曾 艷 陳小英 李曉麗

(四川省涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，西昌市 615000，電子郵箱：2037141691@qq.com)

全球雙胎妊娠在妊娠中的占比約為1/89，且近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和輔助生殖技術(shù)的更新，雙胎甚至是多胎妊娠的發(fā)生率均逐年增長(zhǎng)[1]。有研究顯示，相較于單胎妊娠，雙胎妊娠中胎兒畸形、宮內(nèi)窘迫、極低體質(zhì)量新生兒、妊高征、子癇、產(chǎn)后出血等不良母嬰結(jié)局的發(fā)生率均顯著增加，對(duì)母嬰的生命造成極大的威脅[2-3]。此外，雙胎妊娠孕婦中，甲狀腺功能異常的發(fā)生率也較高，而甲狀腺功能異常與不良母嬰結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有緊密關(guān)聯(lián)[4]。因此，探討雙胎妊娠孕婦甲狀腺功能指標(biāo)的正常參考范圍，從而及時(shí)準(zhǔn)確地識(shí)別甲狀腺功能異常，具有重要的臨床意義。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于單胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍的研究較多[5-7]，但是針對(duì)雙胎妊娠孕婦的研究報(bào)道尚少。鑒于此，本研究對(duì)雙胎妊娠孕婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在建立本地區(qū)雙胎妊娠不同孕期血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍，并分析甲狀腺功能對(duì)母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年2月至2018年12月在我院婦產(chǎn)科就診的307例雙胎妊娠孕婦的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均確診為雙胎妊娠；(2)均為自然妊娠；(3)均定期、規(guī)律在本院接受產(chǎn)前檢查；(4)均于不同孕期在本院接受血清甲狀腺功能指標(biāo)檢查；(5)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均正常，均有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦年齡≥35歲者；(2)存在其他妊娠期并發(fā)癥者，如妊娠期糖尿病等；(3)有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者，可見(jiàn)或可以觸及的甲狀腺腫者；(4)轉(zhuǎn)院者；(5)服用藥物者(雌激素類除外)；(6)抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性者；(7)實(shí)施減胎手術(shù)者。307例受試對(duì)象年齡18～34(26.80±3.40)歲，孕前體質(zhì)指數(shù)18.0～25.6(19.41±1.33)kg/m2，初次產(chǎn)檢孕周8～12(10.08±1.38)周；孕次<3次249例，≥3次58例；產(chǎn)次0次253例，1次50例，2次4例。孕早期尿碘水平102～258(165.30±23.79)μg/L，孕中期尿碘水平125～312(268.89±39.74)μg/L，孕晚期尿碘水平111～248(189.62±45.47)μg/L，碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均處于正常。

1.2 甲狀腺功能指標(biāo)的檢測(cè)及參考范圍的建立 所有孕婦均于孕早期(妊娠≤12周)、孕中期(妊娠第13～27周)、孕晚期(妊娠第28周至胎兒娩出前)抽取空腹肘靜脈血5 mL，置于真空抗凝管，輕輕搖晃，并于2 h內(nèi)送至醫(yī)院檢驗(yàn)科。采用湖南湘儀儀器廠生產(chǎn)的LA500型臺(tái)式離心機(jī)離心處理(3 500 r/min離心10 min)，分離血清。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的AU5600型全自動(dòng)生化分析儀和配套的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(生產(chǎn)批號(hào)：1512187、1512153)檢測(cè)血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)水平，每例孕婦每個(gè)階段檢測(cè)3次，取平均值。依據(jù)美國(guó)臨床生化研究院的標(biāo)準(zhǔn)[8]，選擇第2.5百分位數(shù)(P2.5)為下限和第97.5百分位數(shù)(P97.5)為上限，建立妊娠期參考范圍。

1.3 隨訪 所有孕婦均定期、規(guī)律接受隨訪，統(tǒng)計(jì)孕母和胎兒/圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率，其中孕母不良妊娠結(jié)局包括流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血等；圍產(chǎn)兒不良結(jié)局包括出生缺陷、死胎、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡等。

1.4 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 甲狀腺功能異常：根據(jù)本研究所得的妊娠期參考范圍進(jìn)行診斷。甲狀腺功能亢進(jìn)，指高代謝癥狀體征、甲狀腺腫大、TSH水平降低而FT4水平升高；甲狀腺功能減退指TSH水平升高而FT4水平降低。妊娠期間任何一個(gè)階段(孕早期、孕中期、孕晚期)發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)者均記為甲狀腺功能亢進(jìn)組，將任一個(gè)階段發(fā)生甲狀腺功能減退者均記為甲狀腺功能減退組，否則歸為甲狀腺功能正常組。

1.4.2 產(chǎn)后出血：結(jié)束分娩后24 h內(nèi)出血量超過(guò)500 mL。

1.4.3 胎兒宮內(nèi)窘迫：B超檢測(cè)最大羊水池深度<3 cm，羊水指數(shù)<8 cm，羊水胎糞污染Ⅱ度及以上，臍帶血檢測(cè)示呼吸性酸中毒，無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)陽(yáng)性，宮縮應(yīng)力試驗(yàn)或催產(chǎn)素激惹試驗(yàn)陽(yáng)性，胎兒頭皮血pH值<7.20，胎盤功能減退，胎動(dòng)時(shí)胎心率加速不明顯且變異率<3次/min，胎動(dòng)計(jì)數(shù)<20次/24 h，羊膜鏡檢查可見(jiàn)羊水渾濁呈黃染至深褐色。最后2項(xiàng)為輔助診斷指標(biāo)，其余各項(xiàng)滿足≥1條即可診斷[9]。

1.4.4 新生兒窒息：有引發(fā)窒息的高危因素，出生時(shí)有嚴(yán)重呼吸抑制，出生后1 min仍未建立有效自主呼吸且Apgar評(píng)分≤7分(包括持續(xù)至出生后5 min仍未建立有效自主呼吸且Apgar評(píng)分≤7分，或出生時(shí)Apgar評(píng)分>7分但出生后5 min降至≤7分)，肺動(dòng)脈血?dú)鈖H值<7.15，除外其他引起低Apgar評(píng)分的病因[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)大于1而小于5時(shí)需校正。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)數(shù)資料的多重比較需調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)，調(diào)整為α′=α/3=0.0167。

2 結(jié) 果

2.1 不同孕期雙胎妊娠孕婦血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍 307例孕婦中，5例于孕早期未明原因自然流產(chǎn)，3例于孕中期引產(chǎn)，分別于孕中期及孕晚期被剔除出本研究。不同孕期血清TSH、FT4的參考范圍見(jiàn)表1。

表1 不同孕期雙胎妊娠孕婦血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍(P2.5～P97.5)

2.2 不同甲狀腺功能孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的比較 甲狀腺功能正常組共274例，甲狀腺功能亢進(jìn)組17例，甲狀腺功能減退組16例。甲狀腺功能正常組、甲狀腺功能亢進(jìn)組、甲狀腺功能減退組孕母的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率分別為12.4%(34/274)、52.9%(9/17)、50.0%(8/16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=136.889，P<0.001)，其中甲狀腺功能正常組的發(fā)生率均低于甲狀腺功能亢進(jìn)組、減退組(均P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 3組孕母不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況[n(%)]

2.3 不同甲狀腺功能組胎兒/圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率的比較 甲狀腺功能正常組、甲狀腺功能亢進(jìn)組、甲狀腺功能減退組胎兒/圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局總發(fā)生率分別為12.0%(33/274)、47.1%(8/17)、43.8%(7/16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=145.020，P<0.001)，其中甲狀腺功能正常組的總發(fā)生率均低于甲狀腺功能亢進(jìn)組、減退組(均P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 3組胎兒/圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

妊娠期甲狀腺功能是評(píng)估母嬰不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，然而妊娠狀態(tài)也可影響機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致妊娠及非妊娠婦女之間的內(nèi)分泌指標(biāo)存在差異。因此，妊娠期血清甲狀腺功能指標(biāo)具有特異性，需針對(duì)妊娠期婦女建立血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍。雙胎妊娠對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響更大，故推測(cè)此類人群血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍與同年齡段非妊娠狀態(tài)婦女、單胎妊娠均有所差別[11]。而國(guó)外學(xué)者Ng等[12]的研究也印證這一推測(cè)。但是目前關(guān)于雙胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標(biāo)的特異性參考范圍并無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

本研究結(jié)果顯示，雙胎妊娠孕婦孕早期、孕中期、孕晚期血清TSH的參考范圍分別為0.02～4.94 mIU/L、0.12～5.89 mIU/L、0.23～6.95 mIU/L，血清FT4的參考范圍分別為10.91～21.24 pmol/L、10.20～21.34 pmol/L、8.70～20.95 pmol/L，針對(duì)本地區(qū)的此類人群，或可參考上述范圍進(jìn)行不同孕期甲狀腺功能的評(píng)估。既往國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示，孕早期、孕中期、孕晚期血清TSH的參考范圍分別為0.04～4.86 mIU/L、0.09～5.77 mIU/L、0.24～6.89 mIU/L，血清FT4水平的參考范圍分別為11.01～21.37 pmol/L、10.43～21.30 pmol/L、8.78～20.99 pmol/L[13],國(guó)外學(xué)者也得到類似的結(jié)果[14]。然而本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果存在一定的差異，分析其原因可能為：本研究所選對(duì)象為雙胎妊娠孕婦，而上述研究所選對(duì)象均為單胎妊娠；本研究建立正常參考范圍的方法與上述研究也有所不同，Kostecka-Matyja等[15]的研究證實(shí)了本研究所用的方法具有可行性；同時(shí)，還可能存在人群地域差異性，導(dǎo)致結(jié)果不一致。此外，結(jié)合既往研究，分析不同孕期孕婦血清甲狀腺功能指標(biāo)差異明顯的原因?yàn)椋篢SH與人絨毛膜促性腺激素在結(jié)構(gòu)上具有相同的α鏈，而后者的分泌可影響甲狀腺功能指標(biāo)的分泌，且妊娠對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響也不容忽視，不同妊娠階段內(nèi)分泌系統(tǒng)所受的影響有差異[16]。因此雙胎妊娠孕婦不同孕周血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍也有明顯差異，但其中的具體機(jī)制仍有待深入探討。

甲狀腺功能異常意味著雙胎妊娠孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能失調(diào)，不僅可影響正常的妊娠狀態(tài)，還可對(duì)胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育造成危害，尤其是對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其后代神經(jīng)智能發(fā)育的危害甚重[17]。另外，甲狀腺功能異常還可影響孕婦整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而危及母嬰健康。因此，甲狀腺功能異常可增加母體、胎兒/圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明，存在甲亢、亞臨床甲狀腺減退癥的雙胎妊娠孕婦母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率均遠(yuǎn)高于甲狀腺功能正常的雙胎妊娠孕婦[18]。黃璐等[19]的研究也表明，甲狀腺功能異常是母嬰不良妊娠結(jié)局發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，甲狀腺功能正常組母體、胎兒/圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率均低于甲狀腺功能亢進(jìn)組、減退組(均P<0.05)，提示甲狀腺功能異常的雙胎妊娠孕婦母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率偏高，同時(shí)也證實(shí)建立此類人群特異性的血清甲狀腺功能指標(biāo)的正常參考范圍對(duì)評(píng)估不良妊娠結(jié)局發(fā)生概率具有重要的作用。

綜上所述，雙胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標(biāo)具有特異性，需參考上述特異性參考范圍評(píng)價(jià)此類人群的甲狀腺功能情況，因此本研究所建立的雙胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍，具有重要的指導(dǎo)意義。此外，甲狀腺功能異常的雙胎妊娠者不良妊娠結(jié)局、胎兒/圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均偏高，建議積極治療，促使此類患者甲狀腺功能快速恢復(fù)正常，以降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但受醫(yī)院條件、所選病例稍少等限制，本研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏差，如何建立更嚴(yán)謹(jǐn)、更具參考價(jià)值的范圍，以及探討甲狀腺功能影響母嬰妊娠結(jié)局的機(jī)制，均是下一步研究的重點(diǎn)方向。