翟佳紅,張睿娟,趙蛟宇,齊 凱,楊林花

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:13593169668@163.com)

急性未分化白血病(acute undifferentiated leukemia,AUL)屬于系列不明急性白血病,為罕見急性白血病。AUL不表達任何的髓系或淋系特異性標志,診斷標準及治療方案尚未統一,且預后較差。剪接因子3B復合物的第一亞單位(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)突變會導致特異性mRNA剪接異常,SF3B1基因突變在AUL中少見。為了解AUL合并SF3B1突變患者的診斷、治療和預后,現將山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內科收治的1例病例報告如下,并結合文獻進行分析。

1 病例資料

患者,女性,33歲,臨床以頭暈、乏力、貧血癥狀為主要表現,進行性加重。無發(fā)熱、出血癥狀、骨關節(jié)疼痛、黃疸、消瘦。查體:貧血貌,胸骨壓痛陽性,無肝脾、淋巴結腫大。血常規(guī)示:白細胞數1.16×109/L,血紅蛋白濃度55.0 g/L,血小板120×109/L。骨髓像:增生明顯活躍,G/E=19.03 ∶1;分類不明的原始細胞占67.2%,該類細胞大小不等,外形較規(guī)則,胞漿量少,細胞核呈圓形、類圓形、腎形可見切跡,核染色質細致或粗細不均勻,可見核仁1-2個;POX染色:陰性100%。骨髓病理:骨髓增生程度低下,CD34、CD117個別細胞陽性,其間可見小蘭圓細胞(CD56、CD13、CD7、CD99、CD43陽性、CD4部分陽性)。免疫分型:原始幼稚細胞占48.2%,LIAP表達CD56、CD38、CD123,部分表達HLA-DR、CD13。染色體:正常核型?；?SF3B1突變(20.35%)。診斷為急性未分化型白血病(正常核型伴SF3B1突變)。給予Hyper-CVAD course1聯合阿糖胞苷方案誘導化療后達形態(tài)學緩解,后給予Hyper-CVAD course2、Hyper-CVAD course1聯合阿糖胞苷交替鞏固4療程、以及中劑量阿糖胞苷、FLAG方案鞏固強化2療程,疾病達完全緩解MRD-(complete relief,CR)。隨訪15個月,疾病仍處于CR狀態(tài)。

2 討論

急性未分化細胞白血病為臨床罕見的一類白血病,發(fā)病率僅占急性白血病(acute leukemia,AL)的0.2%-1.0%[1]。由于發(fā)病率較低,關于AUL的臨床和生物學特征信息是有限的。AUL流行病學特點不太確切,似乎在老年人中更為常見。美國流行病學研究表明AUL中位年齡約75歲[2],男 ∶女比為19 ∶2[3]。AUL患者的臨床特征往往也無特異性,外周血常顯示白細胞計數增高,而骨髓原始細胞形態(tài)、細胞化學染色、免疫表型則缺乏任何分化特征。AUL髓過氧化物酶染色常為陰性[5,6]。大多數AUL原始細胞衍生自前體細胞,具有早期B細胞的表型和基因型特征,往往同時兼具髓細胞表型[4];故AUL原始細胞通常表達HLA-DR、TdT和CD34,有時也可表達CD7、CD13、CD33、CD117或CD9。80%-90%的AUL患者可出現細胞遺傳學異常,與骨髓增生異常綜合征異常染色體改變類似,del(5q)、+13、+12、del(20q)以及T(11;14)(Q23;Q24)為常見異常染色體;其中del(5q)、+13在AUL中具有重現性遺傳學異常,提示為原發(fā)性疾病,也預示治療緩解率低、緩解持續(xù)時間短;而+12則可能提示疾病復發(fā)率較高[7]。AUL基因突變了解甚少,BAALC、ERG、MN1、WT1、PHF6為目前報道的基因突變,但具體意義尚未完全明確[8]。

本例患者以貧血癥狀為主要臨床表現,血常規(guī)提示三系細胞減少、結合骨髓形態(tài)學、POX陰性、免疫表型缺乏系列特異性抗原、基因二代測序提示SF3B1突變,診斷為急性未分化型白血病伴SF3B1突變。SF3B1基因位于染色體2q33.1,編碼剪切因子3b蛋白復合物的一個亞單位,即SF3B1亞基,在RNA剪接過程中發(fā)揮著重要作用。已報道SF3B1突變主要在6.5%-28.1%骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和5%-15%的慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中表達。此外,SF3B1突變亦出現在急性髓系白血病(2.6%-5%)、原發(fā)性血小板增多癥(3%)、原發(fā)性骨髓纖維化(4%-6.5%)、慢性粒單核細胞白血病(4.5%-6.5%)、乳腺癌(1%)、腎癌(3%)、多發(fā)性骨髓瘤(3%)和腺樣囊性癌(4%)中[9]。SF3B1突變在不同的疾病中預后意義不一。SF3B1突變在MDS伴環(huán)形鐵粒幼紅細胞(myelodysplastic syndrome with ring-shaped iron granulocytes,MDS-RS)中可作為特異的分子診斷依據,通過誘導早期紅系細胞凋亡、細胞周期停滯以及增加異常成核的晚期紅細胞生成等途徑參與MDS-RS的發(fā)生,并提示較好的生存率和AML轉化的低風險性[10-13]。CLL中,SF3B1突變導致某些特定轉錄本的剪接錯誤,提示預后不良、可能與氟達拉濱耐藥相關[14]。而SF3B1突變在AML中作用尚未明確。有研究表明SF3B1突變的AML患者完全緩解率低(CR)、無病生存期(disease free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)短,提示預后不良[15];且SF3B1突變與RUNX1、ASXL1、IDH2和TET2突變密切相關,可能與表觀遺傳基因具有協同作用[16],而造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)可能改善SF3B1突變不良生存影響。

既往研究表明AUL治療效果差,復發(fā)率高,預后不良。AUL患者中位生存期為8.87個月,60歲以上AUL患者的5年OS為3%[2]。AUL伴嗜酸性粒細胞增多,其預后可能相對較好,而CD34+、不良預后相關的基因(BAALC,ERG,MN1,WT1和IGFBP7)過表達、SET基因突變及染色體畸變則提示預后不良。同時化療方案的選擇也會影響AUL的預后。目前AUL患者治療方案尚無統一標準,可采用髓系白血病化療方案、淋系白血病化療方案或兩者聯合使用,似乎淋系誘導化療方案誘導緩解率高于髓系化療方案。多數AUL初次誘導治療緩解率低,而HSCT可改善AUL患者的預后,尤其對伴正常核型AUL患者,預后良好[8,17,18]。

本例AUL患者治療方案兼顧淋系和髓系化療方案,初次誘導治療即達CR,鞏固、強化治療共6療程,疾病一直處于CR狀態(tài),末次檢查提示MRD陰性,患者和家屬無移植意愿、停止化療。隨訪15個月,疾病仍處于CRMRD-。我們報道此病例旨在提示臨床醫(yī)生:AUL伴SF3B1突變可通過兼顧淋系和髓系的誘導化療達緩解、鞏固治療延長患者生存。