蔚京京,陳曉娟,范國權(quán),李建強

(1山西醫(yī)科大學兒科醫(yī)學系,太原 030001;2山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科;3山西醫(yī)科大學微生物免疫教研室;4山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科;*通訊作者,E-mail:weijj82@126.com)

兒童時期最常見的呼吸系統(tǒng)疾病是各種病原體導致的呼吸道感染性炎癥性疾病,如支氣管炎、肺炎等,其中肺炎是導致兒童特別是5歲以下兒童死亡的重要疾病之一[1]。眾所周知,該病發(fā)病過程中伴隨著炎癥和氧化應激反應,使體內(nèi)產(chǎn)生過多的氧自由基,導致機體氧化抗氧化失衡,對組織和器官造成損傷[2]。

傳統(tǒng)觀念認為膽紅素是哺乳動物體內(nèi)血紅素代謝的一種無用甚至有害的產(chǎn)物,臨床上也將其作為鑒別肝膽疾病和溶血性疾病的重要指標。體內(nèi)存在的膽紅素(通常指總膽紅素,total bilirubin,TB)包括直接膽紅素(direct bilirubin,DB)和間接膽紅素(indirect bilirubin,IDB)。1987年Stocker等[3,4]發(fā)現(xiàn)膽紅素(主要是間接膽紅素)是一種內(nèi)源性抗氧化劑,可保護脂質(zhì)免受氧化應激損害。此后越來越多的人開始關注膽紅素,并發(fā)現(xiàn)當總膽紅素水平在13.68-25.14 μmol/L之間時,可以顯著降低呼吸、心血管、代謝和自身免疫性等與氧化應激相關的疾病的風險,而當其超過25 μmol/L時就可能會產(chǎn)生有害的作用[5-11]。過多的氧化應激反應可消耗體內(nèi)膽紅素并降低膽紅素水平。我們既往研究也發(fā)現(xiàn)吸煙和COPD人群、肺炎和哮喘的成人患者總膽紅素和間接膽紅素水平較正常人群降低[12-14]。然而,很少有研究調(diào)查血清膽紅素水平在兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病時的變化[15]。

在此基礎上,我們進一步收集比較呼吸系統(tǒng)感染兒童膽紅素水平與正常兒童的差異,并與成人比較,分析膽紅素與年齡、白細胞(white blood cells,WBC)計數(shù)和C反應蛋白(C reactive protein,CRP)水平等的相關性,明確膽紅素在兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的變化及臨床意義,為臨床診療提供理論依據(jù)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

本研究共納入109名呼吸系統(tǒng)感染性疾病患兒和114名對照受試者。感染患兒為2018-01～2019-06在山西省兒童醫(yī)院住院并被確診為呼吸系統(tǒng)感染性疾病(包括急性支氣管肺炎或肺炎)的兒童,抄錄患兒的姓名、性別、年齡、診斷、血清總膽紅素、直接和間接膽紅素水平、外周血WBC計數(shù)及CRP,排除患有肝膽、溶血性疾病和煙霧接觸史的患兒,將其作為感染組。收集同期門診和住院部健康體檢兒童的資料,并抄錄內(nèi)容同上,作為對照組,所有人無復發(fā)或近期感染史,排除標準同感染組。

研究顯示青春期后個體膽紅素水平趨于穩(wěn)定[16],因此成人組年齡設為20歲以上,相關數(shù)據(jù)來自山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院。成人感染組由2018-01～2019-06在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院并被確診為急性肺炎的病人組成,排除有肝膽、溶血性疾病和煙霧接觸史的患者。對照組由體檢中心健康體檢者組成,每組各107名,排除標準同感染組。

1.2 研究方法

將收集的成人和兒童的資料整理后分別分析各自對照組和感染組間總膽紅素、直接和間接膽紅素水平的差異,并將兒童對照組與成人對照組、兒童感染組與成人感染組的總膽紅素、直接和間接膽紅素水平分別進行比較。由于目前對兒童膽紅素值的正常范圍尚無統(tǒng)一標準,我們結(jié)合兒童特點、醫(yī)院檢驗的正常范圍和國內(nèi)外對膽紅素作用的研究結(jié)果[7],將總膽紅素值≤25 μmol/L視為正常。此外我們計算了各組總膽紅素值≥13.68 μmol/L的人數(shù)比例,以及WBC計數(shù)及CRP高于正常的人數(shù)比例,并分別分析兒童和成人對照組總膽紅素和間接膽紅素與年齡的相關性,以及感染組總膽紅素和間接膽紅素與WBC計數(shù)、CRP的相關性,以及WBC計數(shù)與CRP的相關性。

1.3 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 各組研究對象性別和年齡的特點

兒童和成人對照組和感染組之間的人數(shù)、性別比、平均年齡和年齡范圍相近,兩組間比較差異沒有統(tǒng)計學意義(見表1)。

表1 受試者的臨床特征

Table 1 The clinical characteristics of study subjects

組別n男/女(例)年齡(歲)年齡范圍(歲)兒童對照組11464/505.0±3.50.3-13.0兒童感染組10962/474.7±3.40.3-14.0P0.910.18成人對照組10758/4953.3±17.220-82成人感染組10759/4854.8±19.720-82P0.890.69

2.2 各組間膽紅素比較

與兒童對照組比較,兒童感染組總膽紅素和間接膽紅素水平降低,且總膽紅素≥13.68 μmol/L人數(shù)比例低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表2)。成人組和兒童組結(jié)果一致。

兒童對照組和感染組的總膽紅素和間接膽紅素水平整體較成人低(P<0.05,見表2),推測膽紅素水平可能與年齡有相關性,因此分別將兒童和成人對照組進行總膽紅素和間接膽紅素水平與年齡的Spearman相關性分析,發(fā)現(xiàn)成人對照組P>0.05,兒童對照組P<0.05(見表3),證明兒童總膽紅素和間接膽紅素水平與年齡有相關性。

WBC計數(shù)及CRP作為臨床常用的炎癥參考指標,兒童和成人感染組WBC計數(shù)及CRP異常的比例均明顯升高,這與感染性疾病的特點有關。對照組WBC計數(shù)輕微異常(不超過10.5×109/L)的人數(shù)比例為3%以下。感染組部分病人資料不全,缺少CRP數(shù)據(jù)(見表2)。兒童感染組WBC計數(shù)及CRP水平的Spearman相關性分析P>0.05,而成人感染組P<0.05(見表3),證明在成人感染組WBC計數(shù)及CRP水平有相關性。

表2 兒童和成人對照組和感染組膽紅素水平、白細胞計數(shù)和CRP水平的比較

Table 2 Comparison of bilirubin, WBC and CRP between control group and infection group in children and adults

組別總膽紅素(μmol/L)直接膽紅素(μmol/L)間接膽紅素 (μmol/L) 總膽≥13.68 μmol/L人數(shù) WBC計數(shù) (×109/L) WBC計數(shù) 異常人數(shù)比例 CRP (mg/L) CRP 異常人數(shù) 兒童對照組9.84±3.341.69±0.61 8.15±2.9118/114(15.8%)7.03±1.45 3/114(2.6%)--兒童感染組8.47±3.28?1.71±0.71 6.76±2.88? 9/109(8.3%)?8.71±2.74?38/109(34.9%)?14.46±23.7724/68(35.3%)成人對照組13.53±4.03#3.08±1.92#10.44±3.81#49/107(45.8%)#5.67±1.30 3/107(2.8%)--成人感染組12.57±8.35?#3.41±4.24# 9.15±4.71?#28/107(26.2%)?#7.84±4.39?#22/107(20.6%)?#52.68±60.24#43/65(66.2%)#

與各自的對照組比較,*P<0.05;與相應的兒童組比較,#P<0.05;其中兒童和成人感染組部分病人缺少CRP數(shù)據(jù),因此按實際人數(shù)計算均值及異常人數(shù)比例,兒童感染組為68例,成人感染組為65例

從上述結(jié)果可以看出感染組人群總膽紅素和間接膽紅素水平均值下降,WBC計數(shù)及CRP水平均值升高,推測總膽紅素和間接膽紅素可能與WBC計數(shù)、CRP存在負相關關系,因此假設總膽紅素和間接膽紅素與WBC計數(shù)、CRP存在相關關系,將兒童和成人感染組總膽紅素和間接膽紅素與WBC計數(shù)、CRP進行Spearman相關性分析后,不能證明總膽紅素和間接膽紅素與WBC計數(shù)、CRP水平之間有相關性(P>0.05,見表2,3)。

表3 兒童和成人對照組和感染組膽紅素水平與年齡、白細胞計數(shù)和CRP水平的相關性

Table 3 The correlationanalysis betweenbilirubin and age, WBC and CRP adults and children

組別指標總膽紅素間接膽紅素WBCrPrPrP兒童對照組年齡0.28<0.01 0.30<0.01成人對照組年齡-0.080.660.090.86兒童感染組CRP-0.180.19-0.150.22 0.230.28成人感染組CRP0.230.170.040.020.370.03

3 討論

結(jié)合國內(nèi)外研究,我們在既往研究成果中已經(jīng)闡述了膽紅素在體內(nèi)的保護作用及可能的作用機制[12-14]。兒童作為處于生長發(fā)育中的特殊群體,不是簡單的成人縮小版,在此基礎上,我們進一步分析膽紅素在兒童呼吸系統(tǒng)感染性炎癥疾病中的變化及意義。

本研究結(jié)果顯示感染組患兒的總膽紅素和間接膽紅素的水平均較對照組降低,且總膽紅素≥13.68 μmol/L人數(shù)比例低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),該結(jié)果與成人組結(jié)果一致,提示感染引起的呼吸系統(tǒng)炎癥和氧化應激可消耗內(nèi)源性抗氧化劑膽紅素的水平。而一項針對28例急性肺炎患兒和29例對照受試者的研究表明,急性肺炎患兒的氧化應激增加,除了總膽紅素增加外,酶和非酶抗氧化劑活性均顯著降低[15]。這與我們的結(jié)果不一致,可能與文獻中研究對象人數(shù)較少有關[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)兒童對照組和感染組的總膽紅素和間接膽紅素水平、總膽紅素≥13.68 μmol/L人數(shù)比例均較成人低,Spearman相關性分析證明兒童組中總膽紅素和間接膽紅素水平與年齡之間存在相關性,而成人組則沒有相關性。這與既往我們認為膽紅素不會受年齡影響的認識不太一致。Wilding等[16]在1972年的研究也表明20歲以后膽紅素水平趨于穩(wěn)定,因為成年人已經(jīng)發(fā)育成熟。目前缺少兒童的研究結(jié)果,本研究在一定程度上彌補了這一研究數(shù)據(jù)的缺失,但還需要收集更多樣本分析。

臨床上經(jīng)常將WBC計數(shù)及CRP結(jié)合起來作為感染時炎癥參考指標,感染組WBC計數(shù)及CRP異常的比例明顯升高,這與感染性疾病的特點有關。但WBC計數(shù)及CRP并不總是變化一致,Spearman相關性分析證明在成人感染組WBC計數(shù)及CRP水平有相關關系,而兒童感染組沒有,這可能和兩組感染類型、嚴重程度、檢測時間點等不同有關。本研究中成人組為山西醫(yī)科大學附屬二院呼吸與危重癥醫(yī)學科患者,院外多已行抗生素治療,入院時病程較長,病原體多為真菌和細菌感染(從多到少包括白色念珠菌及其他真菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、噬肺軍團菌、支原體、衣原體等),且多數(shù)比較嚴重,尤其在老年人中;兒童組以肺炎支原體、病毒為主,多數(shù)較輕,入院時病程較短,這些因素都會影響WBC計數(shù)及CRP的檢測結(jié)果。

從理論上講,膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑,當感染所致的炎癥和氧化應激反應強烈時,可消耗膽紅素降低其水平,WBC計數(shù)(嚴重感染時也會下降)及CRP水平通常會明顯升高,總膽紅素和間接膽紅素水平可能與WBC計數(shù)、CRP存在負相關關系。Spearman相關性分析不能證明總膽紅素和間接膽紅素與WBC計數(shù)、CRP水平之間有相關性。但鑒于本研究例數(shù)較少,可能影響統(tǒng)計結(jié)果,有待于大樣本的統(tǒng)計分析。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑,當體內(nèi)膽紅素水平處于正常生理范圍內(nèi)的較高水平時對機體的保護作用較強[6,7]。因此如果膽紅素水平較低可能提示體內(nèi)炎癥和氧化應激反應較強而膽紅素抗炎抗氧化等保護能力不足,需要積極治療,推測膽紅素水平可能作為臨床判斷炎癥程度和體內(nèi)抗氧化能力的參考指標之一用來指導臨床診療。但是我們?nèi)匀恍枰嘀行牡难芯恐С謥慝@取更大的樣本并進一步分析膽紅素水平與疾病嚴重程度、治療反應、住院時間等之間的關系。此外,國外一些研究團隊已經(jīng)開發(fā)了膽紅素納米顆粒,克服了間接膽紅素難溶于水不利于給藥的缺點,并發(fā)現(xiàn)其在多種炎癥性疾病和免疫介導的疾病模型如哮喘、結(jié)腸炎、肝缺血-再灌注損傷中有保護作用,還可作為抗癌藥物的運輸載體及輔助藥物[17-20]。因此,膽紅素未來可能作為一種治療藥物應用于臨床,如何安全有效地提高體內(nèi)膽紅素水平發(fā)揮其保護作用也是以后研究的重點。