杜文壯，蒲如劍，梁潔，鞠文萍，王文剛，王現(xiàn)亮*

作者單位：

1. 濰坊醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，濰坊 261053

2. 濰坊市人民醫(yī)院影像科，濰坊 261041

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)作為我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在我國(guó)惡性腫瘤中位于第四位，病死率居于第二位[1]，大多伴有肝炎、肝硬化病史，約2/3的患者血清甲胎蛋白(alpha-feto protein，AFP)水平升高，但尚有約1/3患者AFP在正常水平。肝局灶性結(jié)節(jié)增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)是肝臟的一種良性病變，在人群中的發(fā)病率占0.6%～3.0%，近年來隨著檢查技術(shù)的提高發(fā)現(xiàn)率增加[2]。AFP陽性HCC與FNH結(jié)合典型的影像學(xué)特征和血清學(xué)指標(biāo)鑒別診斷并不困難，但是AFP陰性HCC與FNH部分病例在影像學(xué)表現(xiàn)上具有某些重疊性，且無AFP水平升高的支持，鑒別診斷則是一個(gè)難題，而兩者的治療方式與預(yù)后完全不同，對(duì)兩者進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別診斷非常重要。紋理分析可以反映病變或臟器的異質(zhì)性，而且可以對(duì)人眼不能分辨的圖像內(nèi)部特征進(jìn)行定量描述[3]。本研究擬探討DCE-MRI紋理分析對(duì)AFP陰性HCC與FNH的鑒別診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析濰坊市人民醫(yī)院2016年1月至2019年11月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的門診或住院患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)等病理證實(shí)為HCC或FNH；(2)穿刺前或術(shù)前2周接受上腹部DCE-MRI檢查，包括動(dòng)脈期、門脈期、平衡期增強(qiáng)T1WI；(3)患者接受DCE-MRI檢查前行血清學(xué)檢測(cè)，AFP＜10 ng/ml；(4)病灶直徑≥1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)圖像存在偽影，不符合診斷及進(jìn)一步圖像分析要求；(2)檢查前接受過射頻消融治療、放化療或手術(shù)治療。共39例患者納入研究，包括20例AFP陰性HCC患者(21個(gè)病灶)，19例FNH患者(22個(gè)病灶)。其中，男26例，女13例；年齡14～72歲，平均(49.1±16.2)歲。

1.2 儀器與方法

采用Siemens Magnetom Skyra 3.0 T超導(dǎo)型MR掃描儀，采用體部相控陣表面線圈。行上腹部磁共振平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，其中，用于紋理分析的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描T1WI序列參數(shù)為： TR 3.51 ms，TE 1.32 ms，層厚3.0 mm，層間距0 mm，視野38 mm×38 mm～40 mm×40 mm，矩陣320×320。經(jīng)肘靜脈以2.0 ml/s速率高壓注射GD-DTPA對(duì)比劑，劑量為0.2 mmol/kg，然后用20 ml生理鹽水以同樣速率沖洗導(dǎo)管，分別于注射對(duì)比劑后18～30 s、50～60 s、120 s采集動(dòng)脈期、門脈期及平衡期增強(qiáng)T1WI。

1.3 圖像分析

1.3.1 圖像閱讀與選擇

在不知曉紋理分析結(jié)果及病理結(jié)果的前提下，由2名影像科腹部組具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師共同對(duì)所有病例的所有圖像進(jìn)行全面評(píng)閱，并作出診斷，當(dāng)兩者觀點(diǎn)不相同時(shí)通過交流溝通達(dá)成一致；由另外2名腹部組具有15年以上工作經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師同時(shí)以動(dòng)脈期圖像為基準(zhǔn)，共同選出病變最大橫斷面且清晰的圖像，門脈期、平衡期圖像與動(dòng)脈期為同一層面，當(dāng)兩人觀點(diǎn)不相同時(shí)通過交流達(dá)成一致。并由其中1名副主任醫(yī)師獨(dú)立將選定的圖像分別以DICOM格式導(dǎo)出至移動(dòng)硬盤，進(jìn)行后期的紋理分析。

1.3.2 ROI的選擇及紋理參數(shù)的提取

將導(dǎo)出的三期增強(qiáng)磁共振圖像分別導(dǎo)入MaZda軟件(version 4.6)，由于動(dòng)脈期圖像對(duì)比度最佳、病灶顯示最清晰，先于動(dòng)脈期時(shí)相沿病灶輪廓手動(dòng)勾畫ROI，ROI包全整個(gè)病變，包含出血、囊變等(圖1，2)，隨后將勾畫好的ROI復(fù)制粘貼到門脈期及平衡期時(shí)相，使各序列ROI保持一致。對(duì)所有的圖像首先進(jìn)行灰階標(biāo)準(zhǔn)化，然后由MaZda軟件自動(dòng)提取每個(gè)ROI內(nèi)的六種紋理特征，即直方圖、絕對(duì)梯度(absolute gradient，GRA)、自回歸模型(auto-regressive model，ARM)、小波轉(zhuǎn)換(wavelets transform，WAV)、灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)、游程檢驗(yàn)(run-length matrix，RUN)，共279個(gè)紋理特征參數(shù)值(表1)。

1.3.3 紋理參數(shù)的選擇

由于自動(dòng)提取的紋理參數(shù)繁多，需要進(jìn)行篩減，選出最有價(jià)值的紋理參數(shù)。使用MaZda軟件提供的四種紋理參數(shù)篩減方法，包括交互信息(mutual information，MI)、分類誤差概率結(jié)合平均有關(guān)系數(shù)(classification error probability combined average correlation coefficients，POE+ACC)、Fisher系數(shù)(Fisher coefficient，F(xiàn)isher)及三種方法的合計(jì)算法(MI+POE+ACC+Fisher，MPF)。MI、POE+ACC和Fisher每種方法選出10個(gè)最佳紋理參數(shù)，MPF法篩選出30個(gè)紋理參數(shù)。

1.3.4 紋理參數(shù)的分類

采用MaZda軟件自帶的B11 (verison3.3)軟件包中的線性分類分析(linear discriminant analysis，LDA)、非線性分類分析(nonlinear discriminant analysis，NDA)、主要成分分析(principal component analysis，PCA)和原始數(shù)據(jù)分析(raw data analysis，RDA)四種經(jīng)典紋理參數(shù)分類方法，分別對(duì)三期增強(qiáng)圖像篩選出的紋理參數(shù)自動(dòng)分類，評(píng)價(jià)鑒別診斷AFP陰性HCC與FNH的準(zhǔn)確度，結(jié)果以誤錯(cuò)率的形式輸出。誤錯(cuò)率越低，說明該序列圖像對(duì)兩者的鑒別診斷價(jià)值越高、蘊(yùn)含的紋理信息越有鑒別意義。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，依據(jù)病理結(jié)果計(jì)算影像科醫(yī)師的誤錯(cuò)率，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較影像科醫(yī)師與紋理分析方法誤錯(cuò)率結(jié)果的差異。以P＜0.05表示兩者之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

動(dòng)脈期、門脈期和平衡期圖像應(yīng)用四種紋理參數(shù)選擇方法和四種紋理參數(shù)分類方法鑒別AFP陰性HCC與FNH的誤錯(cuò)率見表2。由表可知，基于平衡期序列的誤錯(cuò)率(2.33%～25.58%)均低于動(dòng)脈期(9.30%～41.86%)和門脈期(4.65%～46.51%)，其中以平衡期序列的誤錯(cuò)率最小，為2.33% (1/43)，在平衡期序列中出現(xiàn)兩次，分別為MPF選擇法聯(lián)合LDA分類法和MPF選擇法聯(lián)合NDA分類法。

平衡期序列，在紋理參數(shù)選擇方法中，MPF的誤錯(cuò)率(2.33%～18.60%)低于MI (6.98%～23.26%)、POE+ACC (4.65%～25.58%)、Fisher (9.30%～23.36%)；在紋理參數(shù)分類方法中，NDA的誤錯(cuò)率(2.33%～9.30%)低于RDA (18.60%～25.58%)、PCA (11.63%～23.26%)、LDA (2.33%～13.95%)，其中，NDA的誤錯(cuò)率與LDA的誤錯(cuò)率相接近。

影像科醫(yī)師誤將7個(gè)FNH病灶診斷為AFP陰性HCC，將2個(gè)AFP陰性HCC病灶誤判為FNH (圖3)，誤錯(cuò)率為20.93% (9/43)，高于平衡期序列紋理分析誤錯(cuò)率2.33% (1/43)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.242，P=0.007)。

表1 MaZda紋理參數(shù)表(n=279)Tab. 1 MaZda texture parameter table (n=279)

表2 不同序列不同選擇方法不同分析方法鑒別AFP陰性HCC與FNH誤錯(cuò)率(%)Tab. 2 The misclassification rate for differentiating AFP negative HCC and FNH by different sequences, different selection methods and different classification methods (%)

3 討論

3.1 紋理分析的應(yīng)用

紋理分析技術(shù)作為影像組學(xué)的一部分，是近幾年新興的一種圖像后處理技術(shù)，是腫瘤影像學(xué)研究中的一種新型定量輔助工具，在臨床實(shí)踐及醫(yī)學(xué)科研方面的影響逐漸增大[4]。紋理分析不受人們的臨床經(jīng)驗(yàn)和主觀意識(shí)的影響，客觀地反映圖像的細(xì)部結(jié)構(gòu)或內(nèi)部細(xì)小特征，能夠定量地描述機(jī)體的病理改變。磁共振成像可以多方向、多參數(shù)及多功能成像，且增強(qiáng)磁共振可以反映病變的血流情況，在腫瘤影像學(xué)診斷中的應(yīng)用廣泛。基于磁共振圖像的紋理分析已應(yīng)用于乳腺、顱腦、腎臟、直腸、前列腺等多種疾病的研究[5-7]，近幾年在肝臟病變中的研究也逐漸增多[8-10]。

3.2 AFP陰性HCC與FNH的鑒別

在我國(guó)乙型肝炎、丙型肝炎及肝硬化的高發(fā)背景下，HCC的發(fā)病率逐漸升高，惡性程度較高，預(yù)后較差，威脅著人民的生命和健康安全。AFP正常人含量極微，成人由肝細(xì)胞產(chǎn)生，AFP水平的升高在HCC的輔助診斷中具有較高的提示價(jià)值，約30%的HCC患者中血清AFP水平并無升高。FNH是肝臟的一種富血供占位，與HCC部分病例影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的相似性，鑒別診斷困難，尤其是與AFP陰性HCC的鑒別更為困難。在“精準(zhǔn)醫(yī)療”的大力倡導(dǎo)下，對(duì)兩者進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別和有效的治療尤為重要。肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑普美顯的使用在肝臟良惡性病變的診斷中具有一定的臨床價(jià)值，提高了HCC與FNH鑒別診斷的準(zhǔn)確性[11-12]，但是約5%～12%高分化的小肝癌肝膽特異期可呈等或稍高信號(hào)[13]，與FNH鑒別仍有一定的困難，且受經(jīng)濟(jì)和檢查條件等的限制，在臨床尚未普遍開展。

3.3 紋理分析在AFP陰性HCC與FNH鑒別診斷中的價(jià)值

本研究基于動(dòng)脈期、門脈期及平衡期三期增強(qiáng)掃描磁共振圖像紋理分析，探討其在鑒別AFP陰性HCC與FNH中的應(yīng)用價(jià)值。研究顯示，應(yīng)用DCE-MRI紋理分析鑒別AFP陰性HCC與FNH的誤錯(cuò)率可低至2.33% (1/43)，低于影像科醫(yī)師的誤錯(cuò)率20.93% (9/43)。對(duì)影像科醫(yī)師的誤診病例進(jìn)行分析，其誤診的原因主要是因?yàn)橐恍┲醒腭：鄄幻黠@的均質(zhì)FNH與高分化的AFP陰性HCC、中央低信號(hào)區(qū)未延遲強(qiáng)化的FNH與中心伴有壞死的AFP陰性HCC、部分AFP陰性HCC發(fā)病年齡較低且無肝硬化的征象支持等，對(duì)于這些不典型的病例鑒別診斷比較困難，容易出現(xiàn)誤診。紋理分析不僅能夠反映圖像的表面特征，而且還能充分的反映圖像內(nèi)部不能被人眼識(shí)別的細(xì)小特征，從而更好地反映病變的病理變化，提高了對(duì)不典型病例的鑒別診斷正確率，提示紋理分析技術(shù)可作為補(bǔ)充鑒別診斷AFP陰性HCC與FNH的輔助性工具。本研究結(jié)果顯示，平衡期序列的誤錯(cuò)率明顯低于動(dòng)脈期及門脈期，分析原因可能是與其病理生理有關(guān)，AFP陰性HCC部分病例雖然并未表現(xiàn)出典型的快進(jìn)快出影像學(xué)表現(xiàn)，但是其內(nèi)部血流動(dòng)力學(xué)已經(jīng)開始發(fā)生變化，逐漸由門脈供血為主型轉(zhuǎn)為動(dòng)脈供血為主型，并且表現(xiàn)狀況與腫瘤的分化程度有關(guān)，F(xiàn)NH內(nèi)含有增多、扭曲的動(dòng)脈血管，且仍有正常的門脈供血，這種供血差異在平衡期較為顯著，圖像所蘊(yùn)含的紋理信息差異較大，鑒別診斷價(jià)值較高，與國(guó)內(nèi)學(xué)者[14]運(yùn)用MRI紋理分析對(duì)肝臟良惡性病變進(jìn)行鑒別時(shí)的結(jié)果相符合，國(guó)外學(xué)者[15]認(rèn)為不同磁共振序列紋理分析在非肝硬化背景的肝臟良惡性腫瘤的鑒別診斷中，基于動(dòng)脈期圖像的紋理特征是最有可能的結(jié)果，與本研究結(jié)果有一定的差異，可能原因是該學(xué)者增強(qiáng)磁共振序列只進(jìn)行了動(dòng)脈期、門脈期及肝膽期的掃描及分析，并未分析平衡期或延遲期，且對(duì)比劑的類型不同。本研究還發(fā)現(xiàn)，在紋理參數(shù)篩選方法中，MPF的誤錯(cuò)率低于MI、POE+ACC及Fisher，可能與MPF篩選出的紋理參數(shù)多于其他三種方法有關(guān)，鑒別診斷的準(zhǔn)確率更高，與其他學(xué)者[16-17]在不同疾病鑒別診斷中的研究結(jié)果相一致。在紋理參數(shù)分類方法中，NDA的誤錯(cuò)率低于RDA、PCA及LDA，其中NDA的誤錯(cuò)率與LDA的誤錯(cuò)率相接近，周智等[18]研究發(fā)現(xiàn)NDA方法在不同亞型的腎癌兩兩鑒別中具有最佳診斷效能，LDA是其次具有較高診斷效能的方法，與本研究結(jié)果相符合。

本研究存在的不足：(1)樣本例數(shù)相對(duì)較少，可能會(huì)引起結(jié)果偏倚；(2)本研究只對(duì)增強(qiáng)掃描序列進(jìn)行了分析，未納入平掃序列進(jìn)行全面分析；(3)二維ROI相對(duì)于三維ROI提取的紋理信息可能不完整。

總而言之，DCE-MRI紋理分析可為鑒別AFP陰性HCC和FNH提供可靠的信息，具有一定的鑒別診斷價(jià)值，可為臨床鑒別兩者提供新思路。

利益沖突：無。