高楊，席曉旭，李夢露，邢寧，程流泉*

作者單位：

1. 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853

2. 南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院，長沙410005

數(shù)字乳腺X線攝影(digital X-ray mammography，DMG)是乳腺疾病的首選篩查措施，在歐美國家的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明[1-4]，DMG篩查可以顯著降低乳腺癌的致死率。篩查的統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)主要是經(jīng)病理證實后的真陽性率(敏感性)和假陽性率，由于大量的DMG上“陰性”病例并未能得到病理證實，由此計算的特異性和假陰性率都存在統(tǒng)計的偏差。使用MRI檢查可以為這些高估或低估的病變提供了可靠的證實途徑。有鑒于此，本研究將DMG進行獨立前瞻性評估(the prospective BI-RADS categorization of DMG，pDMG)和結(jié)合MRI的回顧性評估(the retrospective BI-RADS categorization of DMG，rDMG)，比較DMG判讀的一致性，比較DMG和MRI在乳腺病灶檢出能力。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性檢索2015年1月至2018年3月解放軍總醫(yī)院PACS數(shù)據(jù)庫內(nèi)同時具有乳腺MRI和DMG檢查的患者，兩者檢查時間相差不超過3個月且期間無手術(shù)或藥物等治療干擾，共計獲得連續(xù)316例患者，年齡19～85歲，平均(46.98±9.86)歲。

1.2 設(shè)備與方法

DMG采用西門子全視野數(shù)字化乳腺X線攝影機，標(biāo)準(zhǔn)四投照位，全自動數(shù)字曝光。MRI掃描采用通用電氣(GE) 3.0 T磁共振儀，8通道乳腺專用線圈。檢查序列包括：(1) FSE T2WI，STIR或IDEAL脂肪抑制，TR 4600～5000 ms，TE 68～85 ms，矩陣320×256。(2)平面回波擴散加權(quán)成像(echo-planar imaging diffusionweighted imaging，EPI-DWI)：STIR脂肪抑制，TR 5000～8000 ms，TE 60～85 ms，b=0、1000 s/mm2，矩陣：128×128。FSE T2WI和EPI-DWI均為橫軸位匹配定位，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm，掃描層厚4 mm，層間距1 mm，層數(shù)：36。(3) VIBRANT-T1WI序列，用動態(tài)增強乳腺容積成像(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)序列去除脂肪抑制選項，掃描參數(shù)與下述的動態(tài)增強一致。(4)動態(tài)增強VIBRANT序列：TR 4.5～4.8 ms，TE 2.2～2.4 ms，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm，矩陣320×320，層厚1 mm；連續(xù)采集6個時相，每個時相掃描時間為120 s，從第二個時相掃描開始以0.2 mmol/kg劑量用高壓注射器經(jīng)手背靜脈注入釓對比劑，注射速度為2 ml/s，之后以同樣的注射速度注入等量生理鹽水沖洗導(dǎo)管內(nèi)殘留對比劑。

1.3 影像與病理評估

DMG的評估分成前瞻性和回顧性兩個部分，前瞻性評估(prospective，簡稱pDMG)由多名合格的放射科診斷醫(yī)師獨立完成醫(yī)療報告，不受MRI的影響；回顧性評估(retrospective，簡稱rDMG)由2名研究者在參照pDMG分類和MRI圖像的條件下重新進行評價并達(dá)成一致意見。MRI的評估由多名合格的放射科醫(yī)師獨立完成乳腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分類。DMG和MRI分類評估均按照美國放射學(xué)會(American College of Radiology，ACR)第五版的BI-RADS[5]要求進行。數(shù)據(jù)清洗處理時，在pDMG報告中如果報告“未見異?！倍狈Ψ诸惖难a充為“Ⅰ類”，無病灶描述且未報告分類的作為“Ⅰ類”，有病灶描述而無分類的作為“0類”；rDMG評估時強制要求進行Ⅰ～Ⅴ的分類評估而不得缺失。DMG的影像表現(xiàn)劃分為“鈣化、腫塊、不對稱密度”3個類別，結(jié)構(gòu)扭曲納入不對稱密度計算，由回顧性分析的2名醫(yī)師達(dá)成一致意見。MRI的影像表現(xiàn)劃分為乳腺實質(zhì)背景強化(background parenchymal enhancement，BPE)、點狀強化、腫塊和非腫塊強化。中等程度以及以下的對稱分布的BPE劃分為Ⅰ類，重度BPE劃分為Ⅱ類，不典型非對稱分布的重度BPE劃分為Ⅲ類或納入非腫塊強化；單發(fā)或者多發(fā)點狀強化、腫塊和非腫塊強化依據(jù)BI-RADS推薦標(biāo)準(zhǔn)進行分類。同樣，F(xiàn)GT的分型也根據(jù)BI-RADS分為以下四種類型：致密型、多量腺體型、少量腺體型、疏松脂肪型。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析

由于MRI和DMG在空間位置上未能完全匹配，本研究以單側(cè)乳腺作為計數(shù)單位，單側(cè)乳腺的多發(fā)病灶計數(shù)為1個病灶以最高分類納入統(tǒng)計。用Microsoft Excel表格收集整理數(shù)據(jù)，用IBM SPSS Statistics 19對BI-RADS分類的有序變量進行Spearman相關(guān)性分析，計數(shù)率的計算和比較使用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 pDMG和rDMG分類的一致性比較

pDMG和rDMG分類一致性的比較見表1。pDMG共報告了33個0類和236個Ⅱ～Ⅴ類病灶，rDMG共報告334個Ⅱ～Ⅴ類病灶。pDMG和rDMG對病灶的BIRADS 分類(Ⅱ～Ⅳ)的一致性為69.66% (163/234)，使用定序變量分析的Spearman相關(guān)系數(shù)r=0.813，P＜0.05；摒除0類和共同劃分為Ⅰ類的數(shù)據(jù)，良性(Ⅱ+Ⅲ)、惡性(Ⅳ+Ⅴ)分類的一致性為82.90% (257/310)，Kappa=0.63，P＜0.05。

表1 前瞻性與回顧性DMG評價的一致性比較Tab. 1 Comparison of the prospective and retrospective DMG reading

表2 pDMG與MRI評價的一致性比較(病灶個數(shù))Tab. 2 Comparison between the prospective DMG and MRI reading (lesion count)

表3 rDMG與MRI評價的一致性比較(病灶個數(shù))Tab. 3 Comparison between the retrospective DMG and MRI reading (lesion count)

表4 rDMG BI-RADS分類的主要影像特征依據(jù)(病灶個數(shù))Tab. 4 Summery of DMG features and their BI-RADS catrgory (lesion count)

2.2 DMG與MRI在病灶檢出與BI-RADS分類的比較

在病灶檢出率方面，pDMG、rDMG與MRI之間的比較分別見表2、3。以MRI檢出的405個Ⅱ～Ⅴ類病灶為參照，pDMG有122個病灶未檢出，19例pDMG報告的病灶MRI未見異常(未報告或報告為Ⅰ類)。rDMG有68個病灶未檢出，rDMG報告的病灶中，有10例rDMG報告的病灶MRI未見對應(yīng)的報告。如果以MRI報告的病灶數(shù)量為參照，pDMG的檢出率66.42% (269/405)，rDMG檢出率74.81% (303/405)。

在BI-RADS分類一致性方面，pDMG和MRI對病灶Ⅱ～Ⅴ分類評價的一致性為36.41% (79/217)，使用定序變量的Spearman相關(guān)系數(shù)r=0.435，P＜0.05；摒除0類、未報告的病灶、共同劃分為Ⅰ類的數(shù)據(jù)，良性(Ⅱ+Ⅲ)、惡性(Ⅳ+Ⅴ)分類的一致性為66.30% (179/270)，Kappa=0.316，P＜0.05。rDMG和MRI對病灶Ⅰ～Ⅴ分類評價的一致性為44.22% (134/303)，使用定序變量的Spearman相關(guān)系數(shù)r=0.546，t=11.316，P＜0.05；摒除未報告的病灶、共同劃分為Ⅰ類的數(shù)據(jù)，良性(Ⅱ+Ⅲ)、惡性(Ⅳ+Ⅴ)分類的一致性為80.39% (287/357)，Kappa=0.56，P＜0.05。使用定序變量的Spearman相關(guān)系數(shù)r=0.546，t=11.316，P＜0.05。

表5 MRI BI-RADS分類的主要影像特征依據(jù)(病灶個數(shù))Tab. 5 MR imaging findings and their BI-RADS catrgory(lesion count)

表6 DMG和MRI影像特征的交叉表現(xiàn)表現(xiàn)(病灶個數(shù))Tab. 6 The relationship between DMG features and MR imaging findings (lesion count)

2.3 病灶影像特征的比較

表4、5分別列舉rDMG和MRI不同BI-RADS分類病灶的影像表現(xiàn)。在DMG影像特征中，鈣化(單純鈣化、不對稱密度+鈣化、腫塊+鈣化)占57.49% (192/334)；腫塊(伴有或不伴有鈣化)占37.43 (125/334)，不對稱密度(伴有或不伴有鈣化) 22.75% (76、334)。以Ⅳ+Ⅴ類為惡性，Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ為良性，鈣化的存在并未對腫塊或不對稱密度的定性判斷產(chǎn)生影響，使用Pearson卡方檢驗結(jié)構(gòu)扭曲和腫塊的卡方值分別為χ2=0.487，P=0.485和χ2=1.599，P＜0.206。在MR圖像上，67個BPE和66個點狀強化病灶被評價為Ⅱ或Ⅲ類，兩者占報告病灶的32.84% (133/405)。

表6列舉了rDMG和MRI影像特征的交叉表現(xiàn)。有93個MRI顯示的點狀強化、腫塊和非腫塊強化DMG未給出明確描述，有32個DMG描述的病灶MRI未給出明確描述，MRI上73個BPE在DMG上的表現(xiàn)包括有或者沒有鈣化的不對稱密度或腫塊。DMG的腫塊與MRI的腫塊相對于其他的非腫塊描述之間沒有一一對應(yīng)的關(guān)系(圖1～10)，兩個定性變量之間的Kappa值為0.251，P＜0.05。

2.4 纖維腺體類型評估的一致性比較

纖維腺體類型按照病例數(shù)量計算。在DMG上，致密型105例(33.2%)，多量腺體型147例(46.5%)，少量腺體型41例(13%)，疏松脂肪型23例(7.3%)；其中致密型與多量型占79.7%。在MRI上：致密型145例(45.9%)，多量腺體型118例(37.3%)，少量腺體型27例(8.5%)，疏松脂肪型26例(8.2%)；其中致密型與多量型占83.2%。統(tǒng)計分析列聯(lián)相依系數(shù)(contingency coefficient) 0.817，P＜0.05，DMG與MRI分類比較一致。

3 討論

很多研究比較了乳腺X線攝影、MRI及超聲對乳腺疾病的診斷效能，雖然不同的研究者之間得出的結(jié)論不盡相同，但一致認(rèn)為DMG應(yīng)作為乳腺疾病的首選篩查手段[6-9]。但是，近年來大量的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)也證明，DMG的假陽性率帶來不必要的過度處理和引發(fā)焦慮。本研究利用MRI為參照，對DMG檢出病灶的能力進行了前瞻性和回顧性的比較評估。在常見的乳腺疾病檢查程序中，只有DMG篩查有陽性發(fā)現(xiàn)的會進入后續(xù)的診斷程序，推薦MRI或者超聲檢查，并在后續(xù)的檢查或活檢得到確認(rèn)或排除；而對于DMG篩查陰性的患者缺乏進一步的證實，尤其對于被致密型和多量型腺體遮蔽的病灶，很容易成為漏診的對象。MRI的推廣使用為DMG提供了驗證措施。

3.1 pDMG和rDMG檢出病灶和判讀的一致性比較

本研究在檢出病灶方面，pDMG和rDMG分別檢出269 (包含不能分類的0類)和334個病灶，以MRI檢出的405個病灶為參照，兩者的檢出率分別為66.42%和82.90%。rDMG的檢出率明顯高于Skaane等[10]認(rèn)為的54.1%和Warner等[11]認(rèn)為的25%～59%，可能是由于rDMG有MRI的協(xié)同，有助于發(fā)現(xiàn)病變，且強制取消了0類的判斷。需要說明的是，由于DMG和MRI的差別導(dǎo)致無法在病灶的具體數(shù)量和位置之間形成完全一一對應(yīng)的關(guān)系，本研究實際是以單側(cè)乳腺水平而不是以病灶的數(shù)量為計算單位，在MRI上單側(cè)乳腺多發(fā)病灶是很常見的，因此這個數(shù)據(jù)并不能準(zhǔn)確代表病灶數(shù)量上的檢出率。在BI-RADS分類一致性上，pDMG和rDMG的分類診斷69.66%是一致的，兩者之間的相關(guān)系數(shù)為0.813；在良惡性分類上，兩者的一致性為82.90%，Kappa=0.63，不同閱讀者之間的一致性比較接近。而Marino等[12]的研究認(rèn)為，DMG不同的評價者之間一致性中等，Kappa=0.554；差別在于本研究中rDMG并非完全獨立判斷，而是受到pDMG和MR圖像的雙重影響，使得本研究的一致性偏高。

3.2 DMG與MRI判讀的一致性比較

大多數(shù)的診斷試驗研究都是以病理結(jié)果作為參照標(biāo)準(zhǔn)來計算DMG和MRI獨立或聯(lián)合其他方法診斷乳腺病變的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值[13-15]。Raikhlin等[15]認(rèn)為MRI的敏感性(92.0%)在統(tǒng)計學(xué)上高于DMG (30.8%)，而特異性較低(MRI 85.9%，DMG 96.8%)。

一致性研究主要是DMG或MRI與病理結(jié)果的一致性，如Santamaria等[16]的研究指出DMG導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤范圍的判斷與病理結(jié)果的一致性較差(k=0.220)，而MRI (k=0.452)或MRI聯(lián)合DMG (k=0.439)與病理的一致性較好；Shin等[17]研究了DMG、MRI及超聲對晚期或炎性乳癌新輔助化療后殘存腫瘤的大小和反應(yīng)方面的相對準(zhǔn)確性，認(rèn)為MRI與病理的一致較其他兩種檢查好。這些研究給予臨床一定的指導(dǎo)意義，然而會遺漏因未能獲得病理證實而未能納入統(tǒng)計的相關(guān)病例/病灶，導(dǎo)致特異性和假陰性率存在統(tǒng)計上的偏差，這也是本研究所關(guān)注的“未納入統(tǒng)計”的病灶。因此本研究著重于分析DMG與MRI之間的一致性。無論是BI-RADS的多階分類還是良惡性二階分類，DMG和MRI之間的相關(guān)性或一致性都不是很高，即使是rDMG與MRI進行了交叉確認(rèn)，對良惡性判斷的Kappa值僅為0.56。如果納入MRI檢出、DMG未能顯示的病灶，一致性的數(shù)據(jù)將會更低。pDMG和rDMG各有39個和25個病灶在MRI上被評價為Ⅳ或Ⅴ類，而DMG僅有1例Ⅳ類MRI未能報告。雖然MRI報告的Ⅳ和Ⅴ類并非經(jīng)過病理證實，但是DMG對這些病灶的遺漏確實更值得關(guān)注。當(dāng)然，與DMG相比，MRI報告了更多的Ⅱ類和Ⅲ類病灶——比pDMG多報111個，比rDMG多報70個。這些病灶有些是非特異性的BPE，也有些是比較明確的良性病灶如囊腫、比較明確的纖維腺瘤，由于對這些病灶缺乏病理的“金標(biāo)準(zhǔn)”核實，尚不能簡單地將這些病灶計算為MRI的“假陽性”。

3.3 DMG與MRI的影像特征比較

在DMG上，鈣化、腫塊和結(jié)構(gòu)扭曲是檢出病灶的主要依據(jù)，單純鈣化和結(jié)構(gòu)扭曲的分類主要集中在Ⅱ和Ⅲ類，結(jié)構(gòu)扭曲合并鈣化、腫塊合并/不合并鈣化時分類數(shù)據(jù)集中在Ⅲ～Ⅳ類，評估為Ⅴ類的比率并不高。Kuhl等[18]認(rèn)為致密型腺體會降低DMG的敏感性及特異性，Roganovic等[19]也認(rèn)為小的腫塊會被致密腺體遮擋導(dǎo)致假陰性和敏感性降低。Wanders等[7]發(fā)現(xiàn)DMG對致密型腺體的敏感度為61%，而對脂肪型腺體的敏感度達(dá)85.7%。隨著腺體的致密程度的增加，會降低評價者對病灶形態(tài)判斷的準(zhǔn)確性，結(jié)合本研究評估過程，由于國人腺體大多數(shù)為致密型，除非典型的惡性或良性征象，DMG很難有充分的信心判斷Ⅴ類或Ⅱ類，多數(shù)被發(fā)現(xiàn)的病灶均被評估為Ⅲ或Ⅳ類。這個結(jié)論與Berg等[20]的一項研究結(jié)果基本符合，他們發(fā)現(xiàn)在DMG檢查為陰性的致密型腺體的乳腺中，使用其他的檢查方法提高了乳腺癌的檢出率。在MRI上，相當(dāng)一部分病變是BPE和點狀強化被劃分為Ⅱ類或Ⅲ類，這些是非特異性的良性改變；與DMG不同，MRI的分類判斷指標(biāo)并不依賴形態(tài)學(xué)指標(biāo)，強化幅度、動態(tài)增強曲線、ADC值和T2與T1特征才是定性診斷的依據(jù)，這種形態(tài)學(xué)的一致性分析對MRI沒有實際意義。

從影像特征的回顧性分析看，DMG和MRI報告的病灶的影像表現(xiàn)并沒有形成任何一一對應(yīng)的關(guān)系。除外BPE和點狀強化征象，MRI報告的50例腫塊和17例非腫塊在DMG未檢出——非腫塊并不形成明確的邊界[21]，沒有密度對比差異，因此DMG不能識別，Korhonen等[22]認(rèn)為FGT的類型、腫瘤性病變的不典型表現(xiàn)，以及缺乏惡性腫瘤的繼發(fā)征象，都有可能導(dǎo)致病變在DMG上被遺漏；而MRI對病變的發(fā)現(xiàn)是基于其血供和形態(tài)等生理特征，且具備更高的軟組織對比度[23-24]，因此較DMG更為敏感。26例DMG報告的影像征象在MRI無對應(yīng)的表現(xiàn)，其中50%為單純鈣化——有研究表明[25]隨著場強的提高，MRI對早期出現(xiàn)微鈣化的病灶靈敏度大有提高，但其本身對于“鈣化”這種影像學(xué)特征依然沒有DMG敏感，而DMG相較于MRI而言，由于腺體的堆疊，更容易形成假陽性的判斷[6，19]。Lee等[23]認(rèn)為鈣化及新生血管的發(fā)展可能代表惡性腫瘤進展的不同方面，將DMG和MRI互補使用，能更好地提升高危人群的病變檢出率。當(dāng)病變表現(xiàn)為“腫塊”時DMG和MRI有共同的特征描述，但是MRI報告的185個腫塊中，DMG僅報告了79例，不足50%；而DMG報告的腫塊中，33例在MRI上并未能檢出對應(yīng)的腫塊征象，僅僅報告點狀強化、BPE或者未見異常描述。MRI影像表現(xiàn)為 “腫塊”和“非腫塊強化”的病灶，幾乎散在分布在DMG的各個征象中，無對應(yīng)關(guān)系。從影像表現(xiàn)的交叉分析看，DMG和MRI并沒有提供太多的互相支持的征象。

3.4 本研究的不足

不可否認(rèn)的是，本研究存在一些設(shè)計上的不足。其一是抽樣可能存在偏倚，病人的年齡平均(46.98±9.86)歲，致密型和多量型腺體占80%或以上，很大程度上降低了DMG的檢出和判斷效率，因此在研究中特意統(tǒng)計FGT類型以供參考和校正。另一方面，研究是以單側(cè)乳腺為計量單位，并非以病灶數(shù)量計算，尤其是MRI的多發(fā)病灶很難在DMG上找到一一對應(yīng)的空間關(guān)系，即使獲得了病理證實也很難排除由此帶來的偏倚，雖然研究對象中有78例病人獲得了病理證實，但是并沒有納入病理證實做為參照。

3.5 結(jié)論

本研究通過以MRI圖像為參照，比較MRI和DMG的前瞻性和回顧性判讀，發(fā)現(xiàn)DMG判讀存在個體差異，無論是病灶的檢出數(shù)量還是分類診斷，MRI和DMG都缺乏很好的一致性，其影像表現(xiàn)也缺乏一一對應(yīng)的關(guān)系。

利益沖突：無。