦需要一條與外部世界直接交互的途徑，而不是僅僅依賴(lài)于天然的五官以及手腳。無(wú)論是治療腦神經(jīng)疾病、提供腦控機(jī)械肢體還是研究腦神經(jīng)功能的基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究，都需要一個(gè)外部媒介來(lái)把腦神經(jīng)信息提取并轉(zhuǎn)發(fā)到外部的電子計(jì)算機(jī)信息世界中，同樣也要把外部計(jì)算機(jī)信息傳遞給腦神經(jīng)。而這個(gè)腦機(jī)媒介物，是個(gè)外來(lái)物，它怎么融合到腦組織中與神經(jīng)系統(tǒng)和睦的無(wú)障礙溝通信息就是神經(jīng)界面的研究目的和內(nèi)容。在介觀尺度上，它負(fù)責(zé)準(zhǔn)確地獲取腦內(nèi)一定范圍內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)規(guī)律；在微觀尺度上，它需要和特定功能的神經(jīng)元近距離溝通代表神經(jīng)信息的電信號(hào)；在納觀尺度上，它還要在擁擠的胞外基質(zhì)中與各種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞受體，胞外大分子蛋白進(jìn)行密切的物質(zhì)與能量交換。神經(jīng)界面研究可以說(shuō)是神經(jīng)科學(xué)、生物技術(shù)、微納加工、納米技術(shù)與材料科學(xué)的結(jié)合與綜合研究。而神經(jīng)電極作為這個(gè)媒介物的一種主要形式，它的理想設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)的發(fā)展方向是要同時(shí)涵蓋介觀、微觀以及納觀層面上與神經(jīng)結(jié)構(gòu)交互的要求。