方英

國家納米科學中心，北京 100190

大腦研究是21世紀最富有挑戰(zhàn)的課題，也是當今國際科學前沿的重點研究領(lǐng)域。神經(jīng)信號獲取是腦研究的核心部分，而構(gòu)建良好的神經(jīng)界面是獲得高質(zhì)量神經(jīng)信號的關(guān)鍵。神經(jīng)界面是神經(jīng)系統(tǒng)與外部設備進行信息傳遞的接口，其性能好壞與諸多因素相關(guān)，包括神經(jīng)界面的物理化學特性等。近年來，隨著納米技術(shù)、微納電子技術(shù)和生物技術(shù)的進步，神經(jīng)界面的構(gòu)筑及調(diào)控均取得了一系列重要進展。例如基于硅基的神經(jīng)電極和光電極實現(xiàn)了對大腦神經(jīng)信號的高時間分辨率記錄和刺激、柔性神經(jīng)電極和納米神經(jīng)電極提高了植入器件與大腦神經(jīng)界面的力學匹配、上轉(zhuǎn)化納米離子實現(xiàn)了對神經(jīng)信號的低損傷調(diào)控等。此外，隨著腦研究中對多模態(tài)集成的要求，近年來發(fā)展了與光遺傳技術(shù)、電刺激技術(shù)和核磁共振技術(shù)兼容的神經(jīng)界面。本專輯中收集了我國部分科學家在相關(guān)領(lǐng)域的研究成果和總結(jié)。

由于能夠?qū)崿F(xiàn)高時空分辨的神經(jīng)環(huán)路功能解析，微電極陣列已經(jīng)成為了神經(jīng)科學研究中的重要工具。曲麗娜、蔡新霞等1制作了16通道的微電極陣列并將其植入到大鼠海馬區(qū)，研究了睡眠剝奪大鼠海馬區(qū)神經(jīng)電活動特征。研究結(jié)果顯示，睡眠剝奪之后，大鼠海馬區(qū)內(nèi)的椎體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元動作電位幅值提升，兩種神經(jīng)元動作電位的發(fā)放頻率也顯著增大。此外，睡眠剝奪之后各個頻段的場電位功率均有所提升，且在δ頻段的變化最為明顯。場電位在低頻段的功率改變表明了睡眠剝奪所致的睡眠壓力增大，此改變還將會進一步損傷大腦的相關(guān)功能。

柔性神經(jīng)電極由于其尺寸和力學性能與生物組織更加匹配，因此有望在活體動物大腦中實現(xiàn)對神經(jīng)信號的長期穩(wěn)定記錄。王立平、魯藝等2研發(fā)了一種可自伸展的多通道柔性電極陣列并將其包覆于可降解的水凝膠中。當電極植入大腦后，其表面的水凝膠包裹層會迅速溶脹并溶解，隨后電極陣列的記錄通道會在腦組織中自行展開。由于分散的記錄通道的直徑較小，電極在長期植入后的組織反應顯著減輕。得益于此，與傳統(tǒng)的剛性電極相比，這種自伸展電極在長期植入后的界面阻抗顯著降低，且電生理信號質(zhì)量更好。

結(jié)合神經(jīng)電極記錄和光遺傳學，通過在給予光刺激的同時記錄神經(jīng)元的電活動，可以獲取豐富的腦活動信息。然而光照容易在硅基板中產(chǎn)生光生載流子，從而嚴重干擾記錄電極的信噪比。裴為華等3,4通過分析在輕摻雜硅襯底上制造電極的光致噪聲機理，發(fā)現(xiàn)由光激發(fā)產(chǎn)生的載流子的不均勻分布將使輕摻雜硅襯底極化，引起電信號偽跡。通過將輕摻雜硅襯底金屬化和接地將有效降低極化電位，使得由光誘發(fā)的噪聲幅度將下降到原始值的0.87%，并且電極的背景噪聲可控制在45 μV以下。該方法與標準的集成電路加工技術(shù)兼容，為利用標準集成電路加工技術(shù)制備高密度、高通量硅電極提供了噪聲消除方法。

納米材料由于具有獨特的物理與化學性質(zhì)，能夠從表面形貌、機械性能、電學性能和生物相容性等方面改善神經(jīng)界面，成為構(gòu)筑神經(jīng)電極的理想材料。例如碳納米材料因其優(yōu)異的電學、力學和化學性質(zhì)被用于構(gòu)筑神經(jīng)界面，形成了多種基于石墨烯和碳納米管的神經(jīng)電極及其陣列，包括可以改善界面穩(wěn)定性從而獲得長期穩(wěn)定電學記錄的柔性深度電極、可以實現(xiàn)電生理測量和光學刺激/成像聯(lián)用的透明電極陣列、以及與磁共振成像高度兼容的神經(jīng)電極等。王晉芬等5以碳納米管、硅納米線和石墨烯等納米材料為例，綜述了一維和二維納米材料在構(gòu)筑神經(jīng)電極方面的研究進展，以及它們在神經(jīng)界面發(fā)揮的調(diào)控作用，并對未來神經(jīng)電極的構(gòu)筑及其界面研究的發(fā)展方向進行了展望。段小潔等6綜述了近年來基于石墨烯和碳納米管的神經(jīng)電極技術(shù)的發(fā)展及應用，并對納米碳基神經(jīng)電極的未來發(fā)展方向進行展望。

光遺傳常用光敏蛋白的激發(fā)波長位于可見光波段?？梢姽獾慕M織穿透性差，很難通過組織外照射來調(diào)控動物大腦深部的神經(jīng)元電活動，因此極大地限制了光遺傳技術(shù)的應用。上轉(zhuǎn)換納米粒子可以將組織穿透性好的近紅外光轉(zhuǎn)換成可見光激活光敏蛋白，從而可以實現(xiàn)可見光的遠程、低損傷遞送。近幾年來，基于上轉(zhuǎn)換納米粒子的光遺傳技術(shù)得到了迅速發(fā)展。田慧慧等7綜述了基于上轉(zhuǎn)換納米粒子的光遺傳技術(shù)的研究現(xiàn)狀及技術(shù)瓶頸，并且結(jié)合柔性神經(jīng)電極技術(shù)的發(fā)展，對構(gòu)建可以同時調(diào)控與檢測活體大腦電活動的低損傷、雙向神經(jīng)界面進行了展望。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷會擾亂神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的通訊，導致基本神經(jīng)功能喪失和癱瘓，這不僅給患者本人帶來身體和心理上的極大傷害，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，還會對家庭乃至整個社會造成巨大的經(jīng)濟負擔。李舟等8綜述了電刺激對神經(jīng)細胞的影響，以及應用其進行外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷的研究進展。在外周神經(jīng)中，電刺激能夠促進受損肢體神經(jīng)的再生和功能恢復。在中樞神經(jīng)中，可以使用電刺激實現(xiàn)軸突再生并恢復患者的行走能力。另外，近年來關(guān)于一種新型的電刺激源——納米發(fā)電機的研究進展迅速。納米發(fā)電機是可將機械能直接轉(zhuǎn)換為電能的創(chuàng)新能源器件。將其應用于生物醫(yī)學領(lǐng)域，可以收集人體運動的機械能并直接輸出電刺激，而不再需要外界的電能供應，這有望為電刺激治療帶來重大的創(chuàng)新和變革。都展宏、李驍健等9綜述了植入式神經(jīng)電極陣列器件與材料的研究進展，并指出借助植入式電極陣列對神經(jīng)元進行高時空精度地信息讀取和寫入，有望實現(xiàn)對神經(jīng)精神疾病(例如帕金森氏癥、癲癇和重度抑郁等)患者的異常神經(jīng)網(wǎng)絡活動的精準調(diào)控，從而緩解癥狀或治療疾病。劉景全等10綜述了猶他電極陣列的結(jié)構(gòu)、制造工藝流程和功能特點，重點論述其在高密度陣列、無線傳輸、光電極陣列等方面的研究進展，同時分析了可用于提高電極可靠性的表面修飾方法，并舉例說明了猶他電極陣列的臨床應用。

綜上所述，對神經(jīng)界面的研究，不僅對大腦的基礎(chǔ)研究具有重要的意義，而且在腦機接口、神經(jīng)假體、以及神經(jīng)治療等領(lǐng)域都具有重要的應用價值。