何征暉，汪 泱，鄧志鋒

1. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，上海 200233；2. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院四肢顯微外科研究所，上海 200233；3.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200233

細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是幾乎所有類型細(xì)胞都能分泌的具有膜結(jié)構(gòu)的一類微小囊泡。大量研究發(fā)現(xiàn)[1-3]，EVs承擔(dān)了疾病環(huán)境下的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的作用，這為目前疾病診斷和治療研究提供了新的切入點(diǎn)。

近年來的研究[4-5]發(fā)現(xiàn)在干細(xì)胞移植治療中，干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（stem cell-derived extracellular vesicles，SC-EVs）介導(dǎo)了干細(xì)胞對病灶的修復(fù)治療。與傳統(tǒng)干細(xì)胞移植相比，SC-EVs作為一種簡單的微小囊泡結(jié)構(gòu)，體內(nèi)移植后不會發(fā)生諸如排斥、成瘤等干細(xì)胞移植風(fēng)險，具有更高的治療安全性。并且，不同類型干細(xì)胞所分泌的EVs也被證實在疾病治療中具有獨(dú)特的功能。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在著預(yù)后恢復(fù)差、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量等與治療相關(guān)的重要問題。為解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)修復(fù)再生的難題，近年來大量研究聚焦于SCEVs在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、阿爾茨海默病及神經(jīng)膠質(zhì)瘤這些疾病領(lǐng)域中取得了大量的研究進(jìn)展。本綜述結(jié)合這些研究成果，討論SC-EVs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用價值與研究前景。

1 EVs的研究概況

在過去很長一段時間內(nèi)，由于缺乏對EVs的認(rèn)識，EVs長期被研究者認(rèn)為是一種細(xì)胞向外分泌代謝廢物的途徑。直到1987年，Johnstone等[6]發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過程中分泌的微小囊泡具有傳遞功能性蛋白的作用，并將這類EVs命名為外泌體。1996年，Raposo等[7]發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞分泌的EVs在免疫調(diào)控中起到了提呈抗原的作用，由此逐漸引起了各領(lǐng)域?qū)Vs的研究。

近年來，越來越多的研究[1-3]發(fā)現(xiàn)EVs作為一種細(xì)胞間分子信號的傳遞者，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理和病理狀態(tài)，參與許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程。因此EVs為許多疾病的診斷、治療提供了嶄新的研究途徑。與疾病診斷相關(guān)的研究[2]發(fā)現(xiàn)病變細(xì)胞往往會分泌與正常細(xì)胞不同性質(zhì)的EVs進(jìn)入全身血液，因此EVs被認(rèn)為是一種高效且敏感的診斷性生物標(biāo)記。例如在肺癌的診斷中，早期非小細(xì)胞肺癌患者血漿中EVs的miR-181-5p、miR-10b-5p等表達(dá)與不同肺癌類型具有特異性[8]。對早期未出現(xiàn)癥狀和影像學(xué)改變的患者具有極大的診斷價值。

在疾病治療上，EVs可以作為藥物載體，將不同藥物高效精確地轉(zhuǎn)運(yùn)至靶病灶[9]。EVs中的微RNA（microRNA，miRNA）被認(rèn)為是其發(fā)揮治療作用的重要信號分子；通過miRNA的調(diào)節(jié)，EVs能夠?qū)Π屑?xì)胞起到促進(jìn)增殖再生、誘導(dǎo)腫瘤凋亡、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、改變細(xì)胞狀態(tài)等作用，從而應(yīng)用于各類疾病治療。最近干細(xì)胞研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles，MSC-EVs）能夠促進(jìn)心梗后內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖，或調(diào)控骨再生中成骨細(xì)胞的增殖及分化，起到改善心臟功能及促進(jìn)骨折修復(fù)的治療作用。胚胎干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（embryonic stem cellderived extracellular vesicles，ESC-EVs）不僅對損傷組織的再生具有促進(jìn)作用，還能改變內(nèi)皮組織的衰老進(jìn)程，促進(jìn)衰老的皮膚損傷愈合[12]。在諸如心梗、骨折、創(chuàng)面修復(fù)等各系統(tǒng)疾病治療中，利用各類SC-EVs所具有的促進(jìn)再生修復(fù)、細(xì)胞狀態(tài)調(diào)節(jié)等作用，可代替干細(xì)胞移植發(fā)揮更好的治療效果。

2 SC-EVs臨床前研究

2.1 SC-EVs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)治療

血供受損和外力損傷是目前引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的常見原因，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷常造成患者的死亡或殘疾。由于神經(jīng)元自行再生性極弱，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的功能障礙往往伴隨患者終生，因此成為臨床治療中的一個需要突破的難題。神經(jīng)元缺失、病灶血運(yùn)受損及繼發(fā)炎癥損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的基本病理改變，因此通過再生修復(fù)神經(jīng)及血管并抑制炎癥過度激活成為了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷一種治療思路[13]。然而利用外源性干細(xì)胞移植來修復(fù)神經(jīng)損傷面臨著血腦屏障阻擋、細(xì)胞存活率低及神經(jīng)元分化數(shù)量低的主要難題。但同時研究[14]也發(fā)現(xiàn)，盡管外周移植的干細(xì)胞常聚集于肺部，但仍能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的病灶起到促進(jìn)神經(jīng)和血管再生的修復(fù)作用，說明干細(xì)胞有可能通過分泌如SC-EVs等因子對損傷病灶產(chǎn)生治療作用。SC-EVs作為一種納米級別的微小囊泡，可以有效穿透血腦屏障。利用SC-EVs促進(jìn)顱內(nèi)或脊髓內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的再生修復(fù)，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷領(lǐng)域的一個突破性研究方向。

近年來的研究[15-17]發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立的MSC-EVs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷病灶中的內(nèi)源神經(jīng)元及血管內(nèi)皮細(xì)胞具有促進(jìn)再生作用。這些研究分別在腦卒中、腦外傷以及脊髓損傷的大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，病灶中的神經(jīng)元及血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量在MSC-EVs治療后顯著增加，呈現(xiàn)出活躍的神經(jīng)及血管再生現(xiàn)象。動物在MSC-EVs治療后的神經(jīng)功能試驗表現(xiàn)及評分也表明，MSC-EVs能夠改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的功能缺陷，具有明顯的治療作用。

EVs中的miRNA是EVs發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵。研究[18]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MSCs在缺血性損傷的腦組織中移植后，其分泌的MSC-EVs高表達(dá)miR-133b，后者對促進(jìn)受損神經(jīng)元軸突生長具有重要作用。已有研究[19]也證實，MSC-EVs攜帶的miR-133b可通過激活下游ERK1/2、STAT3及CREB信號通路蛋白，在脊髓損傷病灶中對神經(jīng)元的基因轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞增殖功能具有促進(jìn)作用，從而促進(jìn)受損神經(jīng)元軸突生長并縮小神經(jīng)損傷病灶的體積。

神經(jīng)損傷后激活的炎癥反應(yīng)可能引起對病灶的二次打擊。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，腦組織內(nèi)促炎因子IL-1β在腦外傷小鼠傷后6～12 h內(nèi)存在一個表達(dá)高峰。這種表達(dá)高峰所引起的急性炎癥反應(yīng)對早期脆弱的受損神經(jīng)元會造成再次損傷。而MSC-EVs能明顯抑制該因子在早期神經(jīng)損傷中的過高表達(dá)，形成有利于受損神經(jīng)元修復(fù)的病灶微環(huán)境。在治療1個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)，MSC-EVs治療組小鼠的記憶及認(rèn)知功能明顯優(yōu)于空白對照治療組。

除了調(diào)節(jié)炎癥因子，MSC-EVs對中樞系統(tǒng)中的多種炎癥效應(yīng)細(xì)胞也具有調(diào)節(jié)作用。在脊髓損傷小鼠的治療中發(fā)現(xiàn)，MSC-EVs能夠降低病灶內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的NFκB p65表達(dá)，并最終抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓損傷后向具有神經(jīng)毒性的A1表型活化[21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)MSC-EVs可以誘導(dǎo)上調(diào)小鼠脊髓損傷病灶內(nèi)巨噬細(xì)胞M2亞型相關(guān)的ARG1及MRC1的mRNA表達(dá)，促使巨噬細(xì)胞向抑制免疫的M2亞型極化。MSC-EVs通過對免疫平衡的調(diào)節(jié)改善了病灶微環(huán)境，有利于神經(jīng)修復(fù)再生，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療中具有重要作用。

MSC-EVs除了具有促進(jìn)神經(jīng)血管再生及調(diào)節(jié)免疫的神經(jīng)損傷修復(fù)作用外，對腦卒中治療的最新研究[23]發(fā)現(xiàn)，其含有的miR-134還可以抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)caspase-8的表達(dá)。caspase-8是促進(jìn)細(xì)胞凋亡的重要蛋白酶。少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)髓鞘的重要組成部分，保證了神經(jīng)電信號的正常傳導(dǎo)。MSC-EVs利用所含的miR-134抑制了因缺血而激活的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，保持了病灶內(nèi)該細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)定。這對于維持中樞神經(jīng)髓鞘完整性、修復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)具有重要作用。

由于利用膠原支架建立的三維培養(yǎng)環(huán)境能模擬自然組織結(jié)構(gòu)，三維培養(yǎng)下的MSCs被發(fā)現(xiàn)對各組織損傷具有更強(qiáng)修復(fù)作用，對研究損傷修復(fù)治療具有重要幫助。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷領(lǐng)域，最新研究[24]通過對比腦外傷大鼠治療后在水迷宮的逃脫時間，發(fā)現(xiàn)MSCs在三維培養(yǎng)下分泌的MSC-EVs比二維培養(yǎng)下分泌的MSC-EVs對大鼠空間學(xué)習(xí)能力恢復(fù)具有更好的效果。該項研究還發(fā)現(xiàn)前者含有的蛋白總量比后者含有的多一倍，這可能與三維培養(yǎng)下分泌的MSC-EVs具有更好療效有關(guān)。

在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療的研究中，MSC-EVs已被證實具有確切的促進(jìn)神經(jīng)血管再生、調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境、修復(fù)神經(jīng)髓鞘等治療作用。盡管相比MSCs移植治療，天然的MSC-EVs沒有表現(xiàn)出明顯的療效差異，但由于MSC-EVs具有相比MSCs更高的安全性和更強(qiáng)的可塑性，MSC-EVs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療上更具有臨床應(yīng)用可行性。

2.2 SC-EVs對阿爾茨海默病的治療

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種常見的年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，造成老年人的認(rèn)知功能下降，影響自理能力及生活質(zhì)量。迄今仍缺乏一種能夠針對其病因或緩解其病理變化的有效藥物，因此也是臨床治療的一大難題。盡管具體發(fā)病機(jī)制仍有待探索，但Aβ淀粉樣蛋白在神經(jīng)元胞外的聚集被認(rèn)為是AD發(fā)病的其中一大原因。降解Aβ蛋白的堆積也是目前研究AD治療的一個主要方向。

MSCs能夠分泌多種蛋白酶類，其中包括可以降解Aβ蛋白的腦啡肽酶。近期研究[25]發(fā)現(xiàn)，人脂肪來源的MSCs所分泌的腦啡肽酶被包含于MSC-EVs中。該研究進(jìn)一步將MSC-EVs分離提取，并與過表達(dá)Aβ蛋白的AD病變神經(jīng)元共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，MSC-EVs能夠顯著減少Aβ蛋白在神經(jīng)元胞內(nèi)胞外的堆積。首次證實了MSC-EVs對阿爾茨海默病具有緩解病理變化的治療作用。

Aβ蛋白過度堆積后，可對神經(jīng)元誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激等損傷，是引起AD患者認(rèn)知缺陷慢性加重的重要原因之一。最近研究[26]發(fā)現(xiàn)，MSC-EVs能夠降低體外AD海馬體神經(jīng)元中與活性氧相關(guān)的熒光信號表達(dá)，可以保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ蛋白誘導(dǎo)氧化損傷。另一項研究[27]發(fā)現(xiàn)MSC-EVs降低了Aβ蛋白引起的誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）過高活性。由于iNOS的過高活性參與了Aβ蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元氧化損傷，MSC-EVs的這種抑制作用能夠緩解病變神經(jīng)元所受到的氧化損傷。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在AD轉(zhuǎn)基因的小鼠模型體內(nèi)，MSC-EVs治療能夠明顯改善小鼠在AD病程中的認(rèn)知缺陷惡化，證實了MSC-EVs在活體動物體內(nèi)對AD具有治療作用。

最新研究[26]同時發(fā)現(xiàn)，MSC-EVs對Aβ蛋白相關(guān)損傷的神經(jīng)元也具有保護(hù)與促進(jìn)再生的作用。MSC-EVs通過抑制由Aβ蛋白引起的突觸蛋白PSD-95減少，從而保持海馬體神經(jīng)元突觸數(shù)量穩(wěn)定并促進(jìn)突觸生長。由于海馬體內(nèi)神經(jīng)元的突觸密度與動物認(rèn)知功能密切相關(guān)，MSCEVs該修復(fù)作用對治療AD認(rèn)知缺陷具有重要價值。另一項研究[28]發(fā)現(xiàn)Aβ蛋白堆積能引起AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)促凋亡因子p53、Bax及caspase-3的高表達(dá)，而降低抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)。這種凋亡相關(guān)因子的失衡最終導(dǎo)致了神經(jīng)元的大量凋亡。MSC-EVs能降低促凋亡因子的高表達(dá)，并提高抗凋亡因子的低表達(dá)。在抑制神經(jīng)元凋亡的同時，MSC-EVs還對病變損傷的神經(jīng)元具有顯著的促進(jìn)軸突再生的作用，這與MSC-EVs在缺血或外傷等急性神經(jīng)損傷中的治療作用十分類似。

此外，MSC-EVs對Aβ蛋白激活的小膠質(zhì)細(xì)胞免疫應(yīng)答也具有調(diào)節(jié)作用，能夠改善AD腦組織中的神經(jīng)元生存微環(huán)境。研究[29]發(fā)現(xiàn)MSC-EVs在AD轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎M1亞型極化，增加抗炎M2亞型小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，同時在腦組織內(nèi)上調(diào)抗炎因子TGF-β和IL-10的表達(dá)，這種免疫調(diào)節(jié)作用也參與了MSC-EVs對AD神經(jīng)元的保護(hù)作用。在AD轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)證實，MSC-EVs治療能顯著延緩AD認(rèn)知功能缺陷的病程發(fā)展。因此，這種認(rèn)知保護(hù)作用對減緩AD患者在病程中的生活質(zhì)量下降將具有重要意義。

不同的培養(yǎng)環(huán)境對干細(xì)胞表型及SC-EVs成分具有明顯影響。最新研究[30]發(fā)現(xiàn)在缺氧條件培養(yǎng)下MSCs分泌的MSC-EVs中miR-21的表達(dá)水平明顯升高。通過與miR-21-MSC-EVs在AD轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的治療效果進(jìn)行對比，該研究發(fā)現(xiàn)miR-21+MSC-EVs能夠調(diào)節(jié)促炎-抗炎因子平衡，并促進(jìn)神經(jīng)元突觸與軸突生長，而正常條件培養(yǎng)所分泌的miR-21-MSC-EVs不具有明顯的這些現(xiàn)象。由于低氧的微環(huán)境也存在于AD的病理過程中，這項結(jié)果說明miR-21可能參與了MSCs對AD的治療作用，且通過MSC-EVs運(yùn)載該結(jié)論對未來更有效地開展AD治療具有重要啟發(fā)。

在Aβ蛋白的AD模型中，MSC-EVs具有降解Aβ蛋白并保護(hù)神經(jīng)的治療作用，在動物體內(nèi)也具有確切的認(rèn)知功能保護(hù)療效。AD作為一種非損傷性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，MSC-EVs的非移植性及安全性是其在未來實際AD臨床治療中的巨大優(yōu)勢。但對于目前的研究結(jié)果而言，MSC-EVs未能從實際老化引起的AD模型中取得療效成果，僅從Aβ蛋白的角度證實的MSC-EVs療效可能需要在未來的臨床試驗中作進(jìn)一步的驗證。

2.3 SC-EVs對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管手術(shù)切除是目前膠質(zhì)瘤的主要治療方法，但對于惡性腫瘤常見的浸潤性病灶，手術(shù)無法達(dá)到完全切除，需結(jié)合術(shù)后化療等進(jìn)行綜合治療。而膠質(zhì)瘤的化療也存在著血腦屏障阻隔、腫瘤細(xì)胞對藥物不敏感的難題，因此急需尋找一種新的高效治療方式。

近年來，MSCs被發(fā)現(xiàn)對多種惡性腫瘤的生長具有明顯的抑制作用[31]。大量研究[32]發(fā)現(xiàn)，MSCs移植后對腦內(nèi)膠質(zhì)瘤部位具有趨向性，在達(dá)到腫瘤部位后MSCs能通過旁分泌MSC-EVs等因子來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由于MSC-EVs比MSCs在治療上更安全可行，因此研究MSC-EVs對膠質(zhì)瘤的治療效果成為探索一種新的治療方式的途徑。

在對其他惡性腫瘤的治療研究[33]中發(fā)現(xiàn)，MSC-EVs中含有的miRNA是抑制腫瘤生長的關(guān)鍵作用分子。有研究[34]證實，miR-124可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的STAT3通路，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，起到抗腫瘤的治療效果。在神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤膠質(zhì)瘤的治療中，近期研究[35]發(fā)現(xiàn)miR-584+MSC-EVs能使體外膠質(zhì)瘤細(xì)胞中與腫瘤發(fā)生相關(guān)的MMP-2蛋白的表達(dá)下降60%。并且miR-584還能激活下游caspase-3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在膠質(zhì)瘤小鼠模型體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)，miR-584+MSC-EVs明顯抑制體內(nèi)膠質(zhì)瘤的生長，具有顯著的抗腫瘤療效。在另一項研究[36]中發(fā)現(xiàn)，通過MSC-EVs載運(yùn)，MSCs所分泌的miR-124a能夠大量進(jìn)入顱內(nèi)病灶并被膠質(zhì)瘤細(xì)胞所吸收。miR-124a通過抑制腫瘤細(xì)胞的FOXA2的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖及腫瘤生長。對膠質(zhì)瘤小鼠模型的在體治療發(fā)現(xiàn)，miR-124a+MSC-EVs可以顯著延長腫瘤小鼠的平均生存時間，具有巨大的膠質(zhì)瘤治療價值。

ESCs是一種多能干細(xì)胞，具有分化為多種組織的潛力。但與MSCs這類成體干細(xì)胞不同的是，ESCs因具有多能潛力，會在體內(nèi)移植后形成畸胎瘤樣的良性腫瘤。這是判斷ESCs在體內(nèi)移植后是否存活的標(biāo)準(zhǔn)，但也限制了ESCs在體內(nèi)的治療使用。由于ESCs同時具有更強(qiáng)的自我更新和增殖能力，能夠分泌大量性質(zhì)穩(wěn)定的ESC-EVs，而ESC-EVs不會在體內(nèi)移植后形成畸胎瘤，因而是ESCs的一種安全有效的替代方案。近期有研究[37]通過將ESCs與癌細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)ESCs通過分泌ESC-EVs傳遞mRNA，對乳腺癌細(xì)胞與結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行基因再編輯，從而抑制癌細(xì)胞增殖。證實ESC-EVs對惡性腫瘤具有抑制生長的作用。

在此基礎(chǔ)上，作者汪泱團(tuán)隊的最新研究[38]發(fā)現(xiàn)，ESC-EVs能夠抑制體外膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長，對動物體內(nèi)的膠質(zhì)瘤生長也具有顯著抑制作用。研究團(tuán)隊將靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的分子標(biāo)志cRGyDK插入ESC-EVs質(zhì)膜，并使ESC-EVs攜帶紫杉醇并被膠質(zhì)瘤細(xì)胞吸收，進(jìn)一步增強(qiáng)了ESC-EVs對腫瘤細(xì)胞的靶向性與殺傷性。改造后ESC-EVs具有更強(qiáng)的腫瘤療效。此外，由于ESC-EVs容易被細(xì)胞吸收，并在改造后具有更強(qiáng)腫瘤趨向性，ESC-EVs攜帶的紫杉醇能以較低劑量達(dá)到單用紫杉醇的同等化療效果，減少了化療藥物的劑量依賴副作用發(fā)生。該研究在動物體內(nèi)體外完整證實了ESC-EVs對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療作用，同時也證明了ESC-EVs的抗腫瘤作用具有強(qiáng)大可塑性，具有巨大的研究前景。

3 結(jié)語與展望

隨著SC-EVs研究不斷發(fā)展，SC-EVs在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療效果及潛在機(jī)制取得了大量研究成果，展現(xiàn)出了巨大的疾病治療潛力。但目前SC-EVs的治療相關(guān)研究仍處在萌芽階段，存在著許多的研究空白和問題有待探索解決：對于血管或外傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷而言，由于人的腦組織體積大，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷往往病灶大且復(fù)雜，MSC-EVs是否可以在腦組織中達(dá)到同樣的治療效果不得而知。對于退行性疾病而言，SC-EVs相關(guān)研究多著眼于AD，缺乏對其他疾病的治療研究。并且，由于大部分的退行性疾病的具體發(fā)病機(jī)制仍未明確，MSC-EVs能否在自然老年化發(fā)病的動物體內(nèi)取得療效也尚未可知。對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤而言，由于干細(xì)胞在腫瘤治療上的爭議性，SC-EVs作為一種新興的治療手段，需要更多的動物研究來支持其可行性。同樣的，在其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療上，也存在著更多的SC-EVs治療研究空間。最后，對于其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，如脫髓鞘病變、感染性病變等，SC-EVs目前還缺乏相應(yīng)的治療研究。

總體而言，SC-EVs作為一種脫離干細(xì)胞的疾病治療手段，不僅能保證對疾病的療效，相比干細(xì)胞治療還具有更好的安全性和便捷性，必將在未來臨床疾病治療中發(fā)揮巨大作用。