都展宏，魯藝，蔚鵬飛，鄧春山，李驍健

廣東省腦連接圖譜重點實驗室，中國科學(xué)院腦聯(lián)結(jié)解析與調(diào)控重點實驗室，腦認知與腦疾病研究所，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院，深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院，廣東 深圳 518055

1 引言

人類大腦中的大約1000億個神經(jīng)元之間通過復(fù)雜的動作電位傳遞信息1，而這些電活動參與了感知覺產(chǎn)生、運動編碼和高等認知等腦功能產(chǎn)生過程。神經(jīng)工程學(xué)集合了神經(jīng)科學(xué)、控制科學(xué)、電子工程、材料學(xué)、應(yīng)用數(shù)學(xué)和物理學(xué)等眾多學(xué)科的科學(xué)家和工程師，試圖理解意識和行為產(chǎn)生的電活動機制，并利用調(diào)控手段和假體等實現(xiàn)對神經(jīng)缺損功能的修復(fù)和腦認知能力的提升。迄今，神經(jīng)工程學(xué)已經(jīng)通過技術(shù)進步造福了大量患者，例如人工耳蝸修復(fù)聽力缺損已經(jīng)造福了超過30萬患者2，深部腦刺激已經(jīng)幫助超過10萬的帕金森、肌張力障礙、特發(fā)性障礙，甚至Tourette綜合征和強迫癥患者3，人工視網(wǎng)膜也已經(jīng)幫助數(shù)百位視覺損傷患者重見光明4，而腦機接口控制的機械手幫助高位截癱患者重獲運動和外界交互的能力的案例在中外均已有所報道5。近期，利用神經(jīng)工程方法，科學(xué)家甚至可以讓患阿爾茲海默癥的小鼠恢復(fù)部分記憶6，這項技術(shù)未來可能造福大量患者，甚至幫助人們實現(xiàn)超快速學(xué)習(xí)。

由于腦技術(shù)的重要性，奧巴馬執(zhí)政美國期間，國立健康研究院(NIH，National Institutes of Health)提出了腦計劃(BRAIN Initiative，Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies)，全稱為基于創(chuàng)新性神經(jīng)科技發(fā)展的腦研究計劃7。此后美國國防部高級研究計劃局(DARPA，Defense Advanced Research Projects Agency)推出了神經(jīng)工程系列研究項目，歐洲推出了人腦研究計劃，日本也推出了腦圖譜研究計劃8。值得一提的是，2019年11月，美國陸軍作戰(zhàn)能力發(fā)展司令部向美國國防部提交了《2050年機械戰(zhàn)士：人機融合與國防部的未來》報告，提到的4大變革性技術(shù)：腦機接口、視覺增強、聽覺增強和外骨骼戰(zhàn)斗服這些方向均與神經(jīng)技術(shù)發(fā)展存在諸多聯(lián)系。如圖1B，DARPA早在1970年代就已經(jīng)關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)，此后一直在發(fā)展、新增諸多神經(jīng)技術(shù)項目，圖中標識了各項目啟動的年份或年代，字體顏色標識是否植入，背景顏色標識項目的目標領(lǐng)域，其中白色背景為通用技術(shù)，不指向單一目標領(lǐng)域。2016年，DARPA分別啟動了“神經(jīng)工程系統(tǒng)設(shè)計”(NESD，Neural Engineering System Design)項目，旨在研究士兵直接連接電腦的侵入式腦機接口；“革命性義肢”(Revolutionizing Prosthetics)項目，旨在開發(fā)可使士兵用腦控制裝置的技術(shù)。2017年的“重建主動記憶”(RAM，Restoring Active Memory)項目，旨在研發(fā)非侵入式新型腦機接口；2018年的“下一代非侵入性神經(jīng)技術(shù)”(Next-Generation Nonsurgical Neurotechnology，N3)項目，旨在研究腦中多位點同時讀寫而實現(xiàn)人機多任務(wù)協(xié)同；2019年的“溝通+”(Bridging the Gap Plus，BG+)項目，首次擴展到脊髓接口，豐富了神經(jīng)控制途徑，或可使士兵通過神經(jīng)控制多設(shè)備。DARPA通過這些項目，使腦機接口從有創(chuàng)、單任務(wù)、腦界面向精創(chuàng)、多任務(wù)、脊髓界面等方向不斷進步。美國DAPRA與國防部門對這些研究的重視，一方面顯示了腦機接口材料與器件研究在未來各種場景均可發(fā)揮至關(guān)重要的作用，另一方面也顯示了美國試圖在該領(lǐng)域競爭中建立絕對技術(shù)優(yōu)勢的理念和決心。

特別是近幾年，Neuralink公司憑借其創(chuàng)始人Musk的知名度而備受關(guān)注。腦機接口作為該公司商業(yè)計劃的核心技術(shù)而成為關(guān)注焦點。該公司提出的腦機接口設(shè)想是使用數(shù)千上萬通道的微納加工電極陣列制成腦機通訊界面9，從而進行腦信息的高通量讀取與寫入。該技術(shù)采用的電極陣列的柔性電極導(dǎo)線和縫紉機式自動化植入方法在臨床應(yīng)用方面有較好的前景，而且該植入式電極陣列設(shè)計已經(jīng)被證實具有較好的穩(wěn)定效果9。值得提及的是Neuralink目前公開展示的所有分項技術(shù)均來自學(xué)術(shù)領(lǐng)域已發(fā)表的研究成果，但在展示中實現(xiàn)的電極通道數(shù)、系統(tǒng)集成度以及信號傳輸帶寬等方面均進行了工程優(yōu)化，神經(jīng)信息通量(約3000道)遠高于傳統(tǒng)FDA (Food and Drug Administration)認證的人體可用的猶他電極(約100道)。Neuralink系統(tǒng)為腦機接口的界面交互能力帶來了整體的提升。雖然目前Neuralink尚未展示對神經(jīng)信息實時解碼的計算能力，但神經(jīng)信息通量的大幅提升已經(jīng)預(yù)示著腦機接口應(yīng)用場景將發(fā)生質(zhì)變的趨勢。

對神經(jīng)電信號的記錄與調(diào)控是離不開多電極陣列裝置的，而傳統(tǒng)的金屬微絲陣列或硅基陣列均可用于記錄場電位和動作電位信號。在神經(jīng)元功能的研究與調(diào)控方面，多電極陣列在過去二十年內(nèi)取得了眾多材料與器件方面的突破。同時，神經(jīng)影像、分子遺傳、顯微成像等技術(shù)的進步也已經(jīng)在腦認知與疾病機制的研究中取得了一系列重要的進展，與這些新技術(shù)的聯(lián)合有望產(chǎn)生更多原創(chuàng)新突破。但目前的神經(jīng)電極界面技術(shù)無論在體內(nèi)神經(jīng)環(huán)路研究、生物電子醫(yī)療還是腦功能調(diào)控等方面都面臨著重大挑戰(zhàn)，也伴隨了大量機遇。目前的體內(nèi)多電極陣列技術(shù)，正在向超高密度記錄、大范圍記錄、創(chuàng)傷微小化、慢性生物相容性、無線高通量采集與調(diào)控等眾多新型高性能界面技術(shù)與材料方向發(fā)展，但目前的技術(shù)通常針對某一特點做深入地改進卻不能提高整體器件的應(yīng)用效果。本文將針對目前體內(nèi)多電極陣列技術(shù)的發(fā)展情況進行綜述，并分析未來可實用化的電極技術(shù)需要具備的技術(shù)特點。

2 不同尺度神經(jīng)電信號記錄原理

在體胞外記錄的電信號包括低頻(主要為0-100 Hz)的局部場電位(LFP，Local Field Potential)和高頻的動作電位(如圖1A)。LFP反映了一定范圍內(nèi)神經(jīng)元膜電位總和，而數(shù)百Hz到約3000 Hz的帶通濾波后的信號則包含了動作電位的波形。記錄到的動作電位波形一般又可分為單神經(jīng)元活動(SUA，Single Unit Activity)和多神經(jīng)元活動(MUA，Multi-Unit Activity)，這些動作電位發(fā)放的時空特性編碼了大量信息。

相對低頻的場電位在腦區(qū)之間信息傳遞和同一個腦區(qū)內(nèi)部的神經(jīng)元之間通過鎖相而進行同步化發(fā)放的過程中發(fā)揮重要作用10，其特定頻段也可以反映一定范圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)在大腦清醒、思考、睡眠、癲癇發(fā)作等不同狀態(tài)下的活動特征。例如，海馬中4-8 Hz的theta波以及與theta周期鎖相的神經(jīng)元動作電位發(fā)放可能在記憶的形成和突觸可塑性方面發(fā)揮了重要的作用11。

神經(jīng)系統(tǒng)中獨立的功能與結(jié)構(gòu)單元為神經(jīng)元，因此在體電生理實驗中記錄單個神經(jīng)元活動對理解大腦信息處理機制至關(guān)重要12。各種植入式高通量神經(jīng)界面技術(shù)的重要評判標準之一即對胞外動作電位記錄中的動作電位數(shù)量和信噪比，比起膜片鉗技術(shù)一次只能記錄一個細胞，胞外電生理電極一般可以記錄到50 μm半徑內(nèi)的動作電位甚至140 μm范圍內(nèi)神經(jīng)元的活動13。通常同一個通道記錄到的不同神經(jīng)元來源的動作電位波形不會完全相同，這樣可以分析出波形不同的多個SUA14，即動作電位分揀(Spike Sorting)，也有很多研究直接采用MUA進行后續(xù)發(fā)放頻率計算15。間距很近的胞外記錄電極組，例如四極電極和高密度密歇根電極等，可以實現(xiàn)對同一個神經(jīng)元活動的多位點采集，這樣可以通過更多的波形信息更好地區(qū)分多個來源的神經(jīng)元信號14,16。

神經(jīng)電信號最早由意大利科學(xué)家Galvani1采用早期的電極技術(shù)記錄到。隨后，Hodgkin和Huxley成功地從0.5-1 mm寬的大王烏賊軸突中檢測到神經(jīng)活動17，進而根據(jù)這些電信號的記錄發(fā)展出了經(jīng)典的膜電位理論基礎(chǔ)。1957年，Hubel18通過亞微米直徑的鎢絲尖電極成功地從哺乳動物貓腦中極小尺寸的神經(jīng)元和軸突中記錄細胞外動作電位，而這項發(fā)明在神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程領(lǐng)域都產(chǎn)生了深遠的影響。這些電極幫助Hubel和Wiesel19在視覺神經(jīng)生理學(xué)方面做出了開創(chuàng)性貢獻，并引導(dǎo)了新型胞外電生理信號記錄探針技術(shù)的發(fā)展，從四極管電極20到微加工硅密歇根微電極陣列21和猶他微電極陣列22等。

圖1 在體神經(jīng)界面與美國國防部高級研究計劃局神經(jīng)科技項目群的發(fā)展歷程Fig.1 In vivo neural interface and historic roadmap of DARPA neurotechnology.

在半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展的今天，神經(jīng)電極技術(shù)，包括很多基于微納加工的電極陣列技術(shù)，卻長期受到發(fā)展緩慢的限制，反映了本領(lǐng)域經(jīng)濟驅(qū)動和產(chǎn)業(yè)支撐相對匱乏對技術(shù)進步帶來的限制，這些原因主要可以總結(jié)為三個方面。首先，電極采樣體積需要盡可能大才能全面理解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息加工，但多點、大范圍地侵入式采樣難免造成更嚴重的神經(jīng)損傷23，而成年動物的腦組織再生能力極弱并局限于很小范圍。其次，設(shè)備無論是有線還是無線的輸入/輸出接口及信號采集/轉(zhuǎn)換設(shè)備都受到加工精度、尺寸、重量等多方面限制。而且，電極密度、精度的提高勢必要求尺寸的減小，但微小的金屬電極觸點會帶來嚴重的阻抗升高，進而提高采集系統(tǒng)的噪音，降低信噪比，造成難以調(diào)和、互相矛盾的需求24。針對這些難點，現(xiàn)在已經(jīng)有很多材料、器件方面的研究嘗試對兼具記錄與刺激功能的雙向神經(jīng)界面技術(shù)進行改進，其中記錄功能可以實現(xiàn)運動解碼或疾病環(huán)路監(jiān)測、解析，而刺激功能可以實現(xiàn)感覺反饋或感知覺替代、疾病干預(yù)，以下將對近期科研領(lǐng)域的進展做詳細綜述。

3 在體神經(jīng)電極陣列材料與器件

3.1 在體電極陣列新技術(shù)

傳統(tǒng)胞外記錄采用的鎢絲電極等低通道數(shù)的記錄為神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展提供了重要的工具25，但與目前快速發(fā)展的影像學(xué)及鈣熒光和電壓敏感蛋白成像26等神經(jīng)技術(shù)相比，這些簡單的胞外電生理器件已不能在時空尺度、分辨率和多元復(fù)合功能等方面提供足夠的信息27。

高通量的神經(jīng)記錄可以采集更多的神經(jīng)元從而利于整體解碼體內(nèi)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能產(chǎn)生機制，同時為腦機接口技術(shù)提供更多數(shù)量的控制自由度和魯棒性。在傳統(tǒng)的基于微納刻蝕技術(shù)的密歇根電極基礎(chǔ)上，可以直接增大電極密度，減小尺寸從而增加通道數(shù)，這類新型電極陣列的代表是Neuropixels28(如圖2G，2J)，Neuroseeker29和3D(Three dimensional)silicon probe30。Neuropixel電極有966個記錄通道，每個通道12 μm × 12 μm大，間距25 μm，采用130 nm的CMOS (Complementary metal-oxide-semiconductor)技術(shù)加工，整個電極陣列長10 mm，寬70 μm，這種電極陣列有384個記錄通道，而記錄通道與電極位點的對應(yīng)關(guān)系可以由硬件編程控制。在小鼠腦中植入2個Neuropixel電極，可以在5個腦區(qū)采集700個以上的神經(jīng)元活動28。Stringer等31通過Neuropixel電極和鈣熒光記錄，實現(xiàn)小鼠頭面部肌肉的自發(fā)運動模式與小鼠全腦大規(guī)模神經(jīng)活動的相關(guān)性分析。

為了提高生物相容性，實現(xiàn)長期穩(wěn)定的神經(jīng)記錄，Liu等23a開發(fā)了一種類神經(jīng)組織的網(wǎng)狀電極列。構(gòu)成這種電極的線尺寸小于神經(jīng)元的胞體直徑，而且在大尺度的網(wǎng)孔間隙允許神經(jīng)元突觸連接生長穿過這種電極陣列，而小尺寸的電極材料也盡量避免了炎癥信號分子在電極表面的聚集導(dǎo)致的膠質(zhì)細胞反應(yīng)惡化32。例如Wei等33開發(fā)的微小柔性高密度電極(如圖2H)和Yang等34開發(fā)的仿神經(jīng)元電極(如圖2M)等都嘗試針對這些技術(shù)難點進行突破。這種網(wǎng)狀神經(jīng)電極通過類似密歇根電極的微納加工方式產(chǎn)生二維結(jié)構(gòu)后，可以通過注射方式植入腦中時擴散形成三維空間的覆蓋35。Guan等36開發(fā)的神經(jīng)流蘇電極也可以實現(xiàn)在植入后展開從而對較大范圍的神經(jīng)元開展研究(如圖2E)。Du等37的研究證實，這類柔性神經(jīng)電極材料可以降低電極尖端微擾動等帶來的組織炎癥反應(yīng)，從而在一年以上的時間尺度內(nèi)記錄神經(jīng)元的活動38。

為理解產(chǎn)生特定腦功能的細胞群體的活動規(guī)律，需要同時記錄大量的神經(jīng)元放電，然而由于腦內(nèi)神經(jīng)元的密度很高，在記錄盡量多的神經(jīng)元同時，也要求植入神經(jīng)器件尺寸較小。由于近年來半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)微納加工能力的突飛猛進，目前在高密度神經(jīng)電生理采集的器件加工方面也有較多進步。

Neuroseeker電極也是用130 nm的CMOS技術(shù)生產(chǎn)的電極數(shù)達到1344個的電極陣列，也是目前是通道數(shù)最多的電極陣列。單個Neuroseeker電極長度為8 mm，因此可以同時記錄感覺皮層、海馬和丘腦的場電位和動作電位29。盡管這兩種電極陣列可以應(yīng)對高密度記錄和深度記錄的挑戰(zhàn)，但由于密歇根電極類器件加工的限制，它們在水平尺度大范圍記錄方面不能提供很好的方案。結(jié)合了猶他電極和密歇根電極優(yōu)勢的3D硅電極陣列，在4行4列排布的16根電極體上每個都有64個電極位點。另外，由于3D硅陣列的切換電路也就是產(chǎn)熱部分是在顱骨外部附著的，因此可以較好地應(yīng)對產(chǎn)熱對神經(jīng)活動和神經(jīng)元存活率可能產(chǎn)生的負面作用30,39。

這些可以進行深部采集的電極陣列通常要面臨腦組織損傷的問題40，而為了減小神經(jīng)元受到的損傷，硬腦膜下多電極陣列也可以記錄到較好的胞外電信號(如圖2A)。例如一種柔性360通道的電極陣列40b可以在貓的大腦皮層上覆蓋10 mm × 9 mm的范圍，并采集睡眠、視覺任務(wù)以及癲癇發(fā)作等不同狀態(tài)下皮層的活動41。由于這類電極的水平覆蓋范圍很大，每個電極尺寸為300 μm × 300 μm，這些電極記錄的信號無法分離出SUA，但可以分析腦表面電位的傳播方向等信息，并且新一代NeuroGrid陣列上的10 μm × 10 μm尺寸的電極已經(jīng)很接近神經(jīng)元的胞體尺寸(10-20 μm直徑)，這類電極已經(jīng)可以同時記錄場電位和動作電位42。而Zhang等43開發(fā)的透明可拉伸電極陣列則可以實現(xiàn)光遺傳調(diào)控與電生理記錄等功能(如圖2K，2N)。同時Hong等44開發(fā)的柔性電極陣列也可以記錄視網(wǎng)膜上的SUA(如圖2L)。

由于Neuropixel類電極陣列可以同時記錄多個深度的不同腦區(qū)且在每個腦區(qū)都可以記錄大量的神經(jīng)元，因此可能實現(xiàn)對興奮神經(jīng)網(wǎng)路空間尺度較好地估計。而NeuroGrid類的電極陣列可以對多個表面腦區(qū)的功能進行定位。因此結(jié)合這兩類電極陣列可以實現(xiàn)廣度和深度同時兼顧的神經(jīng)信號采集45，甚至可能觀察到復(fù)雜的認知行為對應(yīng)的電生理基礎(chǔ)，例如復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)特征46和記憶信息在不同腦區(qū)之間的傳遞規(guī)律47。Chung等48開發(fā)的1024通道聚合物電極針對電極通道數(shù)與記錄范圍不足的問題開發(fā)了一種較好的電極陣列(如圖2B，2C)。

圖2 微納加工電極陣列與器件Fig.2 MEMS (Micro-Electro-Mechanical Systems)fabricated electrode arrays and devices.

隨著微納加工電極陣列的密度與精度的提升，伴隨著電極接觸面積減小帶來的電極阻抗升高帶來一定的噪音升高和信噪比的降低，通過增加表面褶皺結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)或其他納米結(jié)構(gòu)，金屬電極的記錄阻抗可以得到降低，并且神經(jīng)刺激的電荷注入上限可以得到提升49，而這些表面微納結(jié)構(gòu)可以通過導(dǎo)電聚合物等材料修飾而實現(xiàn)。例如電化學(xué)修飾的PEDOT (Poly(3,4-ethylenedioxythiophene))碳納米管50或PEDOT離子液體51可以有效地降低電極表面的阻抗且其表面均有豐富的納米結(jié)構(gòu)，從而提高電極信噪比。另一方面，神經(jīng)電極也可以通過導(dǎo)電聚合物材料修飾實現(xiàn)高時空精度的精準藥物控制釋放52或者神經(jīng)遞質(zhì)和其他神經(jīng)活性分子例如可卡因53的檢測功能，從而進一步拓展腦機接口與其周圍神經(jīng)元之間的信息溝通能力。另一種可能的調(diào)控方式是采用復(fù)合了光電極和液體通道(如圖2F，2I)54或增加微流控通道從而使用藥物調(diào)控(如圖2D)55，但該類器件制備相對復(fù)雜。相比之下，傳統(tǒng)電極僅能進行電信號的采集，并通過電刺激對周圍神經(jīng)元進行一定的興奮或抑制的無差別刺激，而無法精確調(diào)控特定神經(jīng)遞質(zhì)受體的活動。

圖3 神經(jīng)記錄與刺激的界面納米材料與應(yīng)用Fig.3 Application of nanomaterial and nanodevices in neural recording and stimulation.

3.2 在體神經(jīng)界面納米材料與器件的發(fā)展

鑒于半導(dǎo)體納米器件的加工精度、生物相容性和靈活的物理性質(zhì)，這些器件可能用于開發(fā)下一代神經(jīng)界面56。由于納米場效應(yīng)管尺寸可以加工到10 nm甚至更小，并且其記錄性能不受電極阻抗影響，因此在微納神經(jīng)器件方向具有很大的潛力57。由于神經(jīng)信號調(diào)控或消耗納米場效應(yīng)管溝道中的電子能力遠強于對大尺寸場效應(yīng)管的調(diào)控，因此這些器件能提供極好的電壓敏感性58。并且由于場效應(yīng)管的內(nèi)源延遲時間與尺寸系數(shù)L成反比，因此這些器件可以達到極高采集速度。過去十年產(chǎn)生了眾多新興的納米場效應(yīng)管構(gòu)型，包括彎折納米線59，彎曲納米線60，硅納米線合并氧化物納米管支鏈57,61，硅納米管62，超短通道蝕刻納米線24a，納米薄膜63，多孔微粒64，石墨烯65等，當(dāng)然也有整合成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的納米電子元件23a,32a,66。另一方面，半導(dǎo)體聚合物的納米約束也已實現(xiàn)了拉伸性好，體積小的晶體管67。上述很多種納米場效應(yīng)管都可以用于記錄膜電位或胞外場電位信號，并且不同的場效應(yīng)管還可能實現(xiàn)慢性38b,68或急性63,69不同場景的應(yīng)用。此外，柔性SU-8基底上的彎折納米線場效應(yīng)管也可以構(gòu)成三維電極陣列從而采集細胞膜電位59，并且磷脂分子鍍層修飾的場效應(yīng)管還可以實現(xiàn)仿細胞膜的性質(zhì)，從而改善其插入細胞膜內(nèi)或跨膜記錄的能力。另外，可響應(yīng)的分子驅(qū)動器還可以讓細胞膜局部穩(wěn)定性降低，從而輔助采集元件的侵入記錄70，這些驅(qū)動器通?？梢杂每梢姽?、近紅外、紫外或射頻信號所激發(fā)71。

某些納米材料在生物電信號記錄和電刺激等方面的應(yīng)用已經(jīng)產(chǎn)生了一些重要進展，例如通過近紅外激光輻照，金納米管可以實現(xiàn)細胞膜局部穿孔，從而實現(xiàn)細胞膜內(nèi)與膜外電位的同時采集(如圖3A)72；進一步使用此原理，多孔納米鉑薄膜可通過光聲穿孔的原理實現(xiàn)超靈敏電信號采集或刺激73；通過硅納米線或陣列結(jié)構(gòu)的光熱效應(yīng)可以用于調(diào)控心肌細胞(如圖3C)74或者神經(jīng)元(如圖3D)75的活動；微納尺寸的蘑菇狀金屬電極可以通過細胞內(nèi)吞作用而實現(xiàn)跨膜記錄胞內(nèi)電位的效果76，通過類似原理，垂直的納米柱77，納米管78和有金屬鍍層的半導(dǎo)體納米線79也被證明可以用于胞內(nèi)記錄或刺激。另一項研究中心，柔性納米線網(wǎng)可以記錄心肌細胞的活動49a(如圖3E，G)光激活納米顆粒或納米線也可以刺激視網(wǎng)膜實現(xiàn)視覺的替代或增強(如圖3F，I)80。在無線記錄或刺激系統(tǒng)的開發(fā)方面，目前已經(jīng)涌現(xiàn)大量相關(guān)的技術(shù)。例如MoS2二維材料可能作為Wi-Fi頻段能量傳輸?shù)钠骷?如圖4A)81；采用超聲器件已經(jīng)可以實現(xiàn)外周神經(jīng)的無線記錄82(如圖4B，D)；通過合成模擬細胞膜和離子通道特性的納米場效應(yīng)管器件可以實現(xiàn)光控的膜電位變化(如圖4C)83；通過無線可降解的電極等可以實現(xiàn)持續(xù)可控的神經(jīng)再生治療過程(如圖4E)69；而利用細胞級尺寸的微型光電元器件也已經(jīng)可以實現(xiàn)無線光遺傳(如圖4F，G)84。這些方法的出現(xiàn)可能給無線神經(jīng)刺激或記錄界面技術(shù)的發(fā)展帶來一系列重要突破。

而另一方面，納米材料和納米結(jié)構(gòu)在組織界面的生物過程研究方面也已經(jīng)顯示了一些優(yōu)勢，例如Santoro等85研究發(fā)現(xiàn)納米結(jié)構(gòu)的細節(jié)對細胞貼附、慢性炎癥反應(yīng)等都可能起到重要的調(diào)控作用(如圖3H)。另一項研究中，同時，在柔性和多孔聚合物基底上面加工納米尺度電極32a,66,68可以實現(xiàn)機械性能較好的二維或三維電極陣列。除了網(wǎng)狀電極外，使用聚合物基底上的鉑或者金電極，已經(jīng)可以實現(xiàn)迄今尺寸最小的神經(jīng)電極——納米絲線86。另外，目前的電極加工技術(shù)還可以將電極整合到其他器件平臺基礎(chǔ)上，例如微流控通道壁上面整合的微電極可以做在體神經(jīng)肌肉接頭的信號研究87。

圖4 用于無線神經(jīng)界面的納米神經(jīng)元器件Fig.4 Wireless neural interface devices.

同時，一些納米顆粒類的材料也有潛力成為無線記錄神經(jīng)活動乃至細胞器活動的元器件。靜息狀態(tài)下，神經(jīng)元膜電位為-70 mV左右，當(dāng)有興奮性輸入時，可能會產(chǎn)生幾毫伏的閾下波動或者120 mV左右的動作電位。但該電位在細胞膜上面能產(chǎn)生的電場強度由于膜厚度可以變得非常強，因此，電場強度響應(yīng)的納米元件，例如量子點，可能用于讀取膜電位88。當(dāng)電場變化時，量子點的發(fā)光波長迅速紅移并且光強減弱89。但目前僅60 nm以下尺寸的量子點可能被裝到類細胞膜的載體上90，而大多數(shù)量子點很難被整合到神經(jīng)元的膜上，這一定程度限制了這些材料的應(yīng)用。與細胞器尺寸在同一級別的納米結(jié)構(gòu)可能具備低細胞毒性的特征，并且可以通過多種途徑被轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)工作(如圖3B)91。例如，納米級熒光鉆石顆粒92和內(nèi)吞金納米桿93等可以定位到胞內(nèi)體上，并可以對軸突轉(zhuǎn)運進行實時監(jiān)測92。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等細胞器也可以被具有光熱效應(yīng)的金納米顆粒94或納米硅器件(如圖3C)75,95所調(diào)控，從而調(diào)節(jié)胞內(nèi)的鈣離子濃度和代謝水平。但是在使用光熱效應(yīng)激活納米器件的過程中，需要考慮可能同時帶來的活性氧自由基或其他可能產(chǎn)生細胞毒性的效應(yīng)要盡可能避免96。另一類納米器件，DNA (脫氧核糖核酸)納米籠，可以用作向胞內(nèi)局部轉(zhuǎn)運生物活性分子97或者生物傳感器分子，例如鈣離子98、氯離子99或pH值99c的指示劑，從而加深對胞內(nèi)離子濃度調(diào)控神經(jīng)活動機制的理解。針對這些納米器件的進一步開發(fā)和應(yīng)用可能成為下一代無線神經(jīng)記錄與調(diào)控的重要方式。

4 總結(jié)與展望

以上談及的神經(jīng)電極器件與材料都屬于神經(jīng)界面研究領(lǐng)域。神經(jīng)界面是一個新興的研究領(lǐng)域，它是隨著神經(jīng)工程和腦機接口技術(shù)的興起而發(fā)展起來的。目前在神經(jīng)界面的材料與器件領(lǐng)域已經(jīng)涌現(xiàn)出大量的前沿進展，包括Neuropixel等微納加工的電極陣列技術(shù)和場效應(yīng)管等納米級神經(jīng)調(diào)控和記錄器件和硅納米線等材料，這些新技術(shù)已經(jīng)針對性地在神經(jīng)界面性能方面實現(xiàn)了一系列的提升，包括：透明度，柔軟性，拉伸性，良品率，工藝精度，信號長期穩(wěn)定性，能否無線傳輸，單位體積內(nèi)通道數(shù)，能否貼附或穿過細胞膜等等。并且一些種類材料與器件的工程就緒度已經(jīng)十分接近成功商業(yè)轉(zhuǎn)化所需的要求。

從腦神經(jīng)的角度，大腦需要一條與外部世界直接交互的途徑，而不是僅僅依賴于天然的五官以及手腳。無論是治療腦神經(jīng)疾病、提供腦控機械肢體還是研究腦神經(jīng)功能的基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究，都需要一個外部媒介來把腦神經(jīng)信息提取并轉(zhuǎn)發(fā)到外部的電子計算機信息世界中，同樣也要把外部計算機信息傳遞給腦神經(jīng)。而這個腦機媒介物，是個外來物，它怎么融合到腦組織中與神經(jīng)系統(tǒng)和睦的無障礙溝通信息就是神經(jīng)界面的研究目的和內(nèi)容。在介觀尺度上，它負責(zé)準確地獲取腦內(nèi)一定范圍內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動規(guī)律；在微觀尺度上，它需要和特定功能的神經(jīng)元近距離溝通代表神經(jīng)信息的電信號；在納觀尺度上，它還要在擁擠的胞外基質(zhì)中與各種神經(jīng)遞質(zhì)、細胞受體，胞外大分子蛋白進行密切的物質(zhì)與能量交換。神經(jīng)界面研究可以說是神經(jīng)科學(xué)、生物技術(shù)、微納加工、納米技術(shù)與材料科學(xué)的結(jié)合與綜合研究。而神經(jīng)電極作為這個媒介物的一種主要形式，它的理想設(shè)計與實現(xiàn)的發(fā)展方向是要同時涵蓋介觀、微觀以及納觀層面上與神經(jīng)結(jié)構(gòu)交互的要求。