萬通，陳錫霖，李魯

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬文山醫(yī)院心胸外科，云南 文山)

0 引言

食管癌是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，具有高發(fā)病率、高侵襲性、預(yù)后差以及地區(qū)性差異等特點。世界衛(wèi)生組織、國際癌癥研究機構(gòu)(WHO/IARC)數(shù)據(jù)顯示，2012 年全球食管癌新發(fā)病例和死亡病例分別占全部癌癥發(fā)病和死亡病例的3.2%、4.9%[1-2]。2018 年國家癌癥中心報告我國惡性腫瘤發(fā)病與死亡情況結(jié)果顯示：2014 年我國食管癌新增病例數(shù)25.8 萬，位于我國惡性腫瘤第6 位；食管癌死亡人數(shù)約19.3 萬，居惡性腫瘤死亡率第4 位[3]。我國食管癌病理類型以鱗狀細胞癌為主，占90%以上，且發(fā)病率與死亡率均隨年齡增長而升高，45 歲以后上升明顯，在80～84 歲死亡率達到高峰[4]。另外，我國農(nóng)村食管癌的發(fā)病率與死亡率分別為城市的2.21、3.12倍，且地域性差異明顯，某些地區(qū)絕對高發(fā)與周邊地區(qū)相對低發(fā)形成鮮明對比，且家族聚集性發(fā)病現(xiàn)象突出。上述提示食管癌的發(fā)病是一個多因素、多階段、進行性的演進過程，可能與環(huán)境、飲食、遺傳等多種因素有關(guān)，本文就近幾年食管癌發(fā)病的相關(guān)因素研究進展作一綜述。

1 亞硝胺類化合物

亞硝胺類化合物屬2A 級致癌物質(zhì)，可由亞硝酸鹽、硝酸鹽等前體物質(zhì)在胃內(nèi)酸性條件下或者體內(nèi)某些微生物的作用下轉(zhuǎn)化而來。動物實驗表明，亞硝胺類化合物慢性暴露史可導(dǎo)致肝臟、食管及其他消化系統(tǒng)腫瘤，其中不對稱亞硝胺可特異地誘發(fā)動物食管癌。Zhao C[5]等分別測定了食管癌高發(fā)區(qū)淮安市和低發(fā)區(qū)南京市飲用水和人尿中9 種亞硝胺的濃度，對比發(fā)現(xiàn)N-亞硝基二丁基胺(NDPA)、N-亞硝基二丁基胺(NDBA)、N-亞硝基吡咯烷(NPyr)、N-亞硝基二乙基胺(NDEA)和N-亞硝基索普膽堿(NMor)在高發(fā)區(qū)飲用水中濃度較高，且高發(fā)區(qū)居民尿中的NDEA、NDBA、N-亞硝基哌啶(NPip)和N-亞硝基二苯胺(NDPhA)濃度也明顯升高，表明食管癌高發(fā)區(qū)的居民暴露于更高水平的亞硝胺。梁索原[6]等對食管癌高發(fā)區(qū)河北磁縣和低發(fā)區(qū)赤城縣飲用水中硝酸鹽、亞硝酸鹽水平的對照研究發(fā)現(xiàn)磁縣飲用水中兩者含量均高于低發(fā)區(qū)赤城縣，提示食管癌的發(fā)生發(fā)展與飲食中硝酸鹽、亞硝酸鹽水平過高有一定的相關(guān)性。

微囊藻毒素在水體發(fā)生水華后普遍存在，是分布最廣泛的肝毒素，且具有較強的穩(wěn)定性，人類可從飲用水中直接攝入，王祥虎[7]等研究發(fā)現(xiàn)，IncRNA-UCA1 在食管癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮抑癌作用，而亞硝胺和微囊藻毒素可聯(lián)合抑制IncRNA-UCA1 在惡轉(zhuǎn)Het-1A 細胞中的表達，從而促進腫瘤細胞的增殖。邱斐斐[8]等通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)微囊藻毒素在與甲基節(jié)基亞硝胺聯(lián)合染毒中具有促進甲基節(jié)基亞硝胺的致食管癌癌前病變作用。

2 飲酒吸煙

飲酒吸煙是誘發(fā)食管癌重要因素，其中飲酒的致癌作用主要與酒精代謝物乙醛有關(guān)[9]，且乙醇本身則通過抑制DNA 甲基化同時與類維生素A 代謝相互作用來刺激癌變[10]。世界癌癥研究基金/美國癌癥研究所(WCRF / AICR)第三版《飲食、營養(yǎng)、身體活動與癌癥預(yù)防全球報告》結(jié)果顯示，飲酒者(10g 純酒精/d) 食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險是非飲酒者的1.25 倍(RR=1.25，95%CI：1.12～1.41)[11]，其癌變的具體機制與唾液中的酒精代謝有關(guān)，其中乙醛的濃度是血液中的10-100 倍[10]。李賀[12]等人對江蘇省、山東省及河南省3 個非食管癌高發(fā)區(qū)的32446 名研究對象進行前瞻性隨訪，采用Cox 比例風(fēng)險回歸分析中沒有觀察到飲酒與食管鱗癌的關(guān)聯(lián)。但毫州市飲用白酒與食管癌發(fā)病關(guān)系的病例對照研究卻表明，長期過量飲用高度白酒會增加食管癌的發(fā)病率，且初始飲酒年齡越小，飲酒年限越長，飲酒頻率越大，每次飲酒量越多，飲酒度數(shù)越高，OR 值越大[13]。

西方國家食管癌組織學(xué)發(fā)病模式主要是從Barrett’s 食管(食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代) 進展為早期浸潤腺癌，英國貝爾法斯特女王大學(xué)等機構(gòu)一項超過3000 名Barrett’s食管患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，吸煙患者最終出現(xiàn)食管癌的風(fēng)險是不吸煙患者的2 倍多[14]。孫小莉[15]等對80 例食管癌變組織標本和血樣標本分析結(jié)果顯示，癌變發(fā)展的程度與血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)和增殖細胞核抗原(Ki-67)呈正相關(guān)的趨勢，吸煙可明顯加快食管組織惡化的程度。另外有證據(jù)表明吸煙與飲酒聯(lián)合作用更能增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險[16]，可能是由于吸煙者唾液中酒精代謝物乙醛向無毒乙酸鹽的轉(zhuǎn)化受到抑制。

3 飲食及生活習(xí)慣

熱飲、熱食等熱刺激可對食管粘膜造成損傷，使食管粘膜對致癌因素更為敏感。進食速度快，飲食不規(guī)律等會加重消化系統(tǒng)的負擔(dān)，增加食管不良刺激及慢性損傷的機會及細胞變性的可能性。顧曉平[17]等對大豐市疾病預(yù)防控制中心登記的2002年10 月至2010 年11 月526 例新發(fā)食管癌及同期隨機抽取的607 和629 名無消化系統(tǒng)疾病的當(dāng)?shù)亟】稻用襁M行問卷調(diào)查，多因素條件logistic 回歸分析結(jié)果顯示，不按時進食、進食速度快、吃燙食、吸煙和飲酒是大豐市食管癌發(fā)病的危險因素。Andrici等[18]對飲料中多環(huán)芳烴(PAH)含量和溫度導(dǎo)致食管癌的風(fēng)險評估結(jié)果顯示：熱飲(≥65℃)會增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險，尤其是食管鱗狀細胞癌，且與持續(xù)時間有關(guān)，與飲料類型無關(guān)。

油炸、燒烤、腌制及霉變類食品也是誘發(fā)食管癌的高風(fēng)險因素。LW Guo[19]等招募了2005 年-2013 年河南省11 個縣(市)的40-69 歲年齡段14193 名居民，關(guān)于油炸食物攝入的頻率與食管癌和癌前病變之間的關(guān)系的調(diào)查結(jié)果顯示，與不吃油炸食品者相比，油炸食品攝入(＜2 次/周：OR=1.60；≥2 次/周：OR=2.58)會增加食道癌或癌前病變的風(fēng)險。食品經(jīng)過高溫后，不僅油脂中絕大部分維生素E 被破壞，維生素B 幾乎全部損失，而且易產(chǎn)生丙烯醛(acrolein)、多環(huán)芳烴 (Polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)等多種致癌成分。顏海強[20]等對福建寧德地區(qū)畬族250 例(男女比例1：1)原發(fā)性食管癌患者的危險因素問卷調(diào)查，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：常食用腌制、霉變食品的OR 值分別為3.214、3.63，可見常食用腌制、霉變食品是福建寧德地區(qū)畬族人群患食管癌的主要危險因素。

4 遺傳因素

相同暴露下食管癌發(fā)病者與未發(fā)病者間的個體差異及同一暴露下少數(shù)人發(fā)病的現(xiàn)象，及食管癌顯著的家族聚集現(xiàn)象都提示遺傳因素在食管癌發(fā)生中起一定作用。但遺傳因素在食管癌發(fā)病中的機制還有待研究，普遍認為遺傳易感、環(huán)境、生活習(xí)慣三者共同作用是食管癌發(fā)病的重要原因。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者從基因和染色體水平對食管癌的發(fā)生進行了更加深入的研究。

曾燕玉[21]等以中國知網(wǎng)(CNKI)、NCBI Pubmed 數(shù)據(jù)庫為文獻來源，對2005 年1 月至2016 年12 月年關(guān)于食管癌易感基因相關(guān)研究的文獻進行計量學(xué)分析，并對相關(guān)基因及其產(chǎn)物進行生物信息學(xué)分析得出VEGFR、MMP9、IL6、RAD51、CCND1、CD44、MDM2、PTGS2、TP53、EGFR、ATM、BRCA2、TNF 等基因?qū)κ彻馨┗蛟\斷領(lǐng)域的研究有重要意義。張建華[22]等應(yīng)用甲基化特異性PCR 分別檢測95 例食管癌組織標本、癌旁組織標本的組織原纖蛋白-1(Fibrillin-1，F(xiàn)BN1)與原纖蛋白-2(Fibrillin-2，F(xiàn)BN2)基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)，并檢測腫瘤組織的蛋白含量，分析蛋白表達與基因的相關(guān)性，結(jié)果顯示基因甲基化使蛋白表達量明顯減少，提示FBN1、FBN2基因甲基化改變及抑制蛋白表達與食管癌的發(fā)生關(guān)系密切。

5 微生物因素

5.1 病毒因素

近年來大量研究結(jié)果顯示，慢性炎癥是腫瘤發(fā)生的主要原因，而慢性炎癥主要是由于生物病原體的感染引起，2008年全球由感染引起的腫瘤占總發(fā)病率的16.1%。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一類噬上皮細胞的小DNA雙鏈病毒，根據(jù)致癌潛力分為高危型和低危型兩類，高危型HPV(hrHPV)具有致癌能力，hrHPV 中與食管癌關(guān)系密切的是HPV16 型 和18 型[23]。hrHPV 致 癌 機 制 是HPV DNA 整合到宿主基因組，導(dǎo)致病毒致癌蛋白表達上調(diào)，尤其是E6 和E7，從而改變控制細胞周期的途徑，而當(dāng)其與抑癌蛋白P53和pRb 結(jié)合后，細胞周期調(diào)控能力喪失，最后導(dǎo)致細胞周期失控而發(fā)生永生化[24]。穆克代斯·伊力亞斯[25]對新疆哈薩克族40 例食管癌患者研究中，食管癌組HPV16 的陽性檢出率為57.5 %，而正常組食管粘膜HPV16 的陽性檢出率為30%，兩者差異顯著；而TNM 分期與食管鱗癌組織中HPV16 的陽性率間對比，Ⅰ+Ⅱ期HPV16 檢出陽性率為54.55 %，Ⅲa 期為58.82%，Ⅲb 期為66.67 %，無顯著性差異，可見疆哈薩克族食管癌發(fā)病過程與HPV16 感染有關(guān)，但HPV16 感染與食管癌組織分化程度無明顯的相關(guān)性。Shuying Li[26]等對189 例新鮮手術(shù)切除的食管癌患者的組織樣本進行PCR 檢測并分析HPV16 在宿主基因的整合狀態(tài)，結(jié)果顯示HPV 感染陽性有168 個，其中76 個為HPV16 陽性，表明HPV16 的高檢測率提示其可能是食管癌的病因之一；而整合型HPV16 比附加體型更為普遍，這表明持續(xù)的HPV 感染是食道上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。另外李儀楠[27]等研究發(fā)現(xiàn)HPV18 協(xié)同甲基硝基亞硝基胍(一種N-亞硝基化合物，MNNG)通過誘導(dǎo)Het-IA 細胞惡性轉(zhuǎn)化后miR-218 的表達下調(diào)，影響正常細胞的周期，凋亡和侵襲能力；同時 HPV18 與MNNG 聯(lián)合作用抑制P53 對c-Myc 轉(zhuǎn)錄調(diào)控，促進食管上皮細胞癌變。

5.2 細菌因素

牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas gingivalis，PG) 是公認的牙周炎主要致病菌之一，長期慢性炎癥刺激導(dǎo)致口腔癌已經(jīng)得到大家的共識。河南食管癌研究團隊代表之一的高社干研究團隊2016 年首次證實PG 可能是食管鱗狀細胞癌發(fā)生的一個重要新危險因素[28]。2019 年河南科技大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)食管鱗癌患者的癌組織及癌旁組織均可檢測到PG 感染，且癌組織感染率高于癌旁組織，而正常組織未檢測到PG 感染，證明了PG 可能是誘發(fā)食管鱗癌的重要因素之一；進一步回顧性分析2007 年2 月至2012 年12 月間安陽市腫瘤醫(yī)院癌前病變患者，根據(jù)5 年后是否發(fā)展為癌分為實驗組與對照組，統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)組內(nèi)及組間PG 表達有顯著性差異，提示PG在食管癌的發(fā)展過程中也可能起到了促進作用[29]。林英英[30]等對233 例行食管癌根治術(shù)且術(shù)前2 個月未應(yīng)用抗生素與生態(tài)制劑的食管癌組織標本提取基因組DNA，對食管癌患者食管菌群結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)：食管鱗癌黏膜主要優(yōu)勢菌為普氏菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬、代爾夫特菌等，正常食管黏膜主要優(yōu)勢菌為未分類菌、普氏菌屬和鏈球菌屬，說明食管鱗癌伴發(fā)菌群多樣性降低與菌群紊亂，食管菌群可能與食管癌有關(guān)。

6 消化系統(tǒng)疾病

胃食管返流病(GERD) 被認為與食管腺癌的發(fā)病關(guān)系密切。長期返流液刺激導(dǎo)致食管上皮細胞的慢性損傷，引起B(yǎng)arrett’s 食管。Kun Wang[31]對食管癌高發(fā)區(qū)河南安陽的胃食管反流病的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌流行人群中GERD 的患病率為17.3%，中國普通人群的患病率為2.3%-5.2%，東亞人群的患病率為2.5-7.8%?？梢奊ERD 可能同時也是食管鱗癌發(fā)病的高危因素。另外有研究發(fā)現(xiàn)既往有食管炎、食管上皮增生、食管上皮化生、食管上皮息肉和食管上皮糜爛等食管病史的，會增加患食管癌的風(fēng)險[32]，其機制可能是消化道黏膜受損，導(dǎo)致消化道對致癌物的防御作用降低[33]。

7 其他危險因素

7.1 地理環(huán)境因素

在我國食管癌的分布具有明顯的地區(qū)性特點，高發(fā)區(qū)主要分布于河南、河北、山西交界地區(qū)，四川北部地區(qū)，鄂皖交界的大別山區(qū)，閩南和廣東東北部地區(qū)，蘇北地區(qū)，新疆哈薩克族聚居地區(qū)。孫苑潔[34]對肥城市食管癌地理危險因素的空間病例對照研究發(fā)現(xiàn)，海拔高度、土壤有機碳密度與食管癌發(fā)病呈負相關(guān)關(guān)系，土壤類型為褐土、水中硝酸鹽氮含量和水PH 值等與食管癌發(fā)病呈正相關(guān)關(guān)系。

7.2 社會經(jīng)濟

食管癌高發(fā)地區(qū)多為經(jīng)濟發(fā)展較差的農(nóng)村地區(qū)，這可能與社會經(jīng)濟條件落后的地區(qū)醫(yī)療資源缺乏、教育水平不足、營養(yǎng)狀況差等多種因素有關(guān)，是多種因素綜合作用的結(jié)果。

7.3 精神、心理因素

精神、心理因素對食管癌發(fā)病的影響同樣不可忽視。C型行為狀態(tài)下，患者遭遇不良生活事件后心理壓抑程度劇增，不善排解，并與其他危險因素協(xié)同或疊加，通過植物神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)等降低免疫系統(tǒng)機能，引起免疫系統(tǒng)紊亂，從而引發(fā)食管癌的發(fā)生[35]。因此保持樂觀的情緒對預(yù)防腫瘤的發(fā)生有一定的作用。

8 保護因素

8.1 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)是一種螺旋形彎曲、微厭氧、生存于胃及十二指腸各區(qū)域內(nèi)的細菌，是多種消化系統(tǒng)疾病的主要致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，隨著幽門螺桿菌感染率的明顯下降，消化性潰瘍和胃癌發(fā)生率也隨之降低，與此同時，食管腺癌的患病率卻迅速上升。其原因可能是幽門螺桿菌能夠?qū)е挛肝s、胃酸分泌減少，從而胃食管反流病發(fā)生的幾率降低，進一步阻止了正常食管組織到Barrett’s 食管再到食管腺癌的演變。聶淑萍等[16]關(guān)于食管癌與幽門螺桿菌的Meta分析得出，幽門螺桿菌及cagA 抗體陽性的幽門螺桿菌感染均可降低食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險，而與食管鱗癌發(fā)病無關(guān)。

8.2 飲茶、蔬菜及水果攝入

飲茶、蔬菜和水果攝入會降低食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險[36-37]，其具體機制可能是茶中酚類物質(zhì)可誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制細胞增殖，還可通過抗氧化和增強解毒酶的活性而降低其他致癌物的致癌作用，從而降低食管癌的發(fā)病風(fēng)險。新鮮水果和蔬菜中富含維生素C、維生素E、類胡蘿卜素等多種抗氧化成分，可抑制體內(nèi)亞硝酸胺的合成和自由基的形成，保護細胞正常分化，增強機體免疫力等。

9 討論

綜上所述，食管癌的發(fā)病是由環(huán)境和基因共同作用導(dǎo)致的，各地方食管癌的危險因素不盡相同，存在著地區(qū)差異，這使我們食管癌的預(yù)防需以當(dāng)?shù)厥彻馨┑牧餍胁W(xué)、病因?qū)W為理論指導(dǎo)，地方為單位制定切實有效的防癌計劃，進行個體化預(yù)防，從而降低食管癌的發(fā)病率?，F(xiàn)階段食管癌病因?qū)W的研究相對較多，但大多都是病例對照的回顧性研究，通過對食管癌危險因素的深入研究，結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)及基于臨床流行病學(xué)大數(shù)據(jù)積累的智能化醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，界定食管癌高危人群并及時發(fā)現(xiàn)癌前病變患者，對食管癌的早期發(fā)現(xiàn)和防治有重要意義。