張莉莉 張冬梅 李 韻 朱青青 謝長好

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫介導、以免疫炎癥為特征的結(jié)締組織病，可累及多個系統(tǒng)。其中，血液系統(tǒng)損害常表現(xiàn)為貧血、白細胞減少及血小板減少中的一項或多項。本文對SLE患者血液系統(tǒng)損害相關研究進展進行綜述。

1 SLE相關貧血

1.1 概述 貧血是SLE患者血液系統(tǒng)損害最常見表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕到中度貧血，極少數(shù)為重度貧血。根據(jù)貧血的機制，分為自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)、再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)、慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)、缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)、腎性貧血(renal anaemia，RA)及惡性貧血等[1]。

1.2 SLE相關AIHA 在SLE患者中，有5%～14%患者發(fā)生AIHA[2]。但多項研究[2-3]發(fā)現(xiàn)AIHA的發(fā)生率被過高估計，原因是納入了定義不明確的患者，有18%～65%的患者雖然存在Coombs試驗陽性，但沒有發(fā)生溶血性貧血。AIHA主要發(fā)病機制是自身抗體介導紅細胞破壞增加，分為溫抗體型AIHA和冷凝集素型AIHA[3]。在AIHA中，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，APL)與補體激活的紅細胞裂解有關。Artim-esen等[4]研究發(fā)現(xiàn)，AIHA和APL陽性率存在正相關關系，AIHA患者抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)的發(fā)生率明顯高于無AIHA患者。AIHA的存在，意味著患者病情處于活動期，存在多系統(tǒng)的受累，生存率降低[2-3]。

1.3 SLE相關PRCA PRCA是骨髓紅系造血干祖細胞受到不同病理因子影響而引起的單純紅細胞減少性貧血，是SLE中罕見的貧血原因[3,5]。PRCA的發(fā)生與自身抗體形成有關，其抗原靶點包括紅細胞祖細胞、紅細胞母細胞和促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)。某些細胞因子(如腫瘤壞死因子α)的過表達通過抑制紅細胞祖細胞、影響鐵的利用、減少EPO的產(chǎn)生而介導PRCA[6]。處于疾病活動期的SLE患者白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)分泌增多，IL-1可以抑制EPO的生成[1]。T細胞介導的造血抑制也被認為是SLE繼發(fā)PRCA的機制之一[3]。

1.4 SLE相關AA AA是SLE非常罕見的并發(fā)癥之一，已有文獻資料[7-8]均以病例報告為主。AA可由SLE疾病本身引起，也可繼發(fā)于治療SLE的藥物(如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)。AA患者體內(nèi)有針對骨髓前體的自身抗體存在，相關抗體可以抑制粒-巨噬細胞造血祖細胞和紅系祖細胞骨髓集落形成。T細胞失調(diào)可能介導SLE患者骨髓再生障礙，異常T細胞可能通過異常的細胞因子網(wǎng)絡或直接破壞造血祖細胞來抑制造血[7-8]。

1.5 SLE相關ACD ACD由慢性炎癥抑制紅細胞生成引起，又稱“炎癥性貧血”。介導ACD主要的炎癥介質(zhì)是鐵調(diào)節(jié)蛋白、鐵蛋白及C反應蛋白等。鐵調(diào)節(jié)蛋白增加，調(diào)節(jié)鐵在腸黏膜間轉(zhuǎn)運，阻止過多的鐵吸收；鐵蛋白增加，轉(zhuǎn)鐵蛋白表達下降，導致巨噬細胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運異常[9]。慢性炎癥刺激IL-1分泌致 EPO水平降低，EPO抗體和EPO受體抗體的存在致EPO反應受損，二者共同作用使紅細胞生成受抑。SLE患者長期應用免疫抑制劑也參與ACD的發(fā)生。

1.6 SLE相關IDA IDA在SLE患者中較為常見，與鐵的吸收、轉(zhuǎn)運障礙及丟失有關。IDA發(fā)生機制包括：①長期服用非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)，致消化道黏膜損傷，鐵吸收障礙；②消化道黏膜損傷和女性患者月經(jīng)過多導致慢性失血；③單核-巨噬細胞系統(tǒng)內(nèi)鐵釋放異常，鐵轉(zhuǎn)運異常，骨髓利用鐵異常[1]。Mittal等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與血清鐵和鐵蛋白水平相比，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平是檢測非溶血性貧血SLE患者鐵缺乏的更好參數(shù)。

1.7 SLE相關RA 腎臟是SLE最易受累的器官之一，診斷為狼瘡性腎炎的SLE患者，疾病控制不佳，進一步發(fā)展為慢性腎臟病，引起RA。RA的發(fā)生機制為：①腎小管周圍間質(zhì)纖維母細胞樣細胞在慢性腎臟病狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，合成EPO的能力喪失，導致EPO生成減少；②負鐵平衡也是導致RA的關鍵因素，慢性腎臟病患者存在鐵攝入減少和吸收障礙，同時體內(nèi)積聚的毒素可影響鐵釋放；③尿毒癥毒素影響紅細胞膜，使紅細胞壽命減少[11]。

1.8 SLE相關惡性貧血 惡性貧血是由葉酸和維生素B12缺乏引起。SLE患者體內(nèi)產(chǎn)生抗壁細胞抗體和抗內(nèi)因子抗體，與壁細胞及內(nèi)因子結(jié)合，破壞胃酸分泌，影響葉酸和維生素B12吸收；同時維生素B12缺乏又加重胃腸黏膜損傷，使其吸收進一步減少[12]。

2 SLE相關白細胞減少

2.1 概述 白細胞減少表現(xiàn)為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少或二者共存。Gonzalez-Naranjo等[2]研究發(fā)現(xiàn)，80%的患者在整個觀察期內(nèi)(4.3年)至少出現(xiàn)過1次血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)，有51.4%的患者表現(xiàn)為白細胞減少，其中有66.3%的患者表現(xiàn)為淋巴細胞減少。SLE患者的白細胞減少與疾病本身活動、感染、免疫抑制劑應用及并發(fā)血液系統(tǒng)疾病有關，由于沒有明確的臨床歸因指標，這些不同情況之間鑒別診斷可能很困難[13]。

2.2 SLE相關中性粒細胞減少 體液和細胞免疫機制都可能參與中性粒細胞減少的發(fā)生?？赡艿臋C制是：①SLE患者外周血中存在抗中性粒細胞抗體，其與補體結(jié)合介導中性粒細胞破壞；②T淋巴細胞抑制粒-巨噬細胞集落形成單位致中性粒細胞生成減少；③腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體誘導中性粒細胞凋亡增加；④邊緣池和脾池改變，中性粒細胞邊緣化增加；⑤某些藥物的應用，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；⑥合并重度感染、中性粒細胞數(shù)量及功能均下降[14]。Carli等[13]在綜合分析SLE繼發(fā)白細胞減少的相關文章后指出，25.4%患者在初診時出現(xiàn)中性粒細胞減少，20%～40%患者在病程中出現(xiàn)中性粒細胞減少，大多為輕中度，嚴重的中性粒細胞減少不常見，但能引起危及生命的感染。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，合并粒細胞缺乏癥的SLE患者發(fā)生嚴重感染風險增加(OR=2.368)。

2.3 SLE相關淋巴細胞減少 淋巴細胞減少主要以T淋巴細胞亞群和B淋巴細胞亞群減少為主，其中CD4+T細胞亞群受到的影響更大。淋巴細胞減少的機制包括抗淋巴細胞抗體(antilymphocyte antibodies，ALA)、淋巴細胞過度凋亡、T細胞對補體介導的細胞溶解易感性增加、淋巴細胞生成障礙和淋巴細胞隔離等[16]。ALA是一組異質(zhì)的自身抗體，主要通過介導補體作用和細胞毒作用影響淋巴細胞，它們的分子靶點包括人類白細胞抗原Ⅱ類抗原、白細胞介素-2受體、活化T細胞的可溶性產(chǎn)物、糖磷脂32和核糖體P蛋白等[14]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者ALA比例在活動期(60.9%)與穩(wěn)定期(24.2%)有顯著差異。淋巴細胞凋亡增加也是淋巴細胞減少的原因之一，外周血T細胞對Fas介導的細胞凋亡高度敏感，F(xiàn)as抗原上調(diào)可能導致細胞凋亡的增加[14]。關于SLE患者淋巴細胞減少的臨床影響存在爭議，Merayo-Chalico等[18]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞計數(shù)<1.0×109/L是需要靜脈抗感染治療或住院治療的一個強有力感染獨立預測因子，但Lertchaisataporn等[19]研究發(fā)現(xiàn)，重度和持續(xù)性淋巴細胞減少(<0.5×109/L)沒有與任何感染間存在聯(lián)系。

3 SLE相關血小板減少

3.1 概述 血小板減少也是SLE患者常見的血液系統(tǒng)損害之一，患病率10%～40%，嚴重的血小板減少癥相對少見[4]。血小板減少分為急性型及慢性型，急性型起病急，血小板計數(shù)很低，有危及生命的出血風險，常與疾病活動有關，對GC治療有反應；慢性型更常見，有時甚至在疾病其他方面相對穩(wěn)定的情況下也會出現(xiàn)，與疾病活動的關系不大，對GC治療反應通常較低。值得注意的是，特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)可能是SLE最初表現(xiàn)，早于SLE其他系統(tǒng)損害數(shù)月甚至數(shù)年。Fayyaz等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在被診斷為ITP的患者中，有3%～15%的患者最終發(fā)展為SLE。合并有血小板減少癥的患者疾病活動度高，存在更多的器官系統(tǒng)受累?；颊吆苌偎烙诔鲅鸬牟l(fā)癥，但總體預后不佳。血小板減少已經(jīng)成為影響SLE患者生存預后的獨立危險因素之一[4,14,20]。

3.2 主要發(fā)病機制 SLE患者由于自身免疫紊亂，產(chǎn)生多種抗體，包括抗血小板抗體、抗血小板生成素抗體、抗血小板生成素受體抗體和抗血小板膜糖蛋白抗體，這些抗體共同介導巨核細胞及血小板破壞[3-4,21]。同時，細胞免疫也參與血小板減少的發(fā)生。Cervera等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在免疫性血小板減少患者體內(nèi)，輔助T細胞和抗原提呈細胞的活性明顯升高，相互作用明顯加強，而抗血小板抗體的產(chǎn)生受到二者的共同調(diào)節(jié)；CD4+CD25調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)通過免疫抑制維持自身抗原耐受，而活動期SLE患者通常表達低水平或功能缺陷的Treg[1,21]。

3.3 APS與SLE血小板減少的聯(lián)系 APS可繼發(fā)于自身免疫性疾病，其中SLE最常見。APS臨床表現(xiàn)為反復動靜脈血栓形成、血小板減少及復發(fā)性流產(chǎn)。30%～40%的SLE患者外周血中存在APL，APL與磷脂和在各種細胞表達的膜蛋白結(jié)合，誘導血小板的活化和聚集，形成高凝狀態(tài)，在動靜脈血栓形成過程中消耗大量血小板[14,23]。

3.4 其他發(fā)病機制 SLE患者繼發(fā)重度白細胞減少，可引起細菌、病毒或真菌等感染，重癥感染可引起血小板減少[13]。血小板減少也可能是硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療副作用。SLE并發(fā)其他疾病(Evans綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等)均會有血小板減少表現(xiàn)。

4 SLE血液系統(tǒng)損害的治療

4.1 GC GC是SLE血液系統(tǒng)損害患者的一線治療選擇，通過作用于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)抑制組織巨噬細胞，減少抗體的產(chǎn)生[3]。隨著GC使用經(jīng)驗的增加和循證醫(yī)學的發(fā)展，現(xiàn)在強調(diào)激素治療的個體化，即根據(jù)患者不同的疾病活動水平選擇不同劑量的激素。對于急性型血小板減少、重度AIHA、常規(guī)劑量療效不佳的患者，通常采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，常用劑量為250～1 000 mg/d，連用3 d逐漸減量，減藥速度按病情調(diào)整。大劑量激素應用帶來的不良影響如肥胖、骨質(zhì)疏松、血壓血糖升高等不可忽視。在保持疾病穩(wěn)定性的前提下，充分應用免疫抑制劑或生物制劑，有助于減少甚至停止激素的使用。

4.2 免疫抑制劑 SLE血液系統(tǒng)損害患者在應用激素治療過程中，出現(xiàn)反應不佳、無反應或在激素減量過程中出現(xiàn)病情反復等情況，可加用免疫抑制劑。免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及他克莫司等。免疫抑制劑的選擇應基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合器官系統(tǒng)的活動情況，個體化選擇[24]。環(huán)磷酰胺在治療難治性血小板減少癥、AA及AIHA方面都有報告[3,25]。嗎替麥考酚酯用于狼瘡性腎炎誘導緩解和維持治療，近期已有其治療AIHA，與環(huán)孢素聯(lián)合治療PRCA的報告[3]。近年來，他克莫司在治療SLE腎外表現(xiàn)方面的研究越來越受到重視。Li等[26]回顧了應用他克莫司治療的20例SLE難治性血小板減少癥患者臨床資料，治療1個月后，3例(15%)患者無反應、3例(15%)患者完全反應、14例(70%)患者部分反應，6個月后，所有患者均獲得部分或完全緩解，無復發(fā)，完全緩解率為75%，表明他克莫司治療SLE難治性血小板減少癥是有效的。

4.3 生物制劑 近年來，生物制劑作為二線治療方案活躍在SLE治療舞臺中。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種抗CD20的單克隆抗體，通過抗體依賴性細胞毒機制快速消耗外周血CD20+B細胞，降低循環(huán)自身抗體水平。Serris等[27]研究發(fā)現(xiàn)，患者的初始應答率高達86%，完全應答率為60.5%，即使在復發(fā)情況下也有良好的效果。值得注意的是，機體可能會通過升高B淋巴細胞刺激因子水平，阻止B細胞耗竭及漿細胞分化，對RTX產(chǎn)生耐藥性。貝利木單抗是一種與B淋巴細胞刺激因子結(jié)合的高親和力全人單克隆抗體，其用于SLE相關血小板減少癥長期維持治療的療效已得到證實[28]。Zhang等[29]發(fā)表了貝利木單抗III期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究數(shù)據(jù)，該研究納入了677例患者，隨訪至52周，貝利木單抗組患者的應答率高于安慰劑組(53.8%vs40.1%，P=0.001)，在潑尼松基線治療劑量>7.5 mg/d患者中，貝利木單抗組激素使用量顯著減少(P=0.023)，兩組間不良事件發(fā)生率相似，由此證實在來自東北亞的SLE患者中，應用貝利木單抗能顯著改善疾病活動性，減少激素使用量，沒有新的安全問題。

4.4 免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白在重度血小板減少癥和AIHA患者中應用效果良好，其作用機制包括封閉獨特型抗體、中和致病性抗體、調(diào)節(jié)淋巴細胞功能、誘導淋巴細胞和單核細胞凋亡等。

4.5 血漿置換 血漿置換療法能快速清除自身抗體及免疫復合物，對于SLE相關難治性重癥AIHA有較好療效，是治療血栓性血小板減少性紫癜的首選方法。

4.6 間充質(zhì)干細胞移植 間充質(zhì)干細胞是一種能分化為多個間充質(zhì)組織的多潛能非造血祖細胞，它們能夠重建功能性造血微環(huán)境，促進造血干細胞生成。Li等[30]研究了間充質(zhì)干細胞移植(mesenchymal stem cell transplantation，MSCT)在SLE難治性血細胞減少中的作用，共納入35例患者，進行MSCT，平均隨訪21個月，結(jié)果大多數(shù)患者血細胞計數(shù)明顯改善，疾病活動指數(shù)下降，伴有Treg計數(shù)升高和輔助T細胞17計數(shù)降低(MSCT效應機制主要觀察Treg和輔助T細胞17計數(shù)的百分比)，提示MSCT可逆轉(zhuǎn)SLE難治性血細胞減少患者的血液學異常。

4.7 脾切除術 合并血小板減少和AIHA的SLE患者在接受GC和不同免疫抑制劑方案治療后，出現(xiàn)反應不佳或無反應，藥物不耐受，多次復發(fā)等情況還可采用脾切除術。脾切除術在SLE治療中作用存在爭議，其療效尚未得到一致性結(jié)論[3,25]。Barron等[31]研究了SLE及APS患者脾切除術后臨床療效及預后，與無SLE和APS患者相比，SLE患者和APS患者行脾切除術后疾病緩解率不高，出現(xiàn)并發(fā)癥比例高，復發(fā)率增加。但Newman等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在12例嚴重血小板減少患者中，有9例行脾切除術，6例患者獲得了長期完全緩解，2例患者在沒有任何病情惡化的情況下有部分緩解，表明脾切除術在SLE血小板減少治療中占有一席之地。

4.8 其他治療 達那唑應用于GC治療失敗的SLE相關血小板減少癥，與GC聯(lián)合也可用于難治性AIHA的治療[1]。重組人粒細胞集落刺激因子和重組人血小板生成素可以促進血細胞生成。對于IDA，治療需補充鐵劑。對于惡性貧血，治療需補充維生素B12及葉酸。補充EPO和鐵劑是RA和ACD治療重點。

綜上所述，SLE患者血液系統(tǒng)損害常見，表現(xiàn)形式多樣，其中溶血性貧血、重度白細胞減少及急性型血小板減少癥可能威脅患者生命。對于以血液系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)的SLE患者，臨床醫(yī)師應提高警惕，避免誤診為單純的血液病及其他疾病。治療上，首先盡可能明確引起血細胞減少的原因，如免疫抑制劑的應用和感染等，排除其他原因，由疾病活動引起的血液系統(tǒng)損害治療首選GC，其次聯(lián)合免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換等，同時積極的對癥治療也必不可少。