徐 崢，郭 嬋，史 瑋，黃 潔

我國(guó)關(guān)于心力衰竭的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“心脹者，煩心短氣，臥不安”“煩則心下鼓，上氣而喘”，《金匱要略》云：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”；“心脹”“心水”非常符合現(xiàn)代慢性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)[1]，且“心水”的概念非常類似于心腎綜合征(CRS)中心及腎的病機(jī)特點(diǎn)。水濕為陰邪，易傷陽(yáng)氣，阻滯氣機(jī)，氣機(jī)不暢則輸布水濕功能失司，由此產(chǎn)生惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致陽(yáng)微式弱。本研究從中醫(yī)證候?qū)W角度出發(fā)，探索膽紅素在Ⅱ型CRS發(fā)病中的作用及其對(duì)病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2006年1月—2014年6月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管內(nèi)科的CHF病人的住院病歷，年齡、性別不限，原發(fā)病為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CHF診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1971年Framingham慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]和2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]；心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)1994年第9次修訂的心臟病心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.2 Ⅱ型CRS診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要依據(jù)CHF病人病情進(jìn)展中是否發(fā)生了腎功能進(jìn)行性損傷。測(cè)定血肌酐水平，作為Ⅱ型CRS的診斷參數(shù)[5]，參照第3版《腎臟病學(xué)》[6]，血肌酐≥133 μmol/L為慢性腎功能損傷。

1.2.3 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照病歷第1次主任查房記錄確定的中醫(yī)證候，提取氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、痰濁、血瘀5個(gè)證候要素作為辨證分型依據(jù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷或特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合CHF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③超聲心動(dòng)圖檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%；④血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>900 pg/mL。符合以上①②標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合③④標(biāo)準(zhǔn)之一者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性心肌梗死或急性心力衰竭者；②伴有心源性休克、致命性心律失常、高度房室傳導(dǎo)阻滯、高血壓未控制者；③伴有嚴(yán)重的肝、腎及血液系統(tǒng)原發(fā)疾病、原發(fā)甲狀腺疾病、惡性腫瘤者；④伴有精神疾病，無法配合或不愿配合者；⑤隨訪時(shí)間過短，不足30 d者。

1.5 方法 對(duì)納入本研究的病人，入院后行常規(guī)生化指標(biāo)、NT-proBNP檢測(cè)，評(píng)估心功能，進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，并在病人出院后進(jìn)行電話隨訪，終點(diǎn)事件為病人死亡，同時(shí)記錄死亡日期及原因。參照2007年中國(guó)《慢性心力衰竭診斷治療指南》及2002年K/DOQI(Kidney Disease Outcome Quality Initiative)《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》[7]進(jìn)行治療，相關(guān)并發(fā)癥給予對(duì)癥處理，常規(guī)中醫(yī)辨證論治。本研究在病人住院期間和出院隨訪時(shí)間段內(nèi)對(duì)治療不進(jìn)行干預(yù)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本研究納入CHF病人共498例，其中男253例(50.8%)，女245例(49.2%)；年齡39～95歲，中位年齡74.1(10.15)歲；合并糖尿病181例(36.3%)，高血壓373例(74.9%)，高脂血癥273例(54.8%)，CRS 70例(14.1%)；NYHA心功能Ⅱ級(jí)69例(13.9%)，Ⅲ級(jí)235例(47.2%)，Ⅳ級(jí)194例(39.0%)。

2.2 隨訪情況 本研究最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)1 810 d，中位隨訪時(shí)間為482.0(264.3)d，失訪102例；CHF病人生存265例(53.2%)，死亡131例(26.3%)；70例CRS病人的隨訪時(shí)間為(402.0±162.6)d；失訪10例，生存26例，死亡34例。兩組間生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.553，P=0.000)。

2.3 中醫(yī)證候要素與CRS的相關(guān)性分析 各中醫(yī)證候要素與CHF病人是否合并CRS的關(guān)聯(lián)采用Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，陽(yáng)虛與CRS的發(fā)生呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表1。

表1 中醫(yī)證候要素與CHF病人是否合并CRS的相關(guān)性分析

2.4 肝功能相關(guān)指標(biāo)與CRS的相關(guān)性分析 臨床常用的各項(xiàng)評(píng)價(jià)肝功能指標(biāo)與CHF病人是否合并CRS的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)及血尿酸(UA)水平與CHF病人發(fā)生CRS呈正相關(guān)(P<0.01)。詳見表2。

表2 肝功能相關(guān)指標(biāo)與CHF病人是否合并CRS的相關(guān)性分析

2.5 中醫(yī)證候規(guī)律分析

2.5.1 CHF及CRS病人中醫(yī)證候分布規(guī)律 498例CHF病人的證候要素中氣虛328例(65.9%)，陽(yáng)虛81例(16.3%)，陰虛239例(48.0%)，血瘀333例(66.9%)，痰濁250例(50.2%)。70例CRS病人證候要素中氣虛48例(68.6%)，陽(yáng)虛17例(24.3%)，陰虛33例(47.1%)，血瘀51例(72.9%)，痰濁39例(55.7%)。CHF病人和CRS病人的證候分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5.2 CHF病人中醫(yī)證候要素相關(guān)性分析 以Spearman相關(guān)性分析對(duì)各中醫(yī)證候要素之間的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，氣虛與陰虛、血瘀、痰濁呈正相關(guān)，與陽(yáng)虛呈負(fù)相關(guān)；陽(yáng)虛與陰虛、血瘀、痰濁呈負(fù)相關(guān)，陰虛與痰濁呈正相關(guān)，血瘀與痰濁呈正相關(guān)。詳見表3。

表3 各中醫(yī)證候要素間的相關(guān)性分析(r值)

2.6 預(yù)后分析

2.6.1 TBIL水平與預(yù)后關(guān)系的ROC曲線 采用ROC曲線分析CHF病人TBIL水平與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，曲線下面積為0.575，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。詳見圖1。

圖1 TBIL水平與預(yù)后關(guān)系的ROC曲線

2.6.2 不同TBIL水平CHF病人的遠(yuǎn)期預(yù)后 采用約登指數(shù)取得TBIL分組切點(diǎn)值為19.4 μmol/L，據(jù)此進(jìn)行分組，TBIL<19.4 μmol/L為組1，TBIL≥19.4 μmol/L為組2。描繪不同TBIL水平CHF病人的Kaplan-Meier生存曲線，兩條曲線呈現(xiàn)分離而后稍靠近再明顯分離的趨勢(shì)，TBIL水平較高CHF病人的生存率相對(duì)較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank=5.144，P=0.023)。詳見圖2。

圖2 不同TBIL水平分組CHF病人的生存曲線

3 討 論

3.1 膽紅素在CHF病情發(fā)展中的作用 本研究中CHF病人ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL及UA水平越高，合并CRS的危險(xiǎn)性越高，提示肝功能損傷可能是發(fā)生CRS的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其原因可能是心力衰竭時(shí)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致肝組織瘀血，同時(shí)表明肝功能異常或許是心力衰竭病理變化的一部分[8]，心力衰竭晚期多臟器受損，但肝功能影響CHF預(yù)后的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。不同TBIL水平分組CHF病人的預(yù)后不同，TBIL水平較低病人的遠(yuǎn)期生存率較高，提示TBIL水平可能在預(yù)示CHF病人不良預(yù)后方面的作用與陽(yáng)虛證存在相似性，推測(cè)兩者間可能存在某種內(nèi)在聯(lián)系有待后續(xù)研究探索。

3.2 中醫(yī)證候分析 證候要素間相關(guān)性分析得出，陽(yáng)虛與其他各證素均呈負(fù)相關(guān)；氣虛與陰虛、血瘀、痰濁呈正相關(guān)；陰虛與痰濁呈正相關(guān)；血瘀與痰濁呈正相關(guān)。結(jié)果提示，陰虛、血瘀、痰濁伴氣虛在慢性心力衰竭早期即出現(xiàn)，并在其基礎(chǔ)上發(fā)展；陰虛導(dǎo)致痰濁，并與血瘀此消彼長(zhǎng)；血瘀與痰濁相互促進(jìn)；陽(yáng)虛的出現(xiàn)晚于其他證候。因此，可以認(rèn)為心氣虛是病理基礎(chǔ)，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)，痰濁是病理產(chǎn)物，疾病轉(zhuǎn)折點(diǎn)為心陽(yáng)虛。

3.3 心、肝、腎關(guān)系與CRS病情演變 心、腎間的關(guān)系體現(xiàn)為“心腎相交”，即“水火既濟(jì)、君相相合”，心陽(yáng)虛則心火無力下制腎水之寒，心之君火亦無力合于腎中相火，導(dǎo)致心腎陽(yáng)虛，水濕泛濫。心與肝的關(guān)系主要體現(xiàn)在血液運(yùn)行調(diào)節(jié)方面，心主行血，肝主藏血，相互配合，共同維持機(jī)體血液的正常運(yùn)行。CHF晚期心陽(yáng)虛衰，無力生血及行血，肝中之血調(diào)動(dòng)補(bǔ)濟(jì)，然并不足以代替心臟“奉心化赤”、推動(dòng)血行的作用，最終導(dǎo)致心肝血虛、心肝血瘀。肝、腎之間素有“乙癸同源”之稱，腎精與肝血，一榮俱榮，一損俱損，休戚相關(guān)。本研究結(jié)果提示陽(yáng)虛證素與CRS的發(fā)生密切相關(guān)。陽(yáng)虛證作為心、腎同病的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，也是導(dǎo)致肝血虛的重要因素，肝血虛無法填充腎精，腎氣不足；肝腎陽(yáng)虛，陽(yáng)不制陰，陰寒內(nèi)盛，可見下焦虛寒、陽(yáng)虛水泛。因此，陽(yáng)虛證是CHF病人發(fā)生CRS的預(yù)兆，提示其預(yù)后往往不佳。本研究結(jié)果提示，中醫(yī)臨床治療CRS早期可嘗試通過補(bǔ)益心陽(yáng)、腎陽(yáng)達(dá)到改善病人預(yù)后、提高療效的目的。