魏來(lái)

散發(fā)性結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的全球性惡性腫瘤疾病,我國(guó)發(fā)病率與病死率均有逐年升高趨勢(shì)。雖然本病發(fā)生機(jī)理尚無(wú)統(tǒng)一定論,但對(duì)于其形成途徑普遍認(rèn)為與微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)有關(guān)［1］。MSI 指的是腫瘤組織DNA 復(fù)制期間某一微衛(wèi)星因重復(fù)插入或缺失導(dǎo)致微衛(wèi)星長(zhǎng)度變化,出現(xiàn)新微衛(wèi)星等位基因。研究發(fā)現(xiàn)MSI發(fā)生的主要原因之一為MMRP,且≥15%散發(fā)性結(jié)直腸癌因MMRP 缺失所致［2］。為了進(jìn)一步分析散發(fā)性結(jié)直腸癌患者中MMRP 表達(dá)與其臨床病例特點(diǎn)及預(yù)后的關(guān)聯(lián),本院就2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究,入組對(duì)象臨床資料完整,確診滿足散發(fā)性結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］,隨訪≥1 年,且均有病理分析資料,接受MMRP 表達(dá)水平檢查,依從性良好,簽署知情同意書,并排除隨訪資料缺失、其他惡性腫瘤、精神疾病、術(shù)前曾放化療等患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。97 例患者中男53 例、女44 例；年齡55～84 歲,平均年齡(72.1±5.7)歲；腫瘤直徑≥5 cm 者41 例、＜5 cm 者56 例；病理分型上腺癌70 例、黏液腺癌22 例、其他5 例；分化程度中低分化62 例、高分化35 例；TNM 分期Ⅱ期46 例、Ⅲ期51 例。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料,總結(jié)臨床病理特點(diǎn)。根據(jù)MMRP 表達(dá)情況分為兩組,其中MMRP表達(dá)判定方法為［3］：根據(jù)病理檢查結(jié)果對(duì)送檢樣本計(jì)分：①染色強(qiáng)度：0 分：無(wú)著色,1 分：淡黃色,2 分：棕黃色,3 分：棕褐色；②陽(yáng)性細(xì)胞比例：0 分：無(wú),1 分：≤10%,2 分：≤50%,3 分：≤75%,4 分：＞75%。2 項(xiàng)評(píng)分乘積＜3 分判斷為MMRP 表達(dá)缺失,同時(shí)有MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 中任何一種蛋白缺失,也可確診該患者為MMRP 表達(dá)缺失,反之無(wú)任何蛋白缺失則為MMRP 表達(dá)正常。

1.3 觀察指標(biāo) 分析散發(fā)性結(jié)直腸癌患者M(jìn)MRP 表達(dá)結(jié)果,比較兩組患者臨床指標(biāo)與病理特點(diǎn)指標(biāo),比較兩組患者隨訪1 年時(shí)無(wú)病生存率、總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 散發(fā)性結(jié)直腸癌患者M(jìn)MRP 表達(dá)結(jié)果分析 根據(jù)病理結(jié)果,發(fā)現(xiàn)MMRP 表達(dá)缺失17 例,歸為缺失組,MMRP 表達(dá)正常80 例,歸為為正常組；MMRP 表達(dá)缺失率為17.53%。

2.2 兩組患者臨床指標(biāo)與病理特點(diǎn)指標(biāo)比較 兩組性別、病理類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),兩組腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)與病理特點(diǎn)指標(biāo)比較［n(%)］

2.3 兩組患者隨訪1 年時(shí)無(wú)病生存率、總生存率比較 隨訪1 年時(shí),缺失組患者1 年無(wú)病生存率64.71%(11/17)高于正常組的37.50%(30/80),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.2527,P=0.0392＜0.05)；缺失組總生存率94.12%(16/17)高于正常組的70.00%(56/80),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.2629,P=0.0389＜0.05)。

3 討論

結(jié)直腸癌作為惡性腫瘤,對(duì)人類健康造成了巨大的威脅,隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展與成熟,結(jié)直腸癌檢出率逐年升高,病死率也有一定升高,嚴(yán)重影響患者的生活、工作及學(xué)習(xí),需引起重視［3］。盡管目前醫(yī)療手段不斷進(jìn)步,通過(guò)合理的手術(shù)、放化療、靶向治療等措施處理,可提高結(jié)直腸癌患者的預(yù)后與生存質(zhì)量［4］,但依舊有一部分患者對(duì)藥物不敏感、手術(shù)預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高,或確診時(shí)已為中晚期,治療難度極大,死亡率高。為此,有必要對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步探究,才能更好地做好結(jié)直腸癌的預(yù)防、篩查及診治。隨著臨床研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展涉及多因素、多階段,而目前MSI 途徑受到了廣泛關(guān)注,認(rèn)為可能參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展［5］。

微衛(wèi)星在原核、真核生物基因組中廣泛存在,有高度多態(tài)性的短串聯(lián)重復(fù)核苷酸序列,含有核苷酸2～6 個(gè)［6］。MMR 啟動(dòng)子甲基化或者突變,都可能導(dǎo)致DNA 錯(cuò)配修復(fù)功能下降,最終誘發(fā)MSI。而MMR 系統(tǒng)是人體細(xì)胞中的安全保障體系之一［7］,能修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配現(xiàn)象,促進(jìn)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定與完整得到保持。MMR 系統(tǒng)中含有多種蛋白,比如MSH2、MSH6、MSH3、MLH1、PMS2 等［8］,其中MSH2、MLH1 和期同源性MMRP 形成復(fù)合體發(fā)揮相應(yīng)的作用。國(guó)外關(guān)于MMRP 表達(dá)與結(jié)直腸癌或散發(fā)性結(jié)直腸癌相關(guān)性的報(bào)道較多［9］,但國(guó)內(nèi)研究多為小樣本,且系統(tǒng)性缺乏,還有待進(jìn)一步探索。

本次就收治的97 例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究,根據(jù)MMRP 表達(dá)情況分為缺失組與正常組,發(fā)現(xiàn)兩組性別、病理類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),兩組腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說(shuō)明MMRP 表達(dá)缺失患者腫瘤直徑多為≥5 cm、TNM 分期多為Ⅱ期、分化程度多為高分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多有轉(zhuǎn)移現(xiàn)象；隨訪1 年時(shí),缺失組患者1 年無(wú)病生存率64.71%高于正常組的37.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；缺失組總生存率94.12%高于正常組的70.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明MMRP 表達(dá)缺失患者生存率更低,可能和MMRP 表達(dá)缺失影響患者腫瘤組織胸苷合成酶與二氫嘧啶脫氫酶的合成。目前,分子生物學(xué)發(fā)展迅速,因MMRP 表達(dá)缺失所致的MSI 及其與散發(fā)性結(jié)直腸癌間的關(guān)系也受到了臨床工作者的關(guān)注。MMRP 目前已知的蛋白有9 種,其中MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 四種蛋白表達(dá)的缺失比較常見(jiàn),都可能導(dǎo)致MMR 系統(tǒng)功能障礙,最終誘發(fā)MSI 途徑［10］。MMR 系統(tǒng)的作用是糾正DNA 復(fù)制期間的堿基配對(duì)錯(cuò)誤,但是MMR 系統(tǒng)有任何突變就會(huì)使得基因組穩(wěn)定性降低,導(dǎo)致癌基因或突變性抑癌基因積累加速,最終發(fā)生腫瘤疾病。

綜上所述,散發(fā)性結(jié)直腸癌患者中MMRP 表達(dá)和患者的臨床病理特點(diǎn)有關(guān),而且MMRP 表達(dá)缺失與正常者在預(yù)后上有一定的差異,因此做好散發(fā)性結(jié)直腸癌患者M(jìn)MRP 表達(dá)檢測(cè)對(duì)于醫(yī)師判斷病情,評(píng)估預(yù)后質(zhì)量具有重要指導(dǎo)意義。