焦梓靈，魏寒宇，李繼凡，陳碩，柴燁子，劉啟明，李睿*，姜萌*

作者單位：

1. 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系 生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，北京 100084

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127

原發(fā)性肥厚型心肌病是一種復(fù)雜的遺傳性心血管疾病，全球患病率約為1/500，在中國，成人患者超過100萬[1-2]，其主要表現(xiàn)為異常的左心室壁增厚，惡化到一定程度時(shí)，極易出現(xiàn)惡性的心率失常、心力衰竭甚至心源性猝死[3-4]。高血壓性左心室肥厚是由高血壓引起的并發(fā)癥，高血壓患者具有較高概率伴隨左心室壁增厚表現(xiàn)，進(jìn)而引發(fā)心力衰竭[5]。在中國，高血壓性左心室肥厚伴隨心力衰竭的整體發(fā)病率約為0.4%，中老年人群中發(fā)病率則更高，高達(dá)3%[6]。肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚的發(fā)病機(jī)理不同，治療方案和預(yù)后也不同。肥厚型心肌病的發(fā)生是不可逆的，給藥目的往往是控制肥厚的惡化程度，降低患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，通常通過降低心肌耗氧、抑制心肌重構(gòu)等方式延緩心肌增厚；而高血壓性左心室肥厚在發(fā)展早期是可逆的，長期、正規(guī)的抗高血壓治療能改善早期肥大心臟的損害程度。因此，快速、準(zhǔn)確地鑒別出這兩種疾病，盡早實(shí)現(xiàn)診斷并對癥干預(yù)治療、進(jìn)行相關(guān)預(yù)后，能夠有效控制惡化程度，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

然而，肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚的主要表現(xiàn)均為左心室壁增厚，并且可能存在交叉現(xiàn)象，即在一些高血壓性左心室肥厚患者的臨床早期，血壓升高不明顯時(shí)，就有左心室增厚的發(fā)生；而一些肥厚型心肌病患者則有伴發(fā)高血壓疾病的情況[7-9]。因此，將血壓值作為單一因素進(jìn)行兩種疾病的診斷存在困難。目前，心臟MRI、超聲心動圖均廣泛應(yīng)用于心臟疾病的診斷和分析，其中心臟電影MRI可提供心臟結(jié)構(gòu)在各個層面各個時(shí)間幀上的高分辨率形態(tài)信息，逐漸成為心臟功能評估的金標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。然而，對心臟MRI形態(tài)定量信息的分析需要對心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行分割[12-13]。傳統(tǒng)的分割方法通常需要手動輪廓追蹤、標(biāo)注和計(jì)算，非常耗時(shí)，難以利用所有層面和所有時(shí)間幀上的信息[14-15]。近幾年來，U-Net深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)廣泛應(yīng)用在醫(yī)學(xué)圖像分割領(lǐng)域中，可批量快速處理大量醫(yī)學(xué)圖像[16-17]。本研究旨在討論基于U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚患者的心臟磁共振影像實(shí)現(xiàn)自動分割，提取包含空間軸和時(shí)間軸信息的量化參數(shù)，結(jié)合血壓信息，探討其在鑒別肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究首先搭建能夠?qū)崿F(xiàn)心臟MRI自動分割的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，為此，需要大量心臟MR影像及對應(yīng)的心臟結(jié)構(gòu)的手工標(biāo)注輪廓進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練。2017年國際醫(yī)學(xué)圖像計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助干預(yù)協(xié)會(Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention Society，MICCAI)公布了一項(xiàng)心臟疾病自動診斷(automated cardiac diagnosis challenge，ACDC)的挑戰(zhàn)項(xiàng)目，該項(xiàng)目研究的目標(biāo)人群由100名受試者組成，分為5個亞組，包括20名健康人，20例心肌梗死患者，20例擴(kuò)張型心肌病患者，20例肥心病患者以及20例右心室異?；颊?。該項(xiàng)目公開了包括這100名受試者心臟舒張末期和收縮末期的磁共振影像以及對應(yīng)的左心室心內(nèi)膜、心外膜和右心室心外膜的手工標(biāo)注輪廓在內(nèi)的數(shù)據(jù)集，每名受試包含9～10層影像，每層包含心臟收縮末期和舒張末期2個時(shí)間幀。最終，共有1900幅心臟磁共振影像以及對應(yīng)的手工標(biāo)注的心臟分割輪廓，全部納入到本研究中，作為深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，用于自動分割網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練。

此外，為了基于自動分割網(wǎng)絡(luò)展開對肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚的研究，入組了45例肥厚型心肌病與48例高血壓性左心室肥厚患者，患者來源于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，所有研究對象均簽署了知情同意書。肥厚型心肌病組入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)基因檢測結(jié)果存在病理性基因突變；(2)患者存在左心室肥厚伴靜息狀態(tài)下左心室流出道梗阻；(3)存在特殊的節(jié)段性肥厚，如心尖肥厚型心肌病可見左室心尖部明顯增厚膨??；(4)患者左心室肥厚，且經(jīng)心電圖、血檢、延遲強(qiáng)化磁共振等檢查排除其他原因引起的心肌肥厚如主動脈瓣狹窄、運(yùn)動員心肌病、心肌淀粉樣變、法布里病等。高血壓性左心室肥厚入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者存在左心室肥厚，排除其他心源性或系統(tǒng)性疾病，但合并長期高血壓病史(＞5年)；(2)左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)＞81 g/m2(男性)或＞61 g/m2(女性)。45例肥厚型心肌病患者中，男30例、女15例，年齡為19～93歲，平均為(58.7±15.18)歲，其中有15例伴發(fā)高血壓患者。48例高血壓性左心室肥厚患者中，男37例、女11例，年齡為28～83歲，平均為(57.8±14.63)歲。

1.2 MRI檢查方法

MICCAI數(shù)據(jù)集采用德國Siemens Area 1.5 T和Siemens Trio Tim 3.0 T MR掃描儀，使用穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(steady state free precession，SSFP)序列對心臟短軸位進(jìn)行掃描，層厚5 mm，層間距5 mm。

入組病人采用荷蘭Philips Ingenia 3.0 T MR掃描儀行心臟短軸位掃描。采用屏氣SSFP采集序列，TR 3.0 ms，TE 1.5 ms，矩陣160×160，層厚7 mm，層間距10 mm，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm。

1.3 圖像分析

1.3.1 分割精度分析

為驗(yàn)證對入組病人心臟分割的準(zhǔn)確性，我們分別從肥厚型心肌病組和高血壓性左心室肥厚組隨機(jī)抽取5例共190幅圖像作為測試集，應(yīng)用定制設(shè)計(jì)的心血管疾病評估計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)(Vessel Explorer 2.0，清影華康科技有限公司，北京)進(jìn)行分析。該軟件提供標(biāo)簽工具繪制心臟結(jié)構(gòu)的邊界以及相應(yīng)數(shù)據(jù)的存儲，我們將選取的190幅心臟磁共振影像(DICOM格式)導(dǎo)入到Vessel Explorer軟件，由具有三年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生手動勾畫所有層面的左心室心內(nèi)膜和心外膜邊界，與自動分割結(jié)果進(jìn)行對比，驗(yàn)證自動分割模型的泛化能力。

1.3.2. 分割結(jié)果分析

假設(shè)某例病人有L層心臟磁共振圖像，基于每一層舒張末期和收縮末期的左心室心內(nèi)膜及心外膜的分割結(jié)果，均可以計(jì)算出相對應(yīng)的5項(xiàng)參數(shù)，包括：平均室壁厚度，最大室壁厚度，最小室壁厚度，腔室直徑和心肌直徑?；谶@L×2×5個參數(shù)，進(jìn)一步精煉提取，計(jì)算對應(yīng)的一維參數(shù)與二維參數(shù)。一維參數(shù)是在舒張末期和收縮末期分別對不同的層取平均值、最大值和最小值，得到3×2×5共30個參數(shù)。二維參數(shù)是這L×2×5個參數(shù)隨著時(shí)間軸和空間軸的變化情況：時(shí)間軸上首先計(jì)算L個層面5項(xiàng)參數(shù)在舒張末期和收縮末期間的差值，再分別對不同層的結(jié)果取平均值、最大值和最小值，得到3×5共15個參數(shù)；空間軸上計(jì)算舒張末期和收縮末期5項(xiàng)參數(shù)在最大層和最小層間的差值，得到2×5共10個參數(shù)。最終，對每例病人提取出共55項(xiàng)特征參數(shù)。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

按照訓(xùn)練數(shù)據(jù)、驗(yàn)證數(shù)據(jù)和測試數(shù)據(jù)為9︰1︰1的比例，選取MICCAI數(shù)據(jù)集中的1710個樣本作為訓(xùn)練集，剩下的190個樣本作為驗(yàn)證集，選取入組病人中的190個樣本作為測試集。為提高模型的泛化能力，對原始的心臟磁共振影像進(jìn)行數(shù)據(jù)增強(qiáng)，具體方法包括：(1)對影像放大或縮小后隨機(jī)裁剪；(2)將影像隨機(jī)左右翻轉(zhuǎn)。這兩步操作均是在訓(xùn)練集的影像以及對應(yīng)的標(biāo)注上進(jìn)行的，在預(yù)測過程中，不需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行增強(qiáng)處理。

1.5 模型結(jié)構(gòu)

磁共振影像心臟分割問題可以被視為一個像素級別的二分類問題，在獲得充足的心臟結(jié)構(gòu)信息的同時(shí)還需要保持較高的圖像分辨率。本研究采用U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對心臟磁共振影像左心室心內(nèi)膜以及心外膜進(jìn)行分割。U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已被證明是一種結(jié)構(gòu)簡單、參數(shù)少、常用于醫(yī)學(xué)圖像分割的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，其主要包含三個部分：(1)編碼路徑，對應(yīng)于下采樣，用于提取圖像特征環(huán)境信息；(2)解碼路徑，對應(yīng)于上采樣，用于精確定位像素信息，提取細(xì)節(jié)信息；(3)跨層融合，將解碼路徑中的高分辨率圖像特征與編碼路徑中圖像特征相融合，提高分割結(jié)果的分辨率[18]。具體模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

模型的輸入為單張心臟磁共振影像，輸出為心臟左心肌分割的概率圖，每個像素點(diǎn)對應(yīng)于是否為左心肌的概率，設(shè)定分割閾值為0.5，若概率值大于0.5則被分類為左心肌，否則不是。訓(xùn)練過程中，采用Adam優(yōu)化方法，初始學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.0002，批量大小設(shè)為4，共訓(xùn)練40輪。采用Focal loss作為損失函數(shù)，保證分割結(jié)果的精確度。同時(shí)，利用驗(yàn)證集檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托阅?，?yōu)化訓(xùn)練超參數(shù)。模型訓(xùn)練使用Tensorflow 1.4.0框架，GPU為GeForce GTX 1080。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

1.6.1 分割精度分析

本研究以心臟磁共振影像中左心室自動分割結(jié)果為基礎(chǔ)，提取心臟室壁厚度、腔室直徑和心肌直徑等的量化指標(biāo)。為評價(jià)心臟分割結(jié)果，在獨(dú)立的測試數(shù)據(jù)集上計(jì)算基于自動分割結(jié)果和手動標(biāo)注結(jié)果計(jì)算的平均室壁厚度、腔室直徑以及心肌直徑間的一致性。一致性檢驗(yàn)過程在Medcalc 11.4.2上進(jìn)行。

1.6.2 分割結(jié)果分析

采用獨(dú)立t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)分別比較肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚患者基于自動分割結(jié)果提取到的各項(xiàng)量化參數(shù)以及血壓值包括舒張壓及收縮壓間的差異。采用多因素logistic回歸法對有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)一步分析建模，將93例入組病人隨機(jī)分為70例訓(xùn)練集和23例測試集，訓(xùn)練集數(shù)據(jù)用于建模，測試集用于評估模型的預(yù)測能力。重復(fù)該項(xiàng)過程4次，驗(yàn)證模型的魯棒性。

2 結(jié)果

2.1 分割結(jié)果

分割結(jié)果實(shí)例如圖2的四幅圖所示，在心臟底層(圖2A)、左心肌不同肥厚程度(圖2B～D)的情況下，U-Net模型都能夠正確分割出左心室、左心肌。此外，基于U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對一張心臟磁共振影像分割左心室僅需約0.3 s ，大大提高了分割速度。

應(yīng)用訓(xùn)練得到的U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，在測試數(shù)據(jù)集上進(jìn)行預(yù)測，得到基于自動分割結(jié)果與手動標(biāo)注輪廓計(jì)算出的平均室壁厚度(圖3A)、腔室直徑(圖3B)以及心肌直徑(圖3C)間的一致性檢驗(yàn)結(jié)果，r2值均大于等于0.97。

2.2 肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚患者間各參數(shù)比較

應(yīng)用訓(xùn)練得到的U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對入組的肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚患者進(jìn)行左心室的自動分割，基于自動分割結(jié)果提取一維參數(shù)與二維參數(shù)，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)比較兩組患者間的各項(xiàng)參數(shù)。一維參數(shù)中，與高血壓性左心室肥厚組相比，肥厚型心肌病組的收縮末期平均室壁厚度對不同層取平均值[(9.89±1.42) mm與(7.64±1.01) mm，P＜0.05]，舒張末期最大室壁厚度對不同層取平均值[(7.65±1.86) mm與(6.17±1.08) mm，P＜0.05]，收縮末期最大室壁厚度對不同層取平均值[(12.92±1.91) mm與(9.89mm±1.81) mm，P＜0.05]及舒張末期最大室壁厚度對不同層取最大值[(9.71±2.39) mm與(7.71±1.21) mm，P＜0.05]均顯著更高；舒張末期腔室直徑對不同層取平均值[(24.95±2.24) mm與(27.90±4.01) mm，P＜0.05]，收縮末期腔室直徑對不同層取平均值[(11.61±2.25) mm與(17.37±5.89) mm，P＜0.05]及收縮末期腔室直徑對不同層取最大值[(18.81±2.69) mm與(24.65±6.51) mm，P＜0.05)均顯著更低。二維參數(shù)中，與高血壓性左心室肥厚組相比，肥厚型心肌病組的收縮末期平均室壁厚度在最大層與最小層間差值[(5.45±2.13) mm與(3.14±1.23) mm，P＜0.05)，收縮末期最大室壁厚度在最大層與最小層間差值[(6.55±2.54) mm與(3.53±1.41) mm，P＜0.05)，收縮末期最小室壁厚度在最大層與最小層間差值[(4.91±1.89) mm與(3.41±1.18) mm，P＜0.05)，平均室壁厚度在收縮末期與舒張末期間差值對不同層取最大值[(6.61±1.86) mm與(4.72±1.21) mm，P＜0.05)，最大室壁厚度在收縮末期與舒張末期間差值對不同層取最大值[(8.16±2.33) mm與(5.7±1.42) mm，P＜0.05)及腔室直徑在舒張末期與收縮末期間差值對不同層取平均值[(13.34±2.03) mm與(10.54±2.91) mm，P＜0.05)均顯著更高。

對兩組病人血壓值進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，得到收縮壓(圖4A)和舒張壓(圖4B)的比較結(jié)果，無論是收縮壓還是舒張壓，高血壓性左心室肥厚組均顯著性高于肥厚型心肌病組。

2.3 多因素邏輯回歸結(jié)果

基于上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量行多因素logistic回歸分析，將入組的肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚共93例病人隨機(jī)分為70例訓(xùn)練集與23例測試集，進(jìn)行4折交叉驗(yàn)證，得到對應(yīng)的測試集ROC曲線(圖5)，測試集1～4對應(yīng)的ROC曲線下面積分別為0.939、0.984、0.972和0.963。對于鑒別肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚具有顯著意義的參數(shù)包括：收縮末期最大室壁厚度對不同層取平均值(max wall thickness_es_mean)，舒張末期腔室直徑對不同層取平均值(chamber diameter_ed_mean)，腔室直徑在舒張末期與收縮末期間差值對不同層取平均值(chamber diameter_(ed-es)_mean)以及患者的舒張壓(diastolic pressure)。對應(yīng)的最佳分類模型為1/(1+e^(-4.943×max wall thickness_es_mean+1.031×chamber diameter_ed_mean-1.588×chamber diameter_(ed-es)_mean+0.253×diastolic pressure+30.07))，其對應(yīng)的測試集準(zhǔn)確率為86.96% (20/23)，其中的5例肥厚型心肌病伴發(fā)高血壓疾病患者均得到正確分類。

3 討論

3.1 基于U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的心臟磁共振影像左心室結(jié)構(gòu)分割的價(jià)值

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)是一種重要的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)模型，本研究將卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與磁共振影像相結(jié)合，利用U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對心臟磁共振影像左心室結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動分割，大大增加了心臟分割的準(zhǔn)確度和速度，豐富了提取到的量化信息。

本研究中U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來源于MICCAI的一個挑戰(zhàn)項(xiàng)目，MICCAI數(shù)據(jù)集與本研究中入組病人數(shù)據(jù)集采用的磁共振機(jī)型及層間厚度存在差異，這在一定程度上會帶來圖像信噪比間的差異。然而，MICCAI公開的數(shù)據(jù)集和入組病人的心臟磁共振影像均采集自SSFP序列，對比度類似，信噪比都較高，機(jī)型及層厚差異對于自動分割結(jié)果的影響較小。從心臟分割實(shí)例上看，圖2A，2B切片來自不同的層面，圖2C，2D左心肌發(fā)生了不同位置不同程度的增厚，我們的U-Net模型均能夠?qū)崿F(xiàn)左心肌左心室的正確分割。分析可知，一是因?yàn)橛?xùn)練網(wǎng)絡(luò)所用的數(shù)據(jù)集足夠豐富，包含多種情況的心室、心肌異常的磁共振影像，包括正常的、不同患病程度的數(shù)據(jù)；二是因?yàn)閁-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型具有平移不變性，可以高效利用數(shù)據(jù)，有效學(xué)習(xí)模式的空間層次結(jié)構(gòu)，從而具有良好的泛化能力，這也體現(xiàn)了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的“人工智能”特性[19-20]。

3.2 量化參數(shù)及血壓信息在鑒別肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚中的意義

本研究采用獨(dú)立t檢驗(yàn)比較包含空間軸和時(shí)間軸信息的量化參數(shù)在肥厚型心肌病組與高血壓性左心室肥厚組間的差異，并探討差異項(xiàng)對于鑒別兩種疾病的意義。在包含空間軸和時(shí)間軸信息的共30項(xiàng)一維量化指標(biāo)和25項(xiàng)二維量化指標(biāo)中，有7項(xiàng)一維指標(biāo)和6項(xiàng)二維指標(biāo)在肥厚型心肌病組與高血壓性左心室肥厚組之間存在顯著性差異，有2項(xiàng)一維指標(biāo)和1項(xiàng)二維指標(biāo)對肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚的鑒別分類具有顯著性影響。而入組病人的血壓信息不滿足獨(dú)立t檢驗(yàn)的前提假設(shè)，故采用秩和檢驗(yàn)比較其在兩組病人間的差異。結(jié)果顯示，舒張壓和收縮壓均在兩組病人間存在顯著性差異，而舒張壓對于兩種疾病的鑒別分類具有顯著性影響。

從多因素邏輯回歸的分類結(jié)果來看，4折交叉驗(yàn)證中的最佳模型將對應(yīng)的測試集中的全部5例肥厚型心肌病伴發(fā)高血壓疾病患者均進(jìn)行了正確分類，表明血壓信息結(jié)合其他量化參數(shù)能夠在一定程度上提高分類的準(zhǔn)確性。4折交叉驗(yàn)證得出的分類模型顯示，收縮末期最大室壁厚度對不同層取平均值、舒張末期腔室直徑對不同層取平均值、腔室直徑在舒張末期與收縮末期間差值對不同層取平均值以及患者的舒張壓這4項(xiàng)參數(shù)在鑒別肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚方面具有一定價(jià)值。

3.3 本研究的創(chuàng)新性與局限性

本研究在方法學(xué)上展示了人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)在疾病分型上的能力，探討了基于深度學(xué)習(xí)方法提取出的量化參數(shù)結(jié)合血壓信息對于鑒別肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚的意義。局限性在于，納入病例數(shù)不夠多，未考慮肥厚型心肌病的具體分型，并且僅對心臟電影磁共振圖像進(jìn)行分析和量化特征的提取，尚未納入更多功能性的參數(shù)或特征輔助診斷。今后可以用本文的方法，搜集更多的病例資料、臨床信息，進(jìn)一步探討更多心臟、心肌相關(guān)的形態(tài)學(xué)特征和量化特征與肥厚型心肌病的多種分型和高血壓性左心室肥厚間的關(guān)系，建立相關(guān)的預(yù)測模型。

綜上所述，筆者基于U-Net神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分割心臟磁共振影像提取量化參數(shù)，結(jié)合血壓值，共篩選出15項(xiàng)特征參數(shù)在肥厚型心肌病組與高血壓性左心室肥厚組間具有顯著性差異。通過二元邏輯回歸分析，進(jìn)一步篩選出4項(xiàng)參數(shù)構(gòu)建預(yù)測模型，經(jīng)測試集驗(yàn)證，本模型預(yù)測肥厚型心肌病與高血壓性左心室肥厚的準(zhǔn)確率達(dá)到86.96% (20/23)。

利益沖突：無。