斯 韜 黃 斌 寧雪堅 李鼎峰 黃 萍 周星光 郭 會 陽 柳

(1 廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545001，電子郵箱:718789392@qq.com ；2 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心南院區(qū)骨科，北京市 100039)

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一[1]，預后差，嚴重威脅人類健康。我國是胃癌高發(fā)區(qū)，據(jù)我國腫瘤登記中心的最新數(shù)據(jù)，2015 年我國胃癌新發(fā)病例約為67.9萬例，胃癌死亡病例約為49.8萬例，發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均居所有惡性腫瘤第2位，僅次于肺癌[2]。在我國的首診胃癌患者中，晚期胃癌者占比高達80%[3]。雖然有化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種方案可供選擇[4]，但晚期胃癌患者多伴有局部組織、淋巴結、臨近臟器的浸潤轉移，造成治療困難和療效欠佳?；熑允峭砥谖赴┑闹饕委煼椒ㄖ?，且靶向、免疫類藥物價格昂貴，化療藥物更為經(jīng)濟、節(jié)約醫(yī)療資源，更適合目前我國國情。因此，如何提高化療療效并延長生存期是目前研究的重點之一。我們采用經(jīng)股動脈皮下埋植化療泵持續(xù)動脈化療治療晚期胃癌，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月至2018年6月在柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科住院的76例晚期胃癌患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各38例。治療期間脫落3例，最終觀察組完成37例，對照組完成36例。觀察組中男性21例、女性16例；年齡46～71(62.1±7.2)歲；TNM分期Ⅲ期3例、Ⅳa期21例、Ⅳb期10例、術后復發(fā)轉移3例。對照組中男性23例、女性13例；年齡44～72(60.3±8.5)歲；原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis, TNM)分期Ⅲ期4例、Ⅳa期22例、Ⅳb期6例、術后復發(fā)轉移4例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 研究對象選擇標準

1.2.1 入組標準：(1)符合《臨床腫瘤內科手冊》[5]中胃癌的診斷標準；(2)年齡18～75歲；(3)根據(jù)中國臨床腫瘤學會胃癌治療指南[6]臨床分期為T3-4N1-3M0或TanyNanyM1(局限于腹腔、盆腔的遠處轉移)，或手術后復發(fā)轉移，但病灶局限于腹腔、盆腔；(4)醫(yī)學原因不能手術或拒絕手術，或手術無法根治性切除；(5)預計生存期超過4個月；(6)體力狀況評分≤2分；(7)無化療禁忌證。

1.2.2 排除標準：(1)腹腔、盆腔外轉移的患者；(2)妊娠期或哺乳期的婦女；(3)處于發(fā)作期的精神病患者或不合作者(指不按規(guī)定用藥)；(4)有嚴重的心、肝、腎功能障礙或其他重要臟器功能衰竭者或合并其他器官的腫瘤患者；(5)過敏體質及對本研究藥物過敏者；(6)正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.2.3 脫落標準：(1)未按規(guī)定用藥、放棄治療無法判定療效、中途退出者；(2)觀察期間受到社會的和心理意外因素影響如家庭變故、心理創(chuàng)傷、財產(chǎn)損失等以及身體受到意外傷害而不能繼續(xù)進行試驗者。

1.3 治療方法 (1)觀察組患者經(jīng)股動脈皮下埋植化療泵后行動脈化療。mFOLFOX6方案：于化療第1天，奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20064297) 68 mg/m2動脈泵注2 h，亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584)320 mg/m2動脈泵注2 h，氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593) 320 mg/m2動脈推注，然后氟尿嘧啶1 920 mg/m2持續(xù)動脈泵注46 h。每2周重復1次為1個周期，共治療6個周期。(2)對照組采用常規(guī)靜脈化療。mFOLFOX6方案：于化療第1天，奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈泵注2 h，亞葉酸鈣 400 mg/m2靜脈泵注2 h，氟尿嘧啶 400 mg/m2靜脈推注，然后氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵注46 h。每2周重復1次為1個周期，共治療6個周期。

1.4 經(jīng)股動脈皮下埋植化療泵 在數(shù)字減影血管造影下行經(jīng)股動脈皮下埋植化療泵。觀察組患者取仰臥位采用賽丁格爾法行經(jīng)皮經(jīng)股動脈穿刺，穿刺成功后引入動脈鞘(圣猶達醫(yī)療公司，5F)及導絲(深圳市益心達醫(yī)學新技術有限公司，0.038英寸)、導管(泰爾茂株式會社，Yashiro 5F)，將導管置入腹腔動脈，造影提示腹腔動脈各分支血管顯影清晰，均未見明顯異常血管發(fā)出，亦未見明顯腫瘤染色征。然后交換置入動脈留置連接管，置管于腹腔干上方約2 cm；在距腹股溝穿刺點下方2 cm處皮膚做一長約5 cm的橫形切口，鈍性分離皮下組織形成皮下囊腔，試放入動脈化療泵(法國貝朗公司)滿意后，用隧道針將動脈留置導管引入皮下囊腔內，置入動脈化療泵與動脈留置管連接；經(jīng)動脈化療泵注入造影劑顯示留置管通暢，管頭位置未見移位，且藥盒連接處無滲漏現(xiàn)象后，將肝素鹽水注入動脈化療泵?？p合皮膚切口完成化療泵植入術。

術后行化療時，將22 G植入式給藥裝置專用針經(jīng)皮穿刺化療泵硅膠面進入化療泵腔內。嚴禁回抽動脈藥盒；每次給藥前先泵入250 mL生理鹽水，確認無滲漏后再給化療藥；每次給藥后,均配制生理鹽水250 mL加肝素鈉注射液12 500 U，從中抽取20 mL推注,以使肝素鹽水充滿整個化療泵和導管系統(tǒng)，防止凝血導管阻塞。無化療期間,每個月應用肝素鹽水通泵1 次,確保泵導管的通暢。

1.5 觀察指標

1.5.1 近期療效：治療前、化療4個周期后，行腹盆腔CT/MRI檢查，有條件者行PET/CT。采用實體瘤化療療效RECIST1.1評價標準評價近期療效：(1)完全緩解，即可見腫瘤完全消失，維持4周以上，無新病灶出現(xiàn); (2)部分緩解，即靶病灶最大徑之和較治療前減少≥30%，至少維持4周; (3)疾病穩(wěn)定，即靶病灶最大徑之和縮小未達部分緩解，或增大未達腫瘤進展; (4)腫瘤進展，即靶病灶最大徑之和較治療前至少增加≥20%，且其絕對值增加至少5 mm，出現(xiàn)新病變也視為腫瘤進展。計算客觀緩解率(objective response rate，ORR)，ORR=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 生存質量：分別在治療前、化療2個周期、化療4周期及治療結束時采用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)生活質量問卷核心30(Quality of Life Questionnaire Core 30,QLQ-C30)V3.0中文版(簡稱EORTC QLQ-C30量表)進行評價。

1.5.3 生存期：隨訪無進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期。PFS為從治療開始到腫瘤進展的時間；總生存期為從治療開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.5.4 安全性指標：根據(jù)美國國家癌癥研究所的《常見不良反應事件評價標準(CTCAE V4.03)》評價化療期間的臨床不良反應。(1)胃腸道反應中的嘔吐反應。0度為無嘔吐；Ⅰ度為給藥后任意24 h內發(fā)生1～2次(至少間隔5 min)，Ⅱ度為給藥后任意24 h內發(fā)生3～5次(至少間隔5 min)；Ⅲ度為給藥后任意24 h內發(fā)生6次及以上(至少間隔5 min)，需要鼻飼、靜脈營養(yǎng)或住院；Ⅳ度為危及生命需要緊急處理。(2)骨髓抑制。由于大部分患者僅出現(xiàn)白細胞的變化，因此本研究僅觀察白細胞計數(shù)。0度為白細胞計數(shù)≥4.0×109/L；Ⅰ度為3.0×109/L≤白細胞計數(shù)<4.0×109/L；Ⅱ度為2×109/L≤白細胞計數(shù)<3.0×109/L；Ⅲ度為1×109/L≤白細胞計數(shù)<2.0×109/L；Ⅳ度為白細胞計數(shù)<1.0×109/L。(3)動脈化療泵相關的安全性指標。包括切口愈合不良或裂開、出血、感染，潛在皮膚完整性受損、化療泵阻塞、藥盒翻轉等。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用Ridit分析；符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，重復測量資料比較采用重復測量方差分析；采用Kaplan-Meier法計算PFS及總生存期。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的近期療效的比較 經(jīng)4個周期化療后，觀察組ORR為48.6%(18/37)，稍高于對照組的30.6%(11/36)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.495，P=0.114)，兩組近期療效差異亦無統(tǒng)計學意義(u=1.899，P=0.098)。見表1。

表1 兩組化療后近期療效的對比(n)

2.2 兩組患者生存質量的比較 治療前后，兩組間總體健康狀況、疼痛、食欲喪失3個維度的評分差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；隨著時間延長，兩組的總體健康狀況評分升高，而疼痛、食欲喪失維度的評分降低，且觀察組治療后各時總的評分均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。軀體功能、認識功能、失眠、便秘、腹瀉5個維度的評分有隨時間變化的趨勢(均P<0.05)，但兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，分組與時間亦無交互效應(均P>0.05)；其他維度的組間評分比較、評分隨時間變化的趨勢、分組與時間的交互作用均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后 EORTCQLQ-C30 各維度評分的比較 (x±s，分)

2.3 兩組患者生存期的比較 觀察組、對照組的中位PFS分別為163 d、140 d，中位總生存期分別為320 d、262 d，觀察組的中位PFS、中位總生存期均優(yōu)于對照組(χ2=4.594，P=0.032；χ2=4.294，P=0.038)。見圖1。

圖1 兩組患者的PFS和總生存期

2.4 兩組患者安全性指標的比較 (1)胃腸道反應及骨髓抑制：在化療4個周期內，兩組患者嘔吐反應均較輕，均無Ⅳ度嘔吐反應發(fā)生，亦無Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生；兩組患者的嘔吐反應及骨髓抑制發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(u=-0.879，P=0.382；u=-1.495，P=0.261)，見表3。(2)動脈化療泵相關的安全性指標：觀察組有1例在安置動脈泵后1個月出現(xiàn)動脈泵輸入器皮下翻轉，給予手術取出動脈泵，退出本研究；還有1例患者在安置動脈泵后3個月時出現(xiàn)安置泵體處皮下積液，當時化療已結束，給予手術取出動脈泵，無手術死亡、吻合口瘺、切口感染等其他手術并發(fā)癥發(fā)生。(3)其他不良反應：觀察組有5例患者均在第1周期化療時出現(xiàn)腹痛，均經(jīng)立位腹平片排除穿孔及梗阻，經(jīng)減慢滴速、抑酸解痙止痛后均可緩解，后續(xù)化療未再出現(xiàn)類似癥狀，無胃腸道穿孔及大出血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

表3 兩組患者胃腸道反應及骨髓抑制發(fā)生情況的比較(n)

3 討 論

動脈化療可應用于胃癌的術后輔助化療[7]、術前新輔助化療[8-10]以及局部晚期姑息治療[11-13]等，具有提高手術切除率及術后病理緩解率、延長生存期、改善預后等作用。目前雖然已有較多針對胃癌行動脈化療的臨床報道，但大部分研究未采用隨機對照，臨床證據(jù)級別不高，且采取動脈化療均是區(qū)域動脈灌注化療或術中埋植的方式。區(qū)域動脈灌注化療需要反復穿刺，且無法持續(xù)長時間地灌注化療藥物，而胃癌的化療以鉑類及氟尿嘧啶類為基礎，氟尿嘧啶類藥物血漿半衰期短，具有時間依賴性，如果能持續(xù)動脈灌注化療，勢必可提高療效。術中埋植動脈化療泵可持續(xù)多次給藥化療，但手術創(chuàng)傷大，對患者心理、身體的影響大。經(jīng)皮下埋植式動脈化療可以很好地解決手術創(chuàng)傷大這一問題，化療泵可經(jīng)頸動脈、股動脈等血管，在介入技術的引導下超選插管至腫瘤供血動脈。然而，目前將這種方法用于治療胃癌的報道卻很少見。因此，本研究采用隨機對照研究的方式，對比經(jīng)股動脈皮下埋植化療泵持續(xù)動脈化療與常規(guī)靜脈化療治療晚期胃癌患者的療效和安全性。

腫瘤對化療藥物的反應存在劑量-反應曲線，理論上劑量越高療效也越好[14]。動脈介入化療可將化療藥物通過腫瘤供血的動脈直接注入，避免常規(guī)靜脈化療時藥物與血漿蛋白結合而失去抗癌活性，從而使腫瘤局部的藥物濃度達到全身靜脈化療的4～6倍以上，因此可明顯提高化療效果。本研究中，常規(guī)靜脈化療組的ORR為30.6%，與相關臨床研究的客觀緩解率(12%～51%)[15]相似；而動脈化療組的ORR為48.6%，高于常規(guī)靜脈化療組，但統(tǒng)計學無顯著差異。這是否與化療藥物劑量經(jīng)過調整、樣本量不夠大有關，有待后續(xù)進一步研究。

此外，本研究結果還顯示，觀察組的中位PFS、中位總生存期均優(yōu)于對照組，提示對于晚期胃癌患者，經(jīng)皮下埋植式動脈化療在遠期療效上的獲益較常規(guī)靜脈化療更高。隨著時間延長，兩組的總體健康狀況評分升高，而疼痛、食欲喪失維度的評分降低，且觀察組治療后不同時點的評分均優(yōu)于對照組，表明與常規(guī)靜脈化療相比，經(jīng)皮下埋植式動脈化療在改善總體健康狀況、疼痛、食欲喪失3個維度的生活質量方面更為明顯，這與我們在臨床上觀察到接受動脈化療的患者疼痛迅速緩解、食欲較快得到改善是吻合的。

在安全性方面，因動脈化療在局部的血藥濃度較高，提高療效的同時也可能會導致嚴重的并發(fā)癥。而本研究結果顯示，與靜脈化療相比，經(jīng)皮下埋植式動脈化療并未增加胃腸道反應、骨髓抑制等毒副反應的發(fā)生，與導管相關的副作用發(fā)生率也不高，整體可控，這可能與我們對研究方案中動脈化療劑量進行了調整有關。早在20世紀80年代就有多個關于轉移性結腸癌使用動脈化療引起嚴重胃、十二指腸潰瘍的研究報道[16-17]。因此，動脈化療時所給予的化療藥物劑量是一個值得研究的問題。Chen等[18]采用小劑量、短間隔肝動脈化療栓塞治療一、二線化療失敗的胃癌肝轉移患者，在不影響療效的基礎上達到了減少化療劑量、減輕副作用、提高患者生活質量的目的。Tajima等[19]對5名接受胰腺癌肝轉移根治性切除術后的患者行肝動脈化療時使用的吉西他濱聯(lián)合5-氟尿嘧啶劑量進行了改良，使得動脈化療的藥物劑量低于常規(guī)靜脈化療，發(fā)現(xiàn)動脈化療是安全而有效的。目前動脈化療的劑量并無標準，學術界傾向“小劑量可能會減輕副作用且并不會影響療效”的觀點。因此，在本研究中我們將動脈化療劑量減為靜脈化療劑量的80%，結果也證實了藥物劑量的下降并未影響整體療效，并有可能減少毒副反應的發(fā)生。進一步通過調整化療藥物劑量，找到療效最大化和毒副反應最小化的平衡點，也是我們日后繼續(xù)努力的方向。

總之，經(jīng)股動脈皮下埋植化療泵持續(xù)動脈化療可以改善晚期胃癌患者的生存質量，延長生存期，同時不明顯增加毒副反應，使用化療劑量更小，更經(jīng)濟適用。但本研究的樣本量仍偏小，其結論后續(xù)有待進一步行大樣本、多中心的研究進行驗證。