陳小莉，許永生，殷亮，雷軍強(qiáng)

作者單位：

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州 730000

宮頸癌(uterus cervical cancer，UCC)是女性第四大常見的惡性腫瘤[1]，根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)公布的《2019年宮頸癌臨床實(shí)踐指南》，早期宮頸癌以根治性手術(shù)治療為主，輔以放療，而晚期宮頸癌首選同步放化療，既往評(píng)價(jià)宮頸癌療效主要基于形態(tài)學(xué)改變，然而，腫瘤的形態(tài)學(xué)改變明顯滯后于功能改變，因此，早期評(píng)估放化療療效成為臨床關(guān)注的問題。擴(kuò)散加權(quán)成像包括單指數(shù)模型(diffusion weighted imaging，DWI)和雙指數(shù)模型(intravoxel incoherent motion，IVIM)，可定量分析組織內(nèi)水分子擴(kuò)散及微循環(huán)灌注信息，本研究旨在探索其評(píng)估及監(jiān)測(cè)宮頸癌同步放化療療效的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本前瞻性研究通過我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。連續(xù)收集2016年12月至2019年4月本院患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床及影像診斷為中晚期(FIGO≥Ⅱb期)的擬在我院行同步放化療治療的宮頸癌患者；(2)所有患者在接受MRI檢查前未行任何治療；(3)分別在同步放化療前1周內(nèi)、同步放化療后2周、同步放化療后4周以及同步放化療結(jié)束后1個(gè)月行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療中斷或者未能按制定時(shí)間點(diǎn)檢查的患者；(2)圖像偽影較大者。

1.2 MRI檢查方法

采用3.0 T磁共振掃描儀(Magnetom Skyra)，8通道體部相控陣線圈，患者于掃描前8 h禁食，適度充盈膀胱，掃描體位為仰臥位，平靜呼吸(盡量采取胸式呼吸)，掃描范圍從髂骨上緣至恥骨聯(lián)合下緣。

常規(guī)序列及參數(shù)：Ax TSE-T1WI：TR 536 ms，TE 20 ms，NEX為1；SE-T2WI-FS：TR 6450 ms，TE 66 ms，F(xiàn)OV 420 mm×420 mm，層厚 4.5 mm，NEX為2；矢狀位TSE-T2WI：TR 6630 ms，TE 77 ms，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm，層厚4.0 mm，NEX為2；矢狀位FSTSE-T2WI：TR 5172 ms，TE 106 ms，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm，層厚4.0 mm，NEX為2；冠狀位TSE-T2WI： TR 4000 ms，TE 50 ms，F(xiàn)OV 340 mm×341 mm，層厚4.0 mm，NEX為1。DWI：Ax SE-EPI，TR 4600 ms，TE 57 ms，F(xiàn)OV 258 mm×420 mm，層厚4.5 mm，NEX為1、6，b值取0、800 s/mm2。IVIM：Ax SE-EPI，TR 5600 ms，TE 68 ms，F(xiàn)OV 312 mm×315 mm，層厚4.0 mm，NEX為1，b值取0、50、100、150、200、300、400、600、800、1000 s/mm2。

本研究掃描角度選取垂直于宮頸形態(tài)位置(前屈、后屈和直立)，以獲取病變最大層面。

1.3 數(shù)據(jù)測(cè)量

將掃描所得DWI數(shù)據(jù)導(dǎo)入Siemens Workstation工作站獲得ADC圖，將掃描所得IVIM數(shù)據(jù)導(dǎo)入MITK后處理軟件中獲得D圖、D*圖及f圖，對(duì)比常規(guī)T2WI及DWI (b=800 s/mm2)圖像選取宮頸癌原發(fā)病灶的最大軸位及其上下兩個(gè)層面手動(dòng)繪制感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，沿病灶邊緣勾畫，避開空氣、鄰近解剖結(jié)構(gòu)以及囊變、壞死、出血區(qū)域，CR組治療后腫瘤完全消失，則將ROI放置在治療前腫瘤所在宮頸區(qū)域，每個(gè)ROI面積不小于50 mm2，每個(gè)病變測(cè)量三次后取均值作為該病灶最終值，記錄病灶在治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)的最大徑。所有圖像由兩位具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)影像診斷醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下進(jìn)行分析。

1.4 治療方案及療效評(píng)估

所有患者均采用統(tǒng)一治療方案，即體外直接照射及近距離腔內(nèi)照射，即，A點(diǎn)的照射范圍主要包括原發(fā)病灶區(qū)和盆腔浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移區(qū)，包括子宮、宮頸、宮旁和陰道以及盆腔淋巴結(jié)等；照射總劑量為45.0～50.4 Gy，每個(gè)部位1.8～2.0 Gy，A點(diǎn)每星期5次，一天一次。腔內(nèi)照射是通過將密封放射源放子宮腔、陰道等腔隙進(jìn)行放射治療，總劑量為6.0～30.0 Gy，每個(gè)部位5.0～6.0 Gy，每周一次。根據(jù)位置不同，生物有效劑量為55.0～71.0 Gy。于放療第一天同時(shí)進(jìn)行化療，化療方案為TP，即紫杉醇+順鉑/卡鉑，21 d為一周期，一周期一次。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

由2名影像科診斷醫(yī)師結(jié)合治療結(jié)束后1個(gè)月的T2WI圖像，盲法評(píng)價(jià)腫瘤緩解狀況。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1[2]將腫瘤緩解情況分為：完全緩解(complete response，CR)：腫瘤完全消失，維持4周，消退率為100%；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤部分消失，維持4周，消退率≥30%；病情穩(wěn)定(stable diseases，SD)：介于PR和PD之間，病變進(jìn)展(progressive disease，PD)：病變最大徑增大≥20%。

表1 2名觀察者所有測(cè)量參數(shù)之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)Tab. 1 Intra-group correlation coefficient (ICC) between all measurement parameters of 2 observers

腫瘤消退率(regression rate，RSO)=(治療前腫瘤最大徑-治療結(jié)束后1個(gè)月腫瘤最大徑)/治療前腫瘤最大徑×100%；參數(shù)變化率計(jì)算公式為：變化率(%)=(治療后2周、治療后4周及治療結(jié)束后1個(gè)月參數(shù)-治療前參數(shù))/治療前參數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)值評(píng)價(jià)2名閱片者測(cè)量各參數(shù)的一致性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較CR、PR不同檢查時(shí)間點(diǎn)的參數(shù)值及治療后2周、治療后4周及治療結(jié)束后1個(gè)月參數(shù)變化率的差異。采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)判斷DWI及IVIM參數(shù)及其變化率評(píng)估早期預(yù)測(cè)宮頸癌同步放化療療效的效能及最佳診斷閾值，并計(jì)算出敏感度、特異度。Pearson相關(guān)性分析檢驗(yàn)治療前、治療后2周及4周參數(shù)、參數(shù)變化率與腫瘤最終消退率之間的關(guān)系。P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 CR組(13例)與PR組(8例)治療前后參數(shù)比較(±s)Tab. 2 Comparison of parameters before and after treatment in CR group (n=13) and PR group (n=8) (±s)

參數(shù)值 治療前 治療后2周 治療后4周 治療結(jié)束后1個(gè)月ADC (×10-3 mm2/s)CR 0.75±0.11 1.23±0.10 1.44±0.08 1.59±0.10 PR 0.86±0.07 1.17±0.06 1.37±0.07 1.5±0.07 P值 0.023 0.181 0.078 0.058 D (×10-3 mm2/s)CR 0.68±0.10 1.15±0.23 1.38±0.08 1.47±0.06 PR 0.71±0.04 1.07±0.12 1.31±0.03 1.40±0.04 P值 0.450 0.284 0.058 0.059 D* (×10-3 mm2/s)CR 26.25±0.38 25.93±1.10 25.7±0.57 26.16±1.33 PR 26.19±0.50 25.89±0.24 25.58±0.92 26.03±0.44 P值 0.736 0.930 0.730 0.782 F (%)CR 15.16±3.16 23.59±1.96 25.28±3.18 22.07±2.28 PR 11.42±0.52 19.98±1.12 21.33±2.59 21.76±0.38 P值 0.001 0.059 0.065 0.510

表3 CR組(n=13)與PR組(n=8)治療后參數(shù)變化率比較Tab. 3 Comparison of parameter changes between CR group and PR group after treatment

2 結(jié)果

本研究21例宮頸癌患者均為鱗癌，平均年齡51.2歲，其中FIGO Ⅱb期患者9例，Ⅲa期患者6例，Ⅲb期患者4例，Ⅳa期患者2例；治療前及治療結(jié)束后腫瘤最大徑為(4.64±1.31) cm及(0.40±0.53) cm，腫瘤消退率為0.91%±0.11%，CR組13例患者，PR組8例患者，無病情穩(wěn)定及進(jìn)展患者(圖1～4)。

表4 治療前各參數(shù)及治療2周及4周參數(shù)變化率與腫瘤消退率的相關(guān)性Tab. 4 Correlation between the parameters before treatment and the rate of parameter change at 2 and 4 weeks of treatment and tumor regression rate

表5 DWI及IVIM參數(shù)及參數(shù)變化率對(duì)CCRT預(yù)測(cè)效能Tab. 5 The prediction efficiency of DWI and IVIM parameters and parameter change rate on CCRT

2名醫(yī)師測(cè)量治療前、治療后2周、治療后4周及治療結(jié)束后1個(gè)月的ADC、D、f、D*一致性為好和非常好(表1)。

治療前CR組ADC低于PR，f值高于PR組(P＜0.05)，治療后2周、4周及治療結(jié)束后1月CR組Δ%ADC及Δ%D高于PR組，治療結(jié)束后1個(gè)月CR組Δ%f小于PR組(P＜0.05)(表2，3)。治療前ADC與腫瘤消退率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.462，P＜0.05)，治療前f值、治療后2周及4周Δ%ADC值及Δ%D與腫瘤消退率呈正相關(guān)(r=0.614、0.487、0.64、0.451、0.428，P＜0.05)(表4)。

治療前f值、ADC值，治療后2周及4周的Δ%D、Δ%ADC預(yù)測(cè)宮頸癌療效的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.904、0.788、0.868、0.846、0.803、0.798(表5)。

3 討論

既往研究顯示[3-4]，宮頸癌經(jīng)放、化療后，腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性、壞死，細(xì)胞密度減低，水分子擴(kuò)散受限程度減輕，ADC及D值升高，而D值剔除了ADC值中的灌注相關(guān)信息，反映純水分子的擴(kuò)散[5]，因此較ADC值低，本研究與前述研究結(jié)果一致。本研究中，治療前CR組ADC值較低，治療后2周及4周CR組的ADC及D值的增長(zhǎng)率較大，與Kuang等[6]和Liu等[7]的研究結(jié)果一致，另外，治療前ADC值、治療后2周及4周ADC及D值的變化率與腫瘤最大徑消退率具有相關(guān)性，因此，ADC、D值可作為預(yù)測(cè)及早期評(píng)估宮頸癌放化療的指標(biāo)，可為調(diào)整個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

血流灌注與腫瘤組織的含氧狀態(tài)及其對(duì)放化療的敏感性密切相關(guān)[8]，而血流灌注高的病灶對(duì)放化療更為敏感，f值代表微循環(huán)灌注所致假擴(kuò)散占總體擴(kuò)散的比例的參數(shù)值，F(xiàn)ederau等[9]報(bào)道f值與腦血容量呈高度正相關(guān)，提示其能較好反映組織血流灌注。本研究中，治療前CR組f值高于PR組，且與腫瘤消退率呈正相關(guān)，提示治療前較高的f值預(yù)示腫瘤對(duì)放化療反應(yīng)更好，這與Zhu等[10]研究結(jié)果一致，而Hauser等[11]研究發(fā)現(xiàn)在頭頸部鱗癌放化療前，f值高的病灶療效差，本研究結(jié)果與其不一致，考慮原因可能為納入不同腫瘤組織的不同病理特征造成不同的治療效果。本研究中CR組f在治療后呈先上升后下降的趨勢(shì)，而PR組呈持續(xù)上升的趨勢(shì)，且治療結(jié)束1個(gè)月后f變化率小的療效更好，考慮原因可能為CR組腫瘤組織治療前血供較好，氧含量高，對(duì)放療更敏感，因此早期升高，但隨著治療進(jìn)行腫瘤血管破壞較多，血供有所下降，而PR組腫瘤血供較差，內(nèi)部乏氧細(xì)胞比例較多，隨著治療進(jìn)行乏氧細(xì)胞不斷再氧合，治療結(jié)束后血供相對(duì)增加。

治療結(jié)束后1個(gè)月PR組f值的變化率高于CR組，考慮原因可能為CR組腫瘤組織治療前血供較好，對(duì)放療更敏感，治療后腫瘤血管破壞較多，血供下降，而PR組腫瘤血供較差，內(nèi)部乏氧細(xì)胞比例較高，治療后乏氧細(xì)胞再氧合，血供相對(duì)增加，因此兩組的f值變化率僅在治療結(jié)束后出現(xiàn)差異。

D*代表微循環(huán)灌注所致的假擴(kuò)散，與平均血流速度及毛細(xì)血管平均長(zhǎng)度有關(guān)，本研究中，D*呈現(xiàn)出先下降后上升的趨勢(shì)，但其在治療前、治療中及治療后CR組及PR組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此外，D*與f均為灌注參數(shù)，兩者的變化趨勢(shì)應(yīng)該一致，但在本研究中，兩者變化趨勢(shì)不同，筆者考慮可能為D*受信噪比影響較大，可重復(fù)性差，測(cè)量結(jié)果不穩(wěn)定[12-13]，因此，其臨床價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。

本研究存在的局限性。首先，本研究的樣本量較少，所有患者均達(dá)到有效控制，無SD組及PD組，未來的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量；其次，本研究對(duì)腫瘤療效的評(píng)估僅基于T2WI上形態(tài)的改變，不可避免地導(dǎo)致判讀偏倚，第三，治療后的隨訪時(shí)間較短，僅能反映放化療的近期療效，對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后情況還有待加長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步考證。

綜上所述，IVIM和DWI定量參數(shù)及其變化率均可在治療前預(yù)測(cè)及在治療過程中動(dòng)態(tài)評(píng)估宮頸癌放化療療效，IVIM具有更好的評(píng)價(jià)效能，有望為宮頸癌個(gè)體化及精準(zhǔn)化治療提供依據(jù)。

利益沖突：無。