蘇暉瑩，王振杰，郭培霞

(濮陽(yáng)市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 濮陽(yáng) 457000)

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)屬于慢性自身免疫性疾病，難以治愈，若未規(guī)范治療，可造成關(guān)節(jié)功能喪失，嚴(yán)重危害健康和影響生活[1]。甲氨蝶呤作為RA治療的錨定藥物，無(wú)論RA處于何種階段，其均為治療必選，可單用，但效果欠佳，近年臨床均以其為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)用藥[2]。艾拉莫德是新型國(guó)家二線(xiàn)抗風(fēng)濕藥，可抑制炎癥細(xì)胞因子或免疫球蛋白，達(dá)到抗炎與免疫調(diào)節(jié)的作用。本研究將艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用，探討其在RA中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年2月至2019年7月濮陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的91例RA患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組45例，男7例，女38例；年齡25～69歲，平均(46.38±10.45)歲；病程3個(gè)月～7 a，平均(3.61±1.66)a。研究組46例，男9例，女37例；年齡26～67歲，平均(44.89±9.40)歲；病程6個(gè)月～8 a，平均(4.01±1.74)a。兩組一般資料(性別、年齡、病程)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)室及MRI檢查確診為RA，患者至少出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹3個(gè)、關(guān)節(jié)壓痛5個(gè)，晨僵持續(xù)超過(guò)1 h(至少持續(xù)6周)，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)≥28 mm·h-1；②臨床資料完整；③簽署知情同意書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期女性或近期受孕、受育者；②大量飲酒史者；③合并肝功能異常者；④合并免疫缺陷、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、未控制感染、胃腸道疾病者；⑤認(rèn)知障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1常規(guī)治療 兩組均根據(jù)患者情況接受鈣劑、護(hù)胃、維生素D、葉酸等常規(guī)對(duì)癥治療，允許服用1種非甾體抗炎藥，塞來(lái)昔布膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072，G.D.Searle LLC)，口服，每次0.2 g，每日2次，及(或)小劑量糖皮質(zhì)激素，潑尼松(國(guó)藥準(zhǔn)字H22023003，吉林菲諾制藥有限公司)，每日用量≤10 mg，禁止使用其他抗風(fēng)濕藥、生物制劑。

1.3.2對(duì)照組 接受甲氨蝶呤(國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，通化茂祥制藥有限公司)治療，初始劑量為10 mg，每周口服1次，1個(gè)月后加至12.5 mg，每周1次。

1.3.3研究組 接受艾拉莫德(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，海南先聲藥業(yè)有限公司)聯(lián)合甲氨蝶呤治療。早、晚飯后口服艾拉莫德，每次25 mg，每日2次；甲氨蝶呤用藥方法同對(duì)照組。兩組均服藥24周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)療效。根據(jù)ACR標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)估ACR20、ACR50、ACR70改善率，分別為以28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)算腫脹計(jì)數(shù)、壓痛計(jì)數(shù)中有20%、50%、70%改善，并合下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)改善20%、50%、70%，5項(xiàng)：患者整體評(píng)估、健康評(píng)估問(wèn)卷、醫(yī)生整體評(píng)估、患者疼痛評(píng)估、急性期反應(yīng)物[C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、ESR]。(2)血清ESR和類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)。采集治療前后兩組空腹靜脈血，離心取上清液，以免疫比濁分析儀測(cè)定血清RF水平，以全自動(dòng)動(dòng)態(tài)血沉儀測(cè)定血清ESR水平。(3)炎癥因子。使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)，以免疫比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。(4)不良反應(yīng)，包括口腔炎、惡心/嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少。

2 結(jié)果

2.1 療效兩組治療期間各脫落1例。研究組ACR20改善率、ACR50改善率高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組ACR70改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 血清ESR和RF水平治療前，兩組血清ESR及RF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組血清ESR及RF水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組血清ESR及RF水平比較

2.3 炎癥因子治療前，兩組血清IL-6及hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組血清IL-6及hs-CRP水平較對(duì)照組降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清IL-6及hs-CRP水平比較

2.4 不良反應(yīng)研究組發(fā)生口腔炎2例，惡心/嘔吐4例，轉(zhuǎn)氨酶升高3例，白細(xì)胞減少2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.44%(11/45)；對(duì)照組發(fā)生口腔炎2例，惡心/嘔吐4例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，白細(xì)胞減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.45%(9/44)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.203，P=0.652)。

3 討論

RA病程漫長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)，致殘率高，可能與自身免疫、感染、遺傳等有關(guān)，但目前對(duì)RA的病因研究尚處于探索階段，臨床無(wú)特效治療藥物。臨床治療RA方案包括非甾體抗炎藥、小劑量激素、鈣劑、生物制劑等。為控制病情發(fā)展、抑制骨破壞進(jìn)展，聯(lián)合用藥成為臨床治療的主流趨勢(shì)。

甲氨蝶呤通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)換成四氫葉酸，抑制DNA合成，還可抑制T淋巴細(xì)胞增殖，阻礙滑膜浸潤(rùn)，從而發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用，治療RA的效果在臨床得到廣泛認(rèn)可，常作為聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)藥物[4]。有研究在甲氨蝶呤應(yīng)用基礎(chǔ)上聯(lián)合艾拉莫德治療RA，可明顯提高治療有效率，降低CRP、ESR等水平[5]。艾拉莫德通過(guò)抑制γ-干擾素、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)及免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)等的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎與免疫調(diào)節(jié)效果；可通過(guò)促進(jìn)骨生成核心成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osx表達(dá)，以促成骨細(xì)胞生成，發(fā)揮骨合成作用[6]。本研究將艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤應(yīng)用于RA患者，結(jié)果顯示，治療后研究組ACR20、ACR50改善率高于對(duì)照組，血清ESR及RF水平低于對(duì)照組，說(shuō)明艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤可增強(qiáng)治療效果，有效降低血清ESR及RF水平。ESR、RF是RA患者疾病活動(dòng)的重要參考指標(biāo)，ESR升高與炎癥因子增加有關(guān)，RF是一種抗變形IgG抗體，將艾拉莫德、甲氨蝶呤聯(lián)合后可從不同途徑發(fā)揮作用，有效控制患者病情，調(diào)節(jié)RA患者機(jī)體主要表達(dá)因子血清ESR、RF水平。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，說(shuō)明增加艾拉莫德也未明顯增加口腔炎、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性好。

本研究為論證兩者聯(lián)合在炎癥因子表達(dá)方面的作用，引入IL-6、hs-CRP因子。IL-6雖無(wú)法直接刺激軟骨細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E，但在RA患者機(jī)體中可誘導(dǎo)TNF-α、IL-1等炎癥因子刺激成纖維細(xì)胞而產(chǎn)生前列腺素E，加重RA病情進(jìn)展；hs-CRP在正常人體外周血中濃度低，但RA患者關(guān)節(jié)活動(dòng)性增高，可導(dǎo)致hs-CRP升高，激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)[7-8]。將艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤應(yīng)用于RA患者后發(fā)現(xiàn)研究組血清IL-6及hs-CRP水平較對(duì)照組降低，說(shuō)明兩者聯(lián)合有減輕炎癥因子水平的作用。

綜上，對(duì)RA患者應(yīng)用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療，可提高治療效果，降低血清ESR及RF水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，且未明顯增加不良反應(yīng)。