劉磊，高錦美，楊南松，薛晨，金蕾

（江蘇天和制藥有限公司，江蘇 揚州225211）

四咪唑（Tetramisole）及其拆分體左旋咪唑（Levamisole，簡稱LMS）是人畜兼用的高效廣譜性驅(qū)線蟲藥物，對蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲等的感染均有較好療效，尤以左旋咪唑效果更佳。1966 年，國外開始將其作為驅(qū)蟲劑。我國于1973 年開始生產(chǎn)此藥。另據(jù)報道，法國的Renoux等在1971 年發(fā)現(xiàn)LMS 在動物體內(nèi)可刺激細(xì)胞免疫反應(yīng)，在1972 年LMS 被作為免疫激發(fā)劑而應(yīng)用于臨床。后來，經(jīng)過很多研究證實，LMS確有免疫激發(fā)、免疫調(diào)節(jié)及加強機體“免疫監(jiān)護”的作用，逐漸被用于治療免疫系統(tǒng)缺陷有關(guān)的疾病，以及作為治療惡性腫瘤的輔助藥物，并取得了一定的效果[1]。由此可見，四咪唑及其拆分體左旋咪唑是一個非常有前途的藥物。

四咪唑一般會制備成鹽酸鹽使用，化學(xué)名為（dl-2,3,5,6-四氫-6-苯基咪唑[2,1-b]駢噻唑鹽酸鹽，文獻(xiàn)報道的合成路線主要有雙氯胺T-苯乙烯路線[2]、氧化苯乙烯-噻唑啉路線[3]、苯乙酮路線[4]和氧化苯乙烯-乙醇胺加成法路線[5-6]，其中氧化苯乙烯-乙醇胺加成法是普遍使用的工業(yè)化方法，該方法以氧化苯乙烯和乙醇胺為原料，經(jīng)加成、氯化，與硫脲環(huán)合得到2-亞氨基-3-（2-羥基-2-苯）乙基噻唑啉鹽酸鹽（羥鹽）這一重要中間體，羥鹽經(jīng)環(huán)合得到四咪唑。羥鹽環(huán)合的方法主要有兩種：一種方法是在濃硫酸的作用下脫水環(huán)合[7]，此方法收率較低，平均收率56%左右，而且會有大量的副產(chǎn)物2-亞胺基-3-苯乙烯基噻唑啉產(chǎn)生；另一種方法是在氯化鈉、鹽酸和濃硫酸的作用下先將羥鹽中的羥基氯化，再在堿性條件下環(huán)合得到四咪唑[6]，此方法收率可達(dá)90%，而且副產(chǎn)物較少，是工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法，但是此方法酸用量大，需要消耗大量的堿來中和，因此產(chǎn)生大量的含鹽廢水。羥鹽環(huán)合方程式如下：

（1）濃硫酸脫水方法

（2）氯化環(huán)合方法

鑒于以上方法的缺點，為了四咪唑更好實現(xiàn)工業(yè)化，本研究繼續(xù)優(yōu)化四咪唑工藝，采用新的羥鹽氯化工藝，省去氯化鈉的使用，減少濃硫酸的使用，改用通氯化氫氣體達(dá)到過飽和鹽酸的目的，實現(xiàn)氯化。反應(yīng)結(jié)束，泄壓回收氯化氫氣體，經(jīng)水吸收，然后用于后一批反應(yīng)，基本實現(xiàn)氯化氫氣體的零排放，減少酸的使用量，從而減少了環(huán)合時堿的使用，最終減少含鹽廢水的排放，同時減少副產(chǎn)物的生成。

1 工藝路線

2 投料配比（表1）

表1 投料配比

3 試驗步驟

在500 mL 壓力反應(yīng)器中加入羥鹽200 g、濃鹽酸100 g，迅速倒入濃硫酸50 g，密封反應(yīng)器，攪拌，升溫至50℃～60℃，通入氯化氫至釜壓0.1～0.2 MPa，繼續(xù)保溫反應(yīng)5 h，反應(yīng)過程中壓力降低，要繼續(xù)通氯化氫氣體保持釜內(nèi)壓力0.1～0.2 MPa，反應(yīng)結(jié)束，打開放空閥泄壓，氣體用水吸收，泄壓結(jié)束，將反應(yīng)液慢慢加入到500 g水和50 g 片堿配制的堿液中，保持60℃～70℃，并繼續(xù)滴加30%的液堿調(diào)節(jié)pH至10～12，pH穩(wěn)定后繼續(xù)保持反應(yīng)0.5 h，后降溫至20℃～30℃，待四咪唑結(jié)晶完全，過濾，濾餅用水洗滌兩次，濾干，濾餅至真空干燥箱30℃～40℃，真空度≦-0.08 MPa，干燥至恒重，得到四咪唑粗品162 g，含量92%，收率（折純）94%。

4 結(jié)論

與傳統(tǒng)工藝比較，本工藝省去了氯化鈉，減少了濃硫酸用量，實現(xiàn)了氯化氫的回收套用，副產(chǎn)物少，設(shè)備易清洗。制備的四咪唑呈均勻的粉末狀，硬度較大，質(zhì)量好，收率高，該方法易實現(xiàn)工業(yè)化。