翟佳紅,張睿娟,趙蛟宇,齊 凱,楊林花

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:13593169668@163.com)

急性未分化白血病(acute undifferentiated leukemia,AUL)屬于系列不明急性白血病,為罕見急性白血病。AUL不表達(dá)任何的髓系或淋系特異性標(biāo)志,診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案尚未統(tǒng)一,且預(yù)后較差。剪接因子3B復(fù)合物的第一亞單位(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)突變會(huì)導(dǎo)致特異性mRNA剪接異常,SF3B1基因突變?cè)贏UL中少見。為了解AUL合并SF3B1突變患者的診斷、治療和預(yù)后,現(xiàn)將山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科收治的1例病例報(bào)告如下,并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 病例資料

患者,女性,33歲,臨床以頭暈、乏力、貧血癥狀為主要表現(xiàn),進(jìn)行性加重。無發(fā)熱、出血癥狀、骨關(guān)節(jié)疼痛、黃疸、消瘦。查體:貧血貌,胸骨壓痛陽(yáng)性,無肝脾、淋巴結(jié)腫大。血常規(guī)示:白細(xì)胞數(shù)1.16×109/L,血紅蛋白濃度55.0 g/L,血小板120×109/L。骨髓像:增生明顯活躍,G/E=19.03 ∶1;分類不明的原始細(xì)胞占67.2%,該類細(xì)胞大小不等,外形較規(guī)則,胞漿量少,細(xì)胞核呈圓形、類圓形、腎形可見切跡,核染色質(zhì)細(xì)致或粗細(xì)不均勻,可見核仁1-2個(gè);POX染色:陰性100%。骨髓病理:骨髓增生程度低下,CD34、CD117個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性,其間可見小蘭圓細(xì)胞(CD56、CD13、CD7、CD99、CD43陽(yáng)性、CD4部分陽(yáng)性)。免疫分型:原始幼稚細(xì)胞占48.2%,LIAP表達(dá)CD56、CD38、CD123,部分表達(dá)HLA-DR、CD13。染色體:正常核型。基因:SF3B1突變(20.35%)。診斷為急性未分化型白血病(正常核型伴SF3B1突變)。給予Hyper-CVAD course1聯(lián)合阿糖胞苷方案誘導(dǎo)化療后達(dá)形態(tài)學(xué)緩解,后給予Hyper-CVAD course2、Hyper-CVAD course1聯(lián)合阿糖胞苷交替鞏固4療程、以及中劑量阿糖胞苷、FLAG方案鞏固強(qiáng)化2療程,疾病達(dá)完全緩解MRD-(complete relief,CR)。隨訪15個(gè)月,疾病仍處于CR狀態(tài)。

2 討論

急性未分化細(xì)胞白血病為臨床罕見的一類白血病,發(fā)病率僅占急性白血病(acute leukemia,AL)的0.2%-1.0%[1]。由于發(fā)病率較低,關(guān)于AUL的臨床和生物學(xué)特征信息是有限的。AUL流行病學(xué)特點(diǎn)不太確切,似乎在老年人中更為常見。美國(guó)流行病學(xué)研究表明AUL中位年齡約75歲[2],男 ∶女比為19 ∶2[3]。AUL患者的臨床特征往往也無特異性,外周血常顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高,而骨髓原始細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞化學(xué)染色、免疫表型則缺乏任何分化特征。AUL髓過氧化物酶染色常為陰性[5,6]。大多數(shù)AUL原始細(xì)胞衍生自前體細(xì)胞,具有早期B細(xì)胞的表型和基因型特征,往往同時(shí)兼具髓細(xì)胞表型[4];故AUL原始細(xì)胞通常表達(dá)HLA-DR、TdT和CD34,有時(shí)也可表達(dá)CD7、CD13、CD33、CD117或CD9。80%-90%的AUL患者可出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常,與骨髓增生異常綜合征異常染色體改變類似,del(5q)、+13、+12、del(20q)以及T(11;14)(Q23;Q24)為常見異常染色體;其中del(5q)、+13在AUL中具有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常,提示為原發(fā)性疾病,也預(yù)示治療緩解率低、緩解持續(xù)時(shí)間短;而+12則可能提示疾病復(fù)發(fā)率較高[7]。AUL基因突變了解甚少,BAALC、ERG、MN1、WT1、PHF6為目前報(bào)道的基因突變,但具體意義尚未完全明確[8]。

本例患者以貧血癥狀為主要臨床表現(xiàn),血常規(guī)提示三系細(xì)胞減少、結(jié)合骨髓形態(tài)學(xué)、POX陰性、免疫表型缺乏系列特異性抗原、基因二代測(cè)序提示SF3B1突變,診斷為急性未分化型白血病伴SF3B1突變。SF3B1基因位于染色體2q33.1,編碼剪切因子3b蛋白復(fù)合物的一個(gè)亞單位,即SF3B1亞基,在RNA剪接過程中發(fā)揮著重要作用。已報(bào)道SF3B1突變主要在6.5%-28.1%骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和5%-15%的慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中表達(dá)。此外,SF3B1突變亦出現(xiàn)在急性髓系白血病(2.6%-5%)、原發(fā)性血小板增多癥(3%)、原發(fā)性骨髓纖維化(4%-6.5%)、慢性粒單核細(xì)胞白血病(4.5%-6.5%)、乳腺癌(1%)、腎癌(3%)、多發(fā)性骨髓瘤(3%)和腺樣囊性癌(4%)中[9]。SF3B1突變?cè)诓煌募膊≈蓄A(yù)后意義不一。SF3B1突變?cè)贛DS伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞(myelodysplastic syndrome with ring-shaped iron granulocytes,MDS-RS)中可作為特異的分子診斷依據(jù),通過誘導(dǎo)早期紅系細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯以及增加異常成核的晚期紅細(xì)胞生成等途徑參與MDS-RS的發(fā)生,并提示較好的生存率和AML轉(zhuǎn)化的低風(fēng)險(xiǎn)性[10-13]。CLL中,SF3B1突變導(dǎo)致某些特定轉(zhuǎn)錄本的剪接錯(cuò)誤,提示預(yù)后不良、可能與氟達(dá)拉濱耐藥相關(guān)[14]。而SF3B1突變?cè)贏ML中作用尚未明確。有研究表明SF3B1突變的AML患者完全緩解率低(CR)、無病生存期(disease free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)短,提示預(yù)后不良[15];且SF3B1突變與RUNX1、ASXL1、IDH2和TET2突變密切相關(guān),可能與表觀遺傳基因具有協(xié)同作用[16],而造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)可能改善SF3B1突變不良生存影響。

既往研究表明AUL治療效果差,復(fù)發(fā)率高,預(yù)后不良。AUL患者中位生存期為8.87個(gè)月,60歲以上AUL患者的5年OS為3%[2]。AUL伴嗜酸性粒細(xì)胞增多,其預(yù)后可能相對(duì)較好,而CD34+、不良預(yù)后相關(guān)的基因(BAALC,ERG,MN1,WT1和IGFBP7)過表達(dá)、SET基因突變及染色體畸變則提示預(yù)后不良。同時(shí)化療方案的選擇也會(huì)影響AUL的預(yù)后。目前AUL患者治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),可采用髓系白血病化療方案、淋系白血病化療方案或兩者聯(lián)合使用,似乎淋系誘導(dǎo)化療方案誘導(dǎo)緩解率高于髓系化療方案。多數(shù)AUL初次誘導(dǎo)治療緩解率低,而HSCT可改善AUL患者的預(yù)后,尤其對(duì)伴正常核型AUL患者,預(yù)后良好[8,17,18]。

本例AUL患者治療方案兼顧淋系和髓系化療方案,初次誘導(dǎo)治療即達(dá)CR,鞏固、強(qiáng)化治療共6療程,疾病一直處于CR狀態(tài),末次檢查提示MRD陰性,患者和家屬無移植意愿、停止化療。隨訪15個(gè)月,疾病仍處于CRMRD-。我們報(bào)道此病例旨在提示臨床醫(yī)生:AUL伴SF3B1突變可通過兼顧淋系和髓系的誘導(dǎo)化療達(dá)緩解、鞏固治療延長(zhǎng)患者生存。