徐應(yīng)軍

3.5.4 深入分析

是否有關(guān)聯(lián)、關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度、關(guān)聯(lián)的范圍是病例對(duì)照研究必須要分析的3個(gè)基本內(nèi)容，有時(shí)為了進(jìn)一步解釋因素的作用，還需要進(jìn)行一些深入分析。

3.5.4.1 分層分析（stratification analysis）

是將均衡性檢驗(yàn)中分布不均的那些因素，即缺乏可比性的因素選來(lái)，按照因素的有無(wú)或等級(jí)分成若干層，再對(duì)各層人群進(jìn)行暴露與疾病聯(lián)系的分析，這種方法稱為分層分析，如對(duì)性別分層后，分別在男性間，或女性間分析暴露與疾病的關(guān)系，此時(shí)各比較組間性別構(gòu)成完全相同，可以排除由于性別構(gòu)成不同對(duì)研究結(jié)果的混雜作用。所以分層分析是對(duì)資料缺乏可比性的一種處理手段，是單因素水平控制混雜偏倚的有效方法。分層分析的步驟如下：

（1）分析表格：根據(jù)分層因素的有無(wú)可以將資料分成兩層，其分析表格的形式見(jiàn)表1，如果按照分層因素的等級(jí)可以繼續(xù)分為第三層，……，第n層等，表格的形式是一樣的。

（2）計(jì)算各層的OR值：第一層OR1=（ a1 d1）/（ b1 c1）;第二層OR2=（ a2 d2）/（ b2 c2），依次類推。如果各層的OR值比較接近，如OR1≈OR2，表明兩層資料是同質(zhì)的，可以計(jì)算分層后總的效應(yīng)。

（3）計(jì)算總的指標(biāo)：分層分析不是為了分別計(jì)算各層的效應(yīng)，而是希望得到控制了分層因素影響后總的指標(biāo)，即總的χ2檢驗(yàn)、OR值及其95%可信區(qū)間?？偟闹笜?biāo)計(jì)算采用Mantel-Haensel方法，分別以χ2MH、ORMH、ORMH 95%可信區(qū)間表示，計(jì)算公式分別為：

（4）分層分析的意義：分層分析的目的是控制混雜因素，分層后使各因素處于同一水平進(jìn)行比較，從而克服了混雜因素在病例組與對(duì)照組分布不均造成的偏倚。通常將分層前的OR值稱為粗的OR，分層后計(jì)算的ORMH是調(diào)整了分層因素的混雜影響后的OR值，也稱為調(diào)整的OR值。

如果OR=ORMH則表明分層因素不起混雜作用。如果OR>ORMH，或OR

（5）示例：上期表2分析的是沒(méi)有考慮其他任何因素干擾時(shí)的收縮壓與心肌梗死的關(guān)系。實(shí)際上，有很多因素同時(shí)與心肌梗死及收縮壓有關(guān)系，如性別，因此在下結(jié)論前必須排除性別的混雜影響。根據(jù)性別分層的資料見(jiàn)表2。

1）分別計(jì)算各層的OR值

男性O(shè)R=（107×124）/（92×101）=1.43

女性O(shè)R=（38×125）/（43×77）=1.43

分層后各層的OR值相同，說(shuō)明兩層資料具有同質(zhì)性。

2）計(jì)算

=5.17

自由度為1， >3.84，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明分層后收縮壓與心肌梗死仍有關(guān)聯(lián)。

3）計(jì)算ORMH

ORMH=

與分層前的OR比較，ORMH有所降低，可以認(rèn)為這是性別混雜作用的結(jié)果，性別夸大了關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度，相對(duì)而言，ORMH更能真實(shí)反映暴露與疾病的關(guān)聯(lián)程度。

4）計(jì)算ORMH 95%可信區(qū)間

ORMH=95%CI=

此區(qū)間不包含1，收縮壓與心急梗死有關(guān)聯(lián)。

3.5.4.2 劑量反應(yīng)關(guān)系分析

在病例對(duì)照研究中，對(duì)于定量的，或分等級(jí)的因素可以分析暴露的劑量或等級(jí)與OR值的關(guān)系，即劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-effect relationship）。暴露因素與疾病之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系是判斷二者因果關(guān)系的重要證據(jù)之一。因此在調(diào)查中要盡量收集暴露因素的暴露劑量或暴露的程度等資料。

（1）分析表格：等級(jí)資料可以直接根據(jù)暴露的級(jí)別由低到高列表，如表3所示。如果是定量資料，需要先劃分若干個(gè)數(shù)量組，再由低到高列表，如每日吸煙量與肺癌的關(guān)系，吸煙量可分為每日“0”，“1～”，“6～”，“11～”支4個(gè)組。

（2） 檢驗(yàn)：利用R×C（行×列）表檢驗(yàn)公式進(jìn)行檢驗(yàn)，判斷病例組與對(duì)照組暴露程度構(gòu)成有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（3）計(jì)算各暴露程度的OR值：以不暴露或最低暴露為參比，令其OR0=1，其他各暴露水平的OR值分別為：OR1=（ a1c）/（ b1d）;OR2=（ a2c）/（ b2d），依次類推。

（4）線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)：暴露等級(jí)與各OR之間的劑量反應(yīng)關(guān)系需要通過(guò)線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)后進(jìn)行判斷，公式為：

（公式4）

（公式5）

式中xi為暴露的水平，可直接取值0，1，2……。檢驗(yàn)的自由度為1，如果χ2≥3.84，則說(shuō)明暴露程度與OR值存在線性趨勢(shì)，即劑量反應(yīng)關(guān)系。

（5）示例：體重指數(shù)（BMI）與腦卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的病例對(duì)照研究結(jié)果見(jiàn)表4。

以BMI<24.0為參比，計(jì)算各水平的OR值。結(jié)果顯示，腦卒中的危險(xiǎn)性隨體重指數(shù)增加而升高，但是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系，需要進(jìn)行線性趨勢(shì)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)過(guò)程如下：

T1=60×1+15×2=90

T2=308×1+64×2=436

T3=308×12+64×22=564

自由度為1，χ2=1.81<3.84，P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明根據(jù)該研究結(jié)果還不能認(rèn)為體重指數(shù)與腦卒中復(fù)發(fā)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。

3.5.5 匹配設(shè)計(jì)資料分析

頻率匹配設(shè)計(jì)的資料分析與成組設(shè)計(jì)相同，個(gè)體匹配時(shí)，對(duì)照的數(shù)目越多，分析方法越復(fù)雜，下面僅介紹1：1匹配的資料分析。

3.5.5.1 分析表格

1：1匹配設(shè)計(jì)的分析表格基本形式見(jiàn)表5。成組設(shè)計(jì)的四格表中，a、b、c、d分別代表人數(shù)，而1：1匹配設(shè)計(jì)表格中的a、b、c、d分別代表病例與對(duì)照的對(duì)字?jǐn)?shù)，即a為病例與對(duì)照均為暴露的有a對(duì)，均不暴露的有d對(duì)，實(shí)際上a和d在分析中是沒(méi)有貢獻(xiàn)的，只有b和c對(duì)分析有意義。

3.5.5.2 分析內(nèi)容

（1）有無(wú)聯(lián)系：仍然以 檢驗(yàn)判斷暴露與疾病有無(wú)關(guān)聯(lián)，檢驗(yàn)采用McNemar公式：

χ2=（b-c）2/（b+c）

（公式6）

如果（b+c）<40時(shí)，采用校正的公式：

χ2=（|b-c|-1）2/（b+c）

（公式7）

自由度為1，如果 ≥3.84，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，暴露與疾病有關(guān)聯(lián)。

（2）關(guān)聯(lián)強(qiáng)度：OR的計(jì)算公式為：

OR=c/b

（公式8）

（3）關(guān)聯(lián)范圍：仍應(yīng)用Miettinen公式計(jì)算OR95%可信區(qū)間。

OR95%CI=

（公式9）

3.5.5.3 示例

在一項(xiàng)關(guān)于服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究中，共計(jì)發(fā)現(xiàn)病例63人，采用1：1配對(duì)設(shè)計(jì)，組成63個(gè)對(duì)子，資料見(jiàn)表6。

（1） χ2檢驗(yàn)：采用McNemar校正公式計(jì)算：

χ2=（29-3-1）2/（29+3）=19.53

自由度為1，P<0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)聯(lián)。

（2）計(jì)算OR值：

OR=29/3=9.67

說(shuō)明服用雌激素者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性是未服用者的9.67倍，關(guān)聯(lián)非常密切。

（3）計(jì)算OR95%可信區(qū)間：

OR95%CI=

區(qū)間不包含1，服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌存在關(guān)聯(lián)。

3.6 注意事項(xiàng)

3.6.1 代表性

病例對(duì)照研究要求病例代表目標(biāo)人群所有該病的患者，對(duì)照代表全部非該病人群，這是一種理想的狀態(tài)。在實(shí)際研究中，病例可以是任何一類我們感興趣的病例，例如家庭微小環(huán)境與女性肺癌的關(guān)系，病例只是女性;青年腦梗死危險(xiǎn)因素研究，病例只是青年人。此時(shí)的病例并不代表全部患病人群，而只代表這一類病例。由于病例被局限在某一個(gè)范圍，選擇能夠代表這一類的病例，以及確定病例的源人群相對(duì)容易做到。對(duì)照的代表性不一定是未患該病的全人群，應(yīng)該是病例的源人群。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，幾乎無(wú)法保證樣本代表性，能夠做的是盡量擴(kuò)大研究的樣本量，提高病例組與對(duì)照組的均衡性。

3.6.2 可比性

應(yīng)該承認(rèn)病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)是存在缺陷的，即病例與對(duì)照并非同一個(gè)人群的兩個(gè)部分，而是分別單獨(dú)選來(lái)的，這樣就很難做到兩組的同質(zhì)性，因此外部因素對(duì)研究結(jié)果的干擾與混雜影響的程度要大于其他類型研究。基于這種原因，病例對(duì)照研究的結(jié)果解釋和評(píng)價(jià)，必須不十分謹(jǐn)慎，有時(shí)需要借助一些資料分析技術(shù)，如分層分析、多因素分析等，對(duì)一些重要特征進(jìn)行處理，保證病例與對(duì)照在同質(zhì)的基礎(chǔ)上進(jìn)行比較，使研究結(jié)果得到合理解釋和評(píng)價(jià)。

3.6.3 對(duì)照選擇

在病例對(duì)照研究中普遍在的一個(gè)問(wèn)題是對(duì)病例選擇比較重視，忽視對(duì)照的選擇。這是因?yàn)檠芯空咄J(rèn)為研究的目標(biāo)變量是疾病，而且是單一病種，數(shù)量有限。因此把精力幾乎全部投入到病例的選擇上。實(shí)際上，對(duì)照的選擇有時(shí)更加困難和重要，許多研究是由于合適的對(duì)照不好選而影響了研究的進(jìn)度和質(zhì)量。因此，在設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中，病例和對(duì)照應(yīng)同等對(duì)待，最好是同時(shí)進(jìn)行、同時(shí)完成。

3.6.4 偏倚控制

由于病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)特點(diǎn)，決定了這種方法更加容易出現(xiàn)偏倚，因此控制偏倚是病例對(duì)照研究的關(guān)鍵技術(shù)。

3.6.4.1 選擇偏倚的控制

病例對(duì)照研究選擇研究對(duì)象時(shí)很難做到隨機(jī)抽樣，另外由于條件等的限制，多數(shù)是在醫(yī)院患者中選擇研究對(duì)象，因此極易產(chǎn)生選擇偏倚。常見(jiàn)選擇偏倚有入院率偏倚、現(xiàn)患病例偏倚、無(wú)應(yīng)答偏倚等。控制選擇偏倚的主要措施有：

（1）盡量采取以人群為基礎(chǔ)的研究。如果只能選擇醫(yī)院病例時(shí)，可以考慮在多家醫(yī)院選，疾病的就診率越高，包含的醫(yī)院越多，樣本的代表性就越高。

（2）盡量選擇新發(fā)病例研究對(duì)象。特別是對(duì)于那些病程較長(zhǎng)的慢性疾病，存活的現(xiàn)患病例可能是一個(gè)有偏性的特殊群體，以他們?yōu)閷?duì)象研究進(jìn)行研究，缺乏代表性。另外新發(fā)病例距離暴露時(shí)間相對(duì)較短，獲取的暴露信息也相對(duì)準(zhǔn)確和豐富，可以排除患病后發(fā)生的個(gè)人行為改變及環(huán)境變化的影響。

（3）盡量選擇多病種或多種對(duì)照。在以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究中，對(duì)照應(yīng)該由多病種的病人組成，可以淡化單病種人群的某些特性對(duì)研究結(jié)果的影響，提高代表性。如果采用多種對(duì)照的設(shè)計(jì)，可以通過(guò)比較不同對(duì)照的研究結(jié)果，判斷選擇偏倚的有無(wú)及大小。

3.6.4.2 信息偏倚

病例對(duì)照研究最主要的信息偏倚是回憶偏倚，可以產(chǎn)生于調(diào)查員和調(diào)查對(duì)象的心理作用及對(duì)往事記憶的準(zhǔn)確性?？刂菩畔⑵械闹饕胧┯校?/p>

（1）盲法（blind）調(diào)查：是控制由于調(diào)查員和調(diào)查對(duì)象心理因素對(duì)調(diào)查結(jié)果影響的有效方法，分為單盲設(shè)計(jì)、雙盲設(shè)計(jì)和多盲設(shè)計(jì)。單盲（single blindness）設(shè)計(jì)是只有調(diào)查員或調(diào)查對(duì)象不清楚設(shè)計(jì)方案，例如聘請(qǐng)與課題無(wú)關(guān)的，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)行調(diào)查;雙盲（double blindness）設(shè)計(jì)是調(diào)查員與調(diào)查對(duì)象均不清楚設(shè)計(jì)方案，但病例對(duì)照研究不易做到雙盲，因?yàn)樗芯康募膊⊥葘?duì)照重，而病例又是在確診后選定的，所以病例的心理作用難以控制;多盲設(shè)計(jì)是不僅調(diào)查員、調(diào)查對(duì)象對(duì)課題設(shè)計(jì)處于盲的狀態(tài)，而且資料的分析人員等也不清楚，例如聘請(qǐng)非項(xiàng)目組成員擔(dān)任調(diào)查員和資料處理員，在患者入院確診前調(diào)查等。

（2）充分利用歷史記錄：個(gè)人的病歷、職業(yè)、保險(xiǎn)等檔案資料是獲取既往信息的重要來(lái)源，既可以彌補(bǔ)個(gè)人回憶的不足，又可通過(guò)對(duì)相同內(nèi)容的對(duì)比，分析個(gè)人回憶的資料的真實(shí)性，例如將個(gè)人回憶的職業(yè)史（開(kāi)始工作年齡、工種變遷時(shí)間等信息）與檔案記錄比較，如果準(zhǔn)確無(wú)誤，可以認(rèn)定調(diào)查資料的回憶偏倚較小，資料可信;但是，如果差別較大，該份問(wèn)卷的資料誤差不可忽視，最好重新調(diào)查核實(shí)。

3.6.4.3 混雜偏倚

病例對(duì)照研究中的外部因素難以控制是產(chǎn)生混雜偏倚的主要原因?；祀s偏倚可通過(guò)匹配設(shè)計(jì)、率的標(biāo)準(zhǔn)化、分層分析及多因素分析等方法加以控制。

3.7 病例對(duì)照研究實(shí)例

1950年前后，英國(guó)的兩位內(nèi)科醫(yī)生Doll和Hill針對(duì)吸煙與肺癌的關(guān)系進(jìn)行了病例對(duì)照研究，成功地揭示了吸煙的危害作用，成為肺癌病因?qū)W研究史上經(jīng)典的范例。

3.7.1 設(shè)計(jì)要點(diǎn)

3.7.1.1 病例選擇

以倫敦市20所醫(yī)院1948～1952年期間確診的肺癌患者為病例組。由于肺癌是一種危害極其嚴(yán)重的疾病，住院率幾乎為100%，同時(shí)研究所包含的醫(yī)院基本涵蓋了倫敦所有能夠接診肺癌的醫(yī)院，因此該研究所選病例可以認(rèn)為接近倫敦市人群全部病例，具有一定代表性。

3.7.1.2 對(duì)照選擇

每確定1例病例，在同一醫(yī)院選擇年齡、性別、居住地等因素相匹配的胃癌等消化道癌癥為對(duì)照。

3.7.1.3 調(diào)查表設(shè)計(jì)

調(diào)查表的重點(diǎn)是關(guān)于吸煙，包括是否吸煙、吸煙開(kāi)始年齡、平均每日吸煙量、吸煙類型、是否戒煙、戒煙年數(shù)等，同時(shí)也包含了大量人口學(xué)等資料。

3.7.1.4 調(diào)查

由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員，使用同一調(diào)查表，采用相同的方式方法，對(duì)病例與對(duì)照進(jìn)行調(diào)查收集資料。

3.7.2 資料分析

3.7.2.1 均衡性檢驗(yàn)

對(duì)病例組與對(duì)照組的年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、居住地等因素的構(gòu)成進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明組間特征具有均衡可比性。

3.7.2.2 吸煙與肺癌的關(guān)系

分析結(jié)果顯示，肺癌患者中吸煙的比例為97%，高于對(duì)照組的92%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=19.13，P<0.001），表明吸煙與肺癌有聯(lián)系;聯(lián)系的強(qiáng)度OR=2.97，即吸煙者肺癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的2.97倍，區(qū)間估計(jì)下限值為1.79，上限為4.95，結(jié)果見(jiàn)表7。

3.7.2.3 分層分析

性別是一個(gè)既與吸煙有關(guān)聯(lián)，又與肺癌有關(guān)聯(lián)的因素，為了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)吸煙與肺癌的關(guān)系，需要對(duì)性別進(jìn)行分層分析。結(jié)果顯示，分層后男性O(shè)R=14.0，女性O(shè)R=2.5，層間OR值相差較大，不適宜計(jì)算Mantel-Haensel總的和，因?yàn)椴±M與對(duì)照組性別構(gòu)成是均衡的，性別的混雜影響已經(jīng)排除，所以這里可以分別計(jì)算各層 ，結(jié)果顯示兩層均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（男性χ2=22.04，P<0.0001;女性χ2=5.76，P<0.05），表明無(wú)論男性女性，吸煙均與肺癌有關(guān)聯(lián)，吸煙增加了肺癌的危險(xiǎn)性，但對(duì)男性的危險(xiǎn)性大于女性，見(jiàn)表8。

3.7.2.4 劑量反應(yīng)關(guān)系分析

以平均每日吸煙的支數(shù)作為暴露的劑量單位分組，分析吸煙與肺癌之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果顯示，男性平均每日吸煙的支數(shù)，病例組與對(duì)照組構(gòu)成差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.15，P<0.001），病例組吸煙量大的比例大于對(duì)照組，而且OR值隨著暴露劑量的增加而升高，線性趨勢(shì)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（線性趨勢(shì) χ2=40.01，P<0.001），表明男性每日吸煙量與肺癌危險(xiǎn)性間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，見(jiàn)表9。

3.7.3 結(jié)論

經(jīng)過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌有關(guān)聯(lián)，吸煙者肺癌的危險(xiǎn)性是非吸煙者的2.97倍;吸煙對(duì)男性和女性均可增加肺癌的危險(xiǎn)性，但對(duì)男性的危險(xiǎn)性高于女性;肺癌危險(xiǎn)性隨每日吸煙支數(shù)增加而升高，存在劑量反應(yīng)關(guān)系。因此，吸煙是肺癌的危險(xiǎn)因素，控制吸煙有利于肺癌的預(yù)防。

4 隊(duì)列研究

隊(duì)列研究（cohort study）與病例對(duì)照研究同是分析性研究方法。隊(duì)列原是古羅馬軍團(tuán)中的一個(gè)方隊(duì)，作戰(zhàn)時(shí)方隊(duì)成員同步?jīng)_鋒陷陣。隊(duì)列研究中的隊(duì)列通常是指在某個(gè)問(wèn)題上具有相同起點(diǎn)一個(gè)人群，例如同年出生，或同時(shí)暴露，或同時(shí)觀察的一群人。由于隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)是先看到人群的暴露情況，并以此為起點(diǎn)追蹤到果，就像隊(duì)列一樣，研究人群同步走向?qū)?lái)某一時(shí)刻，等待結(jié)局的發(fā)生。因此，從因果時(shí)序關(guān)系上是先“因”后“果”的研究方法，因而有時(shí)也稱為前瞻性研究（prospective study）、隨訪研究（follow-up study）、縱向研究等（longitudinal study）。隊(duì)列研究所獲得的因果關(guān)系證據(jù)的力度大于病例對(duì)照研究，是更深層次的研究方法。

4.1 原理與特性

4.1.1 基本原理

隊(duì)列研究是先選定一個(gè)研究人群，即建立隊(duì)列，再根據(jù)某因素的暴露情況，將研究對(duì)象分成若干個(gè)組，如暴露組和非暴露組，或不同暴露水平組等，剔除各組內(nèi)已經(jīng)有結(jié)局事件（如發(fā)病或死亡等）或不可能再發(fā)生結(jié)局事件的個(gè)體，隨訪觀察一段時(shí)間，統(tǒng)計(jì)各組研究事件結(jié)局的發(fā)生情況，如發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)等，計(jì)算和比較各組結(jié)局事件的發(fā)生率，如果暴露組的發(fā)生率與非暴露組的發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則可推斷暴露與事件可能存在因果關(guān)系，當(dāng)暴露組的率高于非暴露組，該因素是為危險(xiǎn)因素，當(dāng)暴露組的率低于非暴露組，該因素為保戶性因素。

在建立隊(duì)列時(shí)，必須保證隊(duì)列成員沒(méi)有結(jié)局事件發(fā)生，且將來(lái)有發(fā)生結(jié)局事件的可能，否則不符合進(jìn)入隊(duì)列要求。隊(duì)列可分為固定隊(duì)列和動(dòng)態(tài)隊(duì)列兩種。固定隊(duì)列（fixed cohort）是指隊(duì)列成員均在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入隊(duì)列，隨訪觀察開(kāi)始后到終止觀察期間，沒(méi)有成員退出隊(duì)列和新成員加入隊(duì)列。動(dòng)態(tài)隊(duì)列（dynamic cohort）是觀察期內(nèi)新成員可隨時(shí)加入隊(duì)列，但加入隊(duì)列后，同時(shí)隨訪觀察結(jié)局。

4.1.2 基本特性

4.1.2.1 觀察法研究

與現(xiàn)況研究、病例對(duì)照研究相同，隊(duì)列研究的暴露因素也是研究前已經(jīng)存的，或過(guò)去某一時(shí)期暴露過(guò)的。

4.1.2.2 先“因”后“果”

隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)特點(diǎn)是先確定暴露狀態(tài)，再隨訪觀察結(jié)局的發(fā)生，是前瞻性的，是由“因”到“果”的設(shè)計(jì)，這種設(shè)計(jì)模式與實(shí)驗(yàn)性研究相似，區(qū)別是實(shí)驗(yàn)性研究的暴露是人為決定的。

4.1.2.3 設(shè)立對(duì)照組

隊(duì)列研究必須設(shè)立不同暴露狀態(tài)的對(duì)照組，以便對(duì)比分析暴露對(duì)結(jié)局事件的作用。為了合理比較，暴露組與對(duì)照組必須有可比性，理論上對(duì)照組與暴露組除了暴露狀態(tài)不同，其他方面都應(yīng)該保持一致。暴露組與對(duì)照組來(lái)自同一個(gè)人群，這種對(duì)照為內(nèi)對(duì)照，可比性較好。對(duì)照來(lái)自其他人群，這種對(duì)照為外對(duì)照，需要關(guān)注對(duì)照的可比性。

4.2 隊(duì)列研究類型

4.2.1 前瞻性隊(duì)列研究

前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study）是從研究對(duì)象目前的暴露狀態(tài)開(kāi)始，隨訪到將來(lái)某一時(shí)刻，結(jié)局事件需要等待一段時(shí)間才能觀察到，這種設(shè)計(jì)模式稱為前瞻性隊(duì)列研究，是隊(duì)列研究的基本模式。前瞻性設(shè)計(jì)暴露和結(jié)局資料是直接通過(guò)調(diào)查得到的，相對(duì)比較可信，偏倚較小。但對(duì)于發(fā)病率較低、需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪的疾病，前瞻性設(shè)計(jì)需要的樣本量大、觀察期長(zhǎng)、投入多，執(zhí)行難度大，可行性較差。

4.2.2 歷史性隊(duì)列研究

歷史性隊(duì)列研究（historical cohort study）是以過(guò)去某個(gè)時(shí)點(diǎn)的人群為基礎(chǔ)建立隊(duì)列，并根據(jù)當(dāng)時(shí)資料記載的每個(gè)對(duì)象的暴露情況進(jìn)行分組，在剔除該人群已經(jīng)發(fā)生過(guò)研究事件的個(gè)體后，開(kāi)始模擬隨訪到現(xiàn)在，比較各人群事件的發(fā)生率，這種設(shè)計(jì)模式為歷史性隊(duì)列研究。歷史性隊(duì)列研究是利用已經(jīng)發(fā)生過(guò)的資料，不需要等待事件的發(fā)生，因此可以在短時(shí)間內(nèi)完成。雖然是回憶過(guò)去，但是根據(jù)歷史記載仍可判斷先“因”后“果”的時(shí)序關(guān)系。因此，較前瞻性設(shè)計(jì)而言，是一種快速、節(jié)省的隊(duì)列研究方法。歷史性隊(duì)列研究必須依據(jù)詳實(shí)的歷史資料，而且目前已經(jīng)有結(jié)局發(fā)生，常見(jiàn)于職業(yè)人群的研究，因?yàn)槊總€(gè)人的職業(yè)檔案可以提供確切的職業(yè)暴露史和健康體檢資料，是建立歷史性隊(duì)列和隨訪的重要憑證。

4.2.3 雙向性隊(duì)列研究

雙向性隊(duì)列研究（ambispective cohort study）是將歷史性隊(duì)列研究與前瞻性隊(duì)列研究結(jié)合應(yīng)用的設(shè)計(jì)模式，即在歷史性隊(duì)列的基礎(chǔ)上，從現(xiàn)在起繼續(xù)前瞻性隨訪一段時(shí)間，通常是因?yàn)闅v史性隊(duì)列隨訪的時(shí)間不夠，結(jié)局事件尚未出現(xiàn)，需要補(bǔ)充隨訪至結(jié)局事件出現(xiàn)。雙向隊(duì)列研究可以充分利用歷史資料提供有價(jià)值的信息，最大限度地節(jié)省研究的時(shí)間和投入。

4.3 研究目的及優(yōu)缺點(diǎn)

4.3.1 研究目的

4.3.1.1 檢驗(yàn)病因假設(shè)

因?yàn)殛?duì)列研究能夠提供先“因”后“果”的時(shí)序關(guān)系證據(jù)，所以檢驗(yàn)病因假設(shè)的能力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于病例對(duì)照研究。一般經(jīng)過(guò)隊(duì)列研究檢驗(yàn)假設(shè)成立，是因果關(guān)系的可能性就更大了。但隊(duì)列研究執(zhí)行起來(lái)難度大，需要大量的人力、物力和時(shí)間的投入，因此多是在病例對(duì)照研究獲得比較確切假設(shè)的基礎(chǔ)上，采取的更為深入的研究方法。

4.3.1.2 探究疾病自然史

通過(guò)人群長(zhǎng)期的隨訪觀察，可以掌握疾病在個(gè)體和人群中發(fā)生、發(fā)展、消亡的自然過(guò)程，例如早期血壓、血脂水平及變化規(guī)律，以及遺傳學(xué)的某些特征與今后心腦血管事件的關(guān)系等。研究疾病自然史有助于制定疾病防治策略和措施。

4.3.1.3 評(píng)價(jià)防治效果

人群中那些自覺(jué)或不自覺(jué)采納的，或者是傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的防治疾病的措施及方法，到底效果如何，可以通過(guò)隊(duì)列研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，例如觀察戒煙人群是否會(huì)降低肺癌的危險(xiǎn)性，健康飲食對(duì)心血管疾病的影響等。隊(duì)列研究評(píng)價(jià)的措施是研究前人群已經(jīng)存在，或自發(fā)的行為，而非研究開(kāi)始后人為干預(yù)，這是與實(shí)驗(yàn)性研究最大的區(qū)別之一。

4.3.2 優(yōu)缺點(diǎn)

隊(duì)列研究的優(yōu)缺點(diǎn)，多數(shù)是與現(xiàn)況研究和病例對(duì)照研究比較而言。

4.3.2.1 優(yōu)點(diǎn)

（1）回憶偏倚較?。阂?yàn)楸┞妒窃谑录l(fā)生前調(diào)查到的，屬于雙盲調(diào)查，因此資料受調(diào)查員和調(diào)查對(duì)象心理影響較小，而且所調(diào)查的暴露是調(diào)查對(duì)象當(dāng)時(shí)的情況，資料相對(duì)準(zhǔn)確可靠。

（2）可以直接計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度：隊(duì)列研究是觀察隊(duì)列人群疾病的發(fā)生情況，可以計(jì)算出各暴露人群的發(fā)病率或死亡率，因而可以直接計(jì)算各危險(xiǎn)因素的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）。

（3）可以證實(shí)先“因”后“果”的時(shí)序關(guān)系：在隊(duì)列研究中所有的暴露因素均是在發(fā)病前確定的，通過(guò)隨訪一個(gè)潛伏期（incubation period），或潛隱期（latency period），觀察疾病的發(fā)生情況，可以確定“因”在前，“果”在后的時(shí)序關(guān)系。

（4）可以同時(shí)研究多種疾?。宏?duì)列人群在隨訪過(guò)程中，可以發(fā)生各種疾病，因此所觀察到的每一種疾病均可以分析與暴露因素的關(guān)系。

4.3.2.2 缺點(diǎn)

（1）實(shí)施難度大：隊(duì)列研究需要對(duì)一個(gè)較大規(guī)模的人群進(jìn)行隨訪，如果所研究的疾病的潛伏期（潛隱期）較長(zhǎng)，不僅需要花費(fèi)較多的時(shí)間，而且失訪難以控制，沒(méi)有大量的人力、物力和技術(shù)保障，幾乎是不可能完成的。因此隊(duì)列研究往往是在反復(fù)的病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上，有充分的把握前提下設(shè)計(jì)實(shí)施的。

（2）資料處理復(fù)雜：隊(duì)列研究的資料包含了時(shí)間的因素，在隨訪過(guò)程中，每個(gè)人的年齡在變化，由于失訪和結(jié)局事件的發(fā)生，每個(gè)人在隊(duì)列中貢獻(xiàn)的觀察時(shí)間不同，這些因素在資料處理中均需要考慮，造成隊(duì)列研究資料處理復(fù)雜，尤其是人年計(jì)算。

（3）不適合發(fā)病率較低疾病研究：每種研究方法都需要一定數(shù)量的具有陽(yáng)性事件的個(gè)體，如果所研究的疾病發(fā)病率較低，只有擴(kuò)大隊(duì)列規(guī)模，才能滿足研究的要求。當(dāng)隊(duì)列過(guò)于龐大，失訪及隨訪質(zhì)量難以控制，偏倚和誤差將會(huì)增大，導(dǎo)致研究失敗，因此發(fā)病率低的疾病，尤其是非常罕見(jiàn)的疾病只能采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)。

4.4 研究設(shè)計(jì)與實(shí)施步驟

4.4.1 設(shè)計(jì)思路及技術(shù)要點(diǎn)

4.4.1.1 技術(shù)路線

隊(duì)列研究過(guò)程的主要環(huán)節(jié)及流程圖1。

4.4.1.2 技術(shù)要點(diǎn)

（1）隊(duì)列建立：隊(duì)列是開(kāi)始進(jìn)行追蹤觀察研究的人群，必須含有暴露組和對(duì)照組，或不同暴露劑量組。進(jìn)入隊(duì)列的成員必須保證無(wú)結(jié)局事件和今后有發(fā)生結(jié)局的可能，各組之間除了研究的暴露因素外，其他因素盡量保持均衡可比。

（2）隨訪（follow-up）：從研究對(duì)象進(jìn)入隊(duì)列開(kāi)始至研究終止，這一期間內(nèi)跟蹤觀察的過(guò)程為隨訪，是隊(duì)列研究的重要特征和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨訪期的長(zhǎng)短取決于所研究的疾病的潛伏期或潛隱期，潛伏期越長(zhǎng)，隨訪的難度越大。隨訪期間兩項(xiàng)關(guān)鍵任務(wù)是發(fā)現(xiàn)結(jié)局事件和控制失訪。

（3）失訪偏倚（follow-up bias）：隊(duì)列成員隨訪期間失去聯(lián)系，研究終止時(shí)無(wú)法判斷結(jié)局為失訪（loss to follow-up），是隊(duì)列研究偏倚的重要來(lái)源。當(dāng)研究的隊(duì)列規(guī)模越大，隨訪期越長(zhǎng)，失訪越多?？刂剖гL是保證研究質(zhì)量，降低偏倚的重要技術(shù)。

（4）人時(shí)（person time）計(jì)算：如果隊(duì)列成員進(jìn)入和退出隊(duì)列的時(shí)間相差較大，在資料處理時(shí)需要引入一個(gè)新的概念“人時(shí)”，即人和時(shí)間的乘積，例如1個(gè)人觀察10年為10人年（person year），10個(gè)人觀察1年也為10人年，以人時(shí)為單位計(jì)算發(fā)病率是隊(duì)列研究一項(xiàng)重要技術(shù)和繁瑣的任務(wù)。

`（未完待續(xù)）