楊 甲 譯， 饒慧瑛 審校

北京大學(xué)人民醫(yī)院， 北京大學(xué)肝病研究所， 丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室， 北京 100044

丙型肝炎是慢性肝病的一個主要病因，全世界范圍內(nèi)有大約7100萬HCV慢性感染者。由于對該病病理生理的認(rèn)識不斷深入、診斷流程的優(yōu)化以及治療和預(yù)防的進(jìn)步，HCV相關(guān)肝病的臨床治療取得了長足的進(jìn)步，使世界衛(wèi)生組織號召的“清除丙型肝炎”的目標(biāo)成為可能。本次為歐洲肝病學(xué)會對丙型肝炎治療推薦意見的最終更新，提供了針對2020年及以后新發(fā)和慢性HCV感染者的最佳管理方案。

1 方法學(xué)

本建議采用的循證等級仍為GRADE系統(tǒng)，推薦強度反映相關(guān)證據(jù)的強度，證據(jù)等級分為高質(zhì)量(A)、中等質(zhì)量(B)、低質(zhì)量(C)；推薦強度分為：強推薦(1)和弱推薦(2)(表1)。證據(jù)質(zhì)量越高，推薦強度越高;價值和推薦的變異性越大或不確定性越高，推薦強度越低。

表1 證據(jù)分級(GRADE系統(tǒng))

2 歐洲地區(qū)可及的抗HCV藥物見表2。

3 新近HCV感染、慢性丙型肝炎和HCV的再感染

推薦意見1：所有可疑新近再次感染HCV的患者應(yīng)檢測血清或血漿的抗-HCV抗體和HCV RNA或HCV核心抗原(A1)。

推薦意見2：可疑新近再次感染HCV的患者，若抗-HCV抗體陽性，HCV RNA或HCV 核心抗原陰性，應(yīng)在12、24周后復(fù)查HCV RNA確認(rèn)病毒是否清除(A1)。

推薦意見3：血清或血漿抗-HCV抗體的檢測應(yīng)作為所有可疑慢性HCV感染的一線檢驗手段(A1)。

推薦意見4：抗-HCV抗體陽性的可疑慢性HCV感染的患者應(yīng)進(jìn)一步檢測HCV RNA或HCV核心抗原確診(A1)。

推薦意見5：獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)后再次檢出HCV RNA或HCV核心抗原，同時有感染危險因素的患者應(yīng)警惕HCV再感染，通過證實感染是由不同基因型或與初始感染相同基因型的遠(yuǎn)親系(應(yīng)用系統(tǒng)進(jìn)化分析測序)確診(A1)。

推薦意見6：抗-HCV抗體應(yīng)采用血漿或血清的標(biāo)本，酶免疫分析法(enzyme immunoassay，EIA)檢測(A1)。

推薦意見7：HCV RNA應(yīng)采用血清或血漿標(biāo)本，通過敏感、檢測下限≤15 IU/ml的方法進(jìn)行測定(A1)。

推薦意見8：通過EIA檢測的血清或血漿的HCV核心抗原是HCV復(fù)制的標(biāo)志物，可以替代HCV RNA來診斷HCV病毒血癥(A1)。

推薦意見9：在敏感HCV RNA不可及或無法負(fù)擔(dān)的區(qū)域可以采用檢測下限≤1000 IU/ml(3.0 log10IU/ml)的HCV RNA定性檢測來擴寬 HCV的診斷和治療(B1)。

4 慢性丙型肝炎的篩查

推薦意見1：HCV感染的篩查策略應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)?shù)豀CV的流行病學(xué)來制訂，同時契合當(dāng)?shù)?、區(qū)域和國家行動計劃框架(A1)。

推薦意見2：抗-HCV抗體篩查和診斷應(yīng)與預(yù)防、保健和治療相聯(lián)系(A1)。

推薦意見3：HCV感染的篩查應(yīng)采用血清或血漿抗-HCV抗體，EIA檢測方法(A1)。

推薦意見4：全血干血斑樣本可替代靜脈的血漿或血清樣本檢測抗-HCV抗體，樣本需送至可以實現(xiàn)EIA的中心實驗室(A1)。

表2 歐洲獲批并在本建議所推薦的HCV直接抗病毒藥物(DAA)以及尚未獲批的兒科方案

推薦意見5：以血清、血漿、指全血或?qū)m頸液、唾液為基質(zhì)的快速診斷檢測可以替代傳統(tǒng)的EIA作為即時醫(yī)療檢測方法，從而簡化抗-HCV抗體的篩查，提高醫(yī)療的可及性(A1)。

推薦意見6：若抗-HCV抗體陽性，應(yīng)進(jìn)行分子檢測HCV RNA或采用EIA的HCV核心抗原進(jìn)一步確認(rèn)患者是否有病毒血癥(A1)。

推薦意見7：全血干血斑樣本可替代靜脈的血漿或血清樣本來進(jìn)行HCV RNA檢測，樣本需送至可以實現(xiàn)分子檢驗的中心實驗室(A1)。

推薦意見8：全血干血斑樣本不能替代靜脈采血的血漿或血清樣本來進(jìn)行HCV核心抗原檢測，因為其敏感性不高而導(dǎo)致較多漏診(B1)。

推薦意見9：抗-HCV抗體陽性患者進(jìn)行HCV RNA和HCV核心抗原確認(rèn)檢測時應(yīng)采用簡易流程(A1)。

推薦意見10：如果低成本病毒血癥即時檢測(檢測下限≤1000 IU/ml，3.0 log10IU/ml)或HCV核心抗原檢測可及，且在HCV發(fā)病率低人群中比抗-HCV抗體篩查更經(jīng)濟(jì)，則可用這些檢測代替抗-HCV抗體篩查HCV(C2)。

5HCV治療的目標(biāo)

HCV治療的目標(biāo)是HCV感染的治愈，目的：(1)預(yù)防HCV相關(guān)的肝臟和肝外疾病的并發(fā)癥，包括肝壞死性炎癥、肝纖維化、肝硬化、肝硬化失代償期、肝細(xì)胞癌(HCC)、嚴(yán)重肝外表現(xiàn)和死亡；(2)提高生活質(zhì)量，摘掉HCV的帽子；(3)通過治療實現(xiàn)預(yù)防，防止HCV的繼續(xù)傳播(A1)。

6 治療的終點

推薦意見1：治療終點是治療結(jié)束后12或24周血漿或血清的HCV RNA檢測不出(檢測下限≤15 IU/ml)(A1)。

推薦意見2：治療結(jié)束后12或24周HCV核心抗原檢測不出可以作為治療前HCV核心抗原陽性患者的替代治療終點(A1)。

推薦意見3：在敏感HCV RNA不可及或無法負(fù)擔(dān)的區(qū)域，治療結(jié)束后12或24周血清或血漿HCV RNA(定性檢測、檢測下限≤1000 IU/ml，3.0 log10IU/ml)檢測不出可作為替代的治療終點(B1)。

推薦意見4：有進(jìn)展期纖維化(METAVIR 評分F3)或肝硬化(METAVIR 評分F4)的患者，仍需進(jìn)行HCC的監(jiān)測，因為SVR只能減少但不能消除發(fā)生HCC的風(fēng)險(A1)。

7 治療的指征：哪些人應(yīng)該接受治療？

推薦意見1：所有新近感染或慢性HCV感染的初治和經(jīng)治患者均應(yīng)立即治療(A1)。

推薦意見2：以下情況需要緊急治療。(1)顯著纖維化或肝硬化(METAVIR 評分 F2、F3或F4)患者，包括代償期(Child-Pugh A級)和失代償期(Child-Pugh B或C級)肝硬化；(2)顯著肝外臨床表現(xiàn)的患者(如HCV相關(guān)的混合冷球蛋白血癥且有臨床癥狀的血管炎，HCV免疫復(fù)合物相關(guān)腎病和非霍奇金淋巴瘤)；(3)肝移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的患者；(4)由于合并癥(非肝臟實體器官或干細(xì)胞移植術(shù)后患者、HBV和HIV共感染、糖尿病)而有肝病快速進(jìn)展風(fēng)險的患者；(5)有傳播HCV風(fēng)險的個體(如靜脈癮者、高風(fēng)險男男性行為者、育齡期有懷孕意愿的女性、血液透析患者和囚犯)(A1)。

推薦意見3：不推薦治療由于非肝病相關(guān)合并癥導(dǎo)致預(yù)期壽命有限的患者(B2)。

8 治療的禁忌

推薦意見1：當(dāng)前基于DAA的治療幾乎沒有禁忌證(A1)。

推薦意見2：如果有應(yīng)用特定P450/P-gp誘導(dǎo)藥物(如卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥)且不能轉(zhuǎn)換為其他藥物替代，所有HCV DAA方案均有禁忌，因為這些藥會明顯降低HCV DAA的血藥濃度(A1)。

推薦意見3：治療方案中包含HCV蛋白酶抑制劑，如格拉瑞韋、格卡瑞韋、伏西瑞韋，禁用于失代償期肝硬化(Child-Pugh B或C級)或之前發(fā)生過失代償?shù)幕颊?A1)。

9 治療前評估

9.1 尋找肝臟合并癥

推薦意見1：治療前需評估合并癥對肝病進(jìn)展的影響，同時采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?A1)。

推薦意見2：評估和量化飲酒量及藥物濫用，并給予具體的指導(dǎo)意見(A1)。

推薦意見3：識別HCV感染的肝外表現(xiàn)(A1)。

推薦意見4：評估腎功能，包括肌酐和腎小球濾過率(eGFR)(A1)。

推薦意見5：所有患者均應(yīng)檢測是否有既往或現(xiàn)癥HBV感染、HIV感染和HAV抗體(A1)。

推薦意見6：沒有HBV和HAV抗體的患者需注射HBV和HAV疫苗(A1)。

9.2 評估肝病的嚴(yán)重性

推薦意見1：在治療前需評估肝病的嚴(yán)重程度(A1)。

推薦意見2：確定是否有肝硬化，因為會涉及治療方案的調(diào)整，且肝硬化患者治療后必須進(jìn)行HCC監(jiān)測(A1)。

推薦意見3：進(jìn)展期纖維化(METAVIR評分F3)患者也必須進(jìn)行治療后HCC的監(jiān)測(B1)。

推薦意見4：纖維化等級評估最初需采用非侵入性檢測，包括肝硬度測量或血清學(xué)標(biāo)志物，例如APRI和FIB-4等經(jīng)濟(jì)且可靠的生物標(biāo)志物評分系統(tǒng)(A1)。

推薦意見5：若上述非侵入性檢測無法確定或有潛在額外病因的患者應(yīng)行肝穿刺檢查明確(A1)。

推薦意見6：非侵入性檢測方法不應(yīng)用于治療后纖維化的評估，因治療后檢測不可靠(B1)。

9.3 HCV RNA或HCV核心抗原檢測或定量

推薦意見1：啟動治療前需完善HCV RNA或HCV核心抗原證實病毒血癥(A1)。

推薦意見2：血清或血漿HCV RNA的檢測需采用檢測下限≤15 IU/ml的敏感檢測方法(A1)。

推薦意見3：HCV核心抗原的檢測采用EIA(A1)。

推薦意見4：在敏感HCV RNA檢測不可及或不能負(fù)擔(dān)的地區(qū)，HCV RNA的檢出也可以采用低價即時、檢測下限≤1000 IU/ml(3.0 log10IU/ml)的檢驗(B1)。

9.4 HCV基因型的確定

推薦意見1：全基因型方案包括索磷布韋/維帕他韋、格卡瑞韋/哌侖他韋，可以在未知基因型和亞型的情況下啟動治療，因為治愈率均較高(A1)。

推薦意見2：可以檢測基因型和亞型并且就診不受限的區(qū)域，確定HCV基因型和亞型有助于識別可以從個體化治療獲益的患者(A1)。

推薦意見3：來自有明確治療不敏感的HCV亞型流行地區(qū)的患者，明確基因型和亞型能夠獲益，通過抽樣或深度測序NS5B序列或用系統(tǒng)發(fā)育分析方法分析另一個編碼區(qū)域來發(fā)現(xiàn)NS5A抑制劑天然耐藥的HCV亞型(亞型1l、4r、3b、3g、6u、6v和其他未確定的亞型)，以避免治療失敗(B1)。

推薦意見4：在一些有NS5A抑制劑天然耐藥的HCV亞型(亞型1l、4r、3b、3g、6u、6v和其他未確定的亞型)的地區(qū)，需要通過抽樣或深度測序NS5B序列或用系統(tǒng)發(fā)育分析方法分析另一個編碼區(qū)域來確定HCV基因型和亞型(但是在有這些HCV亞型的大多數(shù)低或中等收入國家，抽樣或深度測序方法并不可及)(B2)。

9.5 HCV耐藥檢測

推薦意見1：不推薦一線治療前進(jìn)行HCV耐藥檢測(A1)。

推薦意見2：在一些地區(qū)，僅有的治療方案需要基于治療前耐藥檢測進(jìn)行優(yōu)化，且評估HCV對NS5A抑制劑(從氨基酸24～93)的檢測可靠、方便，可以用這些指導(dǎo)治療決策，詳見2016年歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療推薦意見(B2)。

9.6 啟動治療前藥物相互作用的評估

推薦意見1：在啟動HCV治療和HCV治療中啟動其他藥物之前，所有應(yīng)用DAA治療的患者都需要基于每個DAA的處方信息進(jìn)行全面的藥物相互作用評估(www.hepdruginteractions.org會定期更新推薦意見)(A1)。

推薦意見2：治療HIV和HCV聯(lián)合感染的患者，需著重考慮藥物之間相互作用，需警惕與特定DAA治療方案禁忌、不推薦或需要劑量調(diào)整的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(A1)。

推薦意見3：應(yīng)對患者進(jìn)行以下教育。治療依從性的重要性，使用推薦劑量和報告應(yīng)用的其他處方藥物、非處方藥物、網(wǎng)上購買的藥物和毒品(A1)。

10 無肝硬化或代償期(Child-PughA級)肝硬化丙型肝炎患者的治療

10.1 總體治療原則

推薦意見1：全基因型DAA方案的病毒學(xué)效應(yīng)、安全和耐受性良好，應(yīng)用簡單，因此推薦應(yīng)用于無肝硬化或代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者，包括初治(即從未接受HCV感染治療)和經(jīng)治(即曾經(jīng)接受包括聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，聚乙二醇干擾素、利巴韋林和索磷布韋，或索磷布韋和利巴韋林治療)患者(A1)。

推薦意見2：以下為推薦的全基因型方案(A1)。

(1)索磷布韋(400 mg)/維帕他韋(100 mg)，每天1片口服；

(2)格卡瑞韋(300 mg)/哌侖他韋(120 mg)，每次3片(每片含有格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg)，每天1次，與食物同服；

(3)索磷布韋(400 mg)/維帕他韋(100 mg)/伏西瑞韋(100 mg)，每天1片與食物同服。

推薦意見3：非全基因型固定劑量格拉瑞韋(100 mg)/艾爾巴韋(50 mg)可用于基因1b型患者，每天1片(A1)。

推薦意見4：無干擾素、無利巴韋利的DAA治療方案同樣適用于HIV合并感染者，因為該人群中藥物病毒學(xué)應(yīng)答同無HIV人群(A1)。

推薦意見5：在HIV共感染者中，如果有與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒相互作用的藥物，需改變治療方案或調(diào)整劑量(A1)。

推薦意見6：在本建議所推薦的無干擾素、無利巴韋林方案不可及的地區(qū)，先前版本的推薦方案仍可用于對其有可能有作用的患者，直到全基因型DAA方案可及或可負(fù)擔(dān)(A1)。

推薦意見7：如果供應(yīng)商能夠保證質(zhì)量控制達(dá)標(biāo)，可采用仿制藥治療(A1)。

推薦意見8：在低或中收入國家，即本建議所推薦的無干擾素、無利巴韋林方案不可及或無法負(fù)擔(dān)的地區(qū)，全基因型索磷布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋的仿制藥是安全、高效，且可負(fù)擔(dān)，具體參考2016年歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療的推薦意見治療(A1)。

推薦意見9：當(dāng)HCC治療可及時，進(jìn)展期纖維化(F3)或代償期肝硬化(Child-Pugh A級，F(xiàn)4)患者，在SVR后仍需進(jìn)行HCC的監(jiān)測和隨訪(A1)。

10.2 簡化、無基因型和亞型的全基因型治療方案

推薦意見1：在任何基因型和亞型檢測不可及，無法負(fù)擔(dān)和/或限制治療的地方，應(yīng)采用簡化、無基因型和亞型的全基因抗HCV治療來提高HCV治療的可及性，增加全球感染治療率(A1)。

推薦意見2：治療前評估可僅限于證實HCV病毒血癥(HCV RNA或HCV核心抗原陽性)和是否有肝硬化(采用非侵入性檢測方法)(A1)。

推薦意見3：應(yīng)確認(rèn)是否存在藥物之間相互作用，必要時調(diào)整藥物劑量(A1)。

推薦意見4：初治無肝硬化或代償期肝硬化(Child-Pugh A級)或經(jīng)治無肝硬化患者可不檢測基因型開始治療，治療方案可采用以下其中1種：(1)索磷布韋聯(lián)合維帕他韋12周；(2)格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋8周(B1)。

推薦意見5：經(jīng)治代償期肝硬化患者可不檢測基因型開始治療，方案可采用以下1種：(1)索磷布韋聯(lián)合維帕他韋12周；(2)格卡瑞韋聯(lián)合哌侖他韋12周(B1)。

推薦意見6：這些治療方案若依從性好，在全體患者中SVR12率非常高，所以SVR檢測也可以省略(除高風(fēng)險人群和有再次感染風(fēng)險的患者需在治療結(jié)束后12周檢測SVR，以后可能的話每年監(jiān)測)(B1)。

10.3 基于基因型或亞型的治療方案 見表3。

11 慢性丙型肝炎失代償期肝硬化(Child-PughB或C級)患者有或沒有肝移植指征的治療方案

11.1 總體治療原則

推薦意見1：失代償期肝硬化患者應(yīng)在有經(jīng)驗且可以進(jìn)行肝移植的中心進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

推薦意見2：失代償期肝硬化患者在治療期間需密切監(jiān)測，如果治療期間出現(xiàn)失代償加重則有可能停藥(A1)。

推薦意見3：蛋白酶抑制劑禁用于失代償期肝硬化以及曾出現(xiàn)過失代償?shù)拇鷥斊诟斡不颊?A1)。

推薦意見4：失代償期肝硬化以及曾出現(xiàn)過失代償?shù)拇鷥斊诟斡不颊邞?yīng)采用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg，1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg，1200 mg/d)12周(A1)。

推薦意見5：對于失代償期肝硬化患者，利巴韋林可以從600 mg/d起始并且根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見6：失代償期肝硬化以及曾出現(xiàn)過失代償?shù)拇鷥斊诟斡不颊呷缬袘?yīng)用利巴韋林的禁忌或無法耐受利巴韋林，應(yīng)采用無利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋24周方案(A1)。

11.2 失代償期肝硬化患者有或沒有肝移植指征的治療方案

推薦意見1：失代償期肝硬化、不在肝移植等候名單且無影響生存合并癥的患者應(yīng)盡早治療(A1)。

表3 HCV感染或HCV-HIV共感染的無肝硬化或代償期肝硬化患者[成人(≥18歲)和青少年(12～17歲)]，包括初治和經(jīng)治患者基于基因型的治療推薦

推薦意見2：失代償期肝硬化、無HCC、等待肝移植且MELD評分<18～20分患者應(yīng)在移植前開始治療(A1)。

推薦意見3：有治療指征的失代償期肝硬化患者應(yīng)采用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合基于體質(zhì)量的利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg，1000 mg/d，體質(zhì)量≥75 kg，1200 mg/d)12周；利巴韋林可以從600 mg/d起始并且根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量(A1)。

推薦意見4：失代償期肝硬化、有治療指征的患者如有應(yīng)用利巴韋林的禁忌或無法耐受利巴韋林應(yīng)采用無利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋24周方案(B1)。

推薦意見5：失代償期肝硬化、無HCC、等待肝移植且MELD評分≥18～20分的患者應(yīng)不抗病毒先進(jìn)行移植，移植后再治療HCV感染(B1)。

推薦意見6：無HCC、等待肝移植且MELD評分≥18～20分、移植名單的等待時間超過6個月，應(yīng)根根當(dāng)?shù)厍闆r在移植前抗病毒治療(B1)。

12 實體器官移植包括肝移植的丙型肝炎患者治療方案

12.1 移植后HCV復(fù)發(fā)的HCV陽性肝移植患者的治療

推薦意見1：所有移植后HCV感染復(fù)發(fā)的患者都要治療(A1)。

推薦意見2：治療須在肝移植后早期啟動，理想時機是患者穩(wěn)定后(一般是移植后3個月)盡早開始，因為在晚期移植后肝病患者中SVR12會下降(A1)。

推薦意見3：纖維化膽汁淤積性肝炎、出現(xiàn)中度到廣泛纖維化或門靜脈高壓需要緊急抗病毒治療(A1)。

推薦意見4：移植后HCV復(fù)發(fā)、無肝硬化或代償期肝硬化患者可采用以下治療方案。(1)索磷布韋/維帕他韋12周；(2)格卡瑞韋/哌侖他韋12周(需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度并在治療期間或治療結(jié)束后按需調(diào)整劑量)(B1)。

推薦意見5：移植后HCV復(fù)發(fā)、失代償期肝硬化患者應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg，1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg，1200 mg/d)12周；利巴韋林可以從600 mg/d起始并且根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見6：移植后HCV復(fù)發(fā)、失代償期肝硬化患者如有應(yīng)用利巴韋林的禁忌或無法耐受利巴韋林，應(yīng)采用無利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋24周方案(B1)。

12.2 HCV陽性非肝實體器官移植患者的治療

推薦意見1：非肝實體器官移植包括腎、心臟、肺、胰腺或小腸的患者應(yīng)在移植前或后治療HCV感染(A1)。

推薦意見2：在腎、心臟、肺、胰腺或小腸移植前，等待名單上的患者可參照以上普通人群推薦開始抗HCV治療(A1)。

推薦意見3：實質(zhì)臟器移植后患者(包括腎、心臟、肺、胰腺和小腸)應(yīng)予以索磷布韋/維帕他韋12周方案，免疫抑制劑無需調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見4：實質(zhì)臟器移植后(包括腎、心臟、肺、胰腺和小腸)可予格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周，同時治療期間和治療后需監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度，必要時調(diào)整劑量(B1)。

12.3 接受HCV陽性器官供體的HCV陰性患者的治療

推薦意見1：抗-HCV抗體陽性、HCV RNA陽性捐獻(xiàn)者的器官可移植于HCV RNA陽性的患者(B1)。

推薦意見2：可將HCV RNA陽性捐獻(xiàn)者的器官用于HCV RNA陰性的患者，但需當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)允許，充分的知情同意，確保移植后快速啟動DAA治療(B1)。

推薦意見3：HCV RNA陽性且中度或進(jìn)展期肝纖維化(F2或F3)的肝臟不推薦用于移植(B2)。

推薦意見4：接受HCV RNA陽性器官的HCV RNA陰性患者的HCV治療同HCV感染的實體器官移植患者方案(B1)。

推薦意見5：對于接受HCV RNA陽性器官的HCV RNA陰性患者，可以在移植前進(jìn)行預(yù)防性抗HCV治療，但需更多研究決定移植前或后理想的方案和治療時長(C2)。

13 合并HCC的慢性丙型肝炎患者治療方案

13.1 合并HCC且有治愈指征、無肝硬化或代償期肝硬化(包括肝移植)患者的抗HCV治療方案

推薦意見1：合并HCC、無肝硬化或代償期肝硬化的患者，如能進(jìn)行根治如肝臟部分切除或射頻消融，需推遲DAA治療直到HCC治療結(jié)束(A1)。

推薦意見2：合并HCC，有HCV感染且等待移植患者的抗病毒治療時機(移植前或移植后)不應(yīng)受到移植名單患者管理的干擾，應(yīng)通過多學(xué)科討論制訂個體化方案(B1)。

推薦意見3：如果合并HCC、有HCV感染且等待肝移植患者在等待周期長的中心，應(yīng)在肝移植前啟動HCV治療，從而加速當(dāng)?shù)刂委?，減少由于腫瘤進(jìn)展造成的等待名單脫落(B2)。

推薦意見4：合并HCC、無肝硬化或代償期肝硬化、等待肝移植患者應(yīng)在肝移植前后，根據(jù)一般人群的推薦意見進(jìn)行抗HCV治療(A1)。

13.2 治療后HCC且無肝移植指征的慢性丙型肝炎患者的治療

推薦意見1：HCC獲得完全緩解的患者治療同無HCC的普通人群推薦意見(A1)。

推薦意見2：HCC獲得完全緩解且達(dá)SVR的患者仍存在HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險，需要SVR后無限期監(jiān)測HCC，即每6個月復(fù)查超聲(A1)。

推薦意見3：HCC僅緩解的患者應(yīng)根據(jù)總體預(yù)后或潛在獲益決定是否進(jìn)行HCV治療(B2)。

14 特殊流行病群體慢性丙型肝炎的治療

14.1 青少年和兒童慢性丙型肝炎的治療

推薦意見1：所有HCV感染孕婦的產(chǎn)兒應(yīng)從18個月起開始檢測是否存在HCV感染(A1)。

推薦意見2：12～17歲，初治、經(jīng)治，無肝硬化或代償期肝硬化青少年患者的治療應(yīng)根據(jù)成人普通人群的推薦選擇其中1種。(1)索磷布韋(400 mg)和維帕他韋(100 mg)，每天1片口服；(2)格卡瑞韋(300 mg)和哌侖他韋(120 mg)，每次3片(每片含有格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg)，每天1次，與食物同服(A1)。

推薦意見3：3～11歲，初治、經(jīng)治，無肝硬化或代償期肝硬化患兒，應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量應(yīng)用索磷布韋和維帕他韋12周，每天1次：(1)體質(zhì)量≥17 kg，索磷布韋200 mg和維帕他韋50 mg，每天1片片劑(200 mg/50 mg)或4袋顆粒制劑(每袋包含50 mg索磷布韋和12.5 mg維帕他韋)(該方案有待批準(zhǔn))。(2)體質(zhì)量<17 kg，索磷布韋150 mg和維帕他韋37.5 mg，3袋顆粒制劑，每袋50 mg索磷布韋和12.5 mg維帕他韋(該方案有待批準(zhǔn))(B2)。

推薦意見4：3～11歲，初治、經(jīng)治，無肝硬化或代償期肝硬化患兒也可根據(jù)體質(zhì)量采用格卡瑞韋和哌侖他韋12周，每天1次，每袋包含與少量食物混合的格卡瑞韋50 mg和哌侖他韋20 mg薄膜包衣顆粒(該方案有待批準(zhǔn))。(1)體質(zhì)量30～44 kg，格卡瑞韋250 mg和哌侖他韋100 mg，即5袋；(2)20～29 kg，格卡瑞韋200 mg和哌侖他韋80 mg，即4袋；(3)12～19 kg，格卡瑞韋150 mg和哌侖他韋60 mg，即3袋(B2)。

14.2 孕婦慢性丙型肝炎的治療

推薦意見1：由于缺乏安全有效的數(shù)據(jù)，不推薦孕期抗HCV治療(C2)。

推薦意見2：孕期可以考慮治療，或治療期間意外懷孕，但需根據(jù)具體情況具體分析，在肝病和婦產(chǎn)科醫(yī)生的聯(lián)合參與下，與患者充分討論潛在的風(fēng)險和獲益(C2)。

推薦意見3：HCV產(chǎn)婦哺乳并非禁忌，除非乳頭有出血或破損，此時需尋求?？浦委?B1)。

14.3 注射毒品者(persons who inject drugs，PWID)和接受類鴉片替代治療(opioid substitution therapy，OST)患者的治療

推薦意見1：PWID應(yīng)常規(guī)檢測抗-HCV抗體和HCV RNA(A1)。

推薦意見2：HCV RNA陰性PWID需每年監(jiān)測HCV RNA，高危注射期需密切隨訪(A1)。

推薦意見3：作為廣泛全面減害計劃的一部分，PWID包括囚犯都應(yīng)有機會得到OST及清潔注射器(A1)。

推薦意見4：所有感染HCV的PWID，包括接受OST、既往有靜注毒物或近期注射毒品者，都應(yīng)根據(jù)普通人群的推薦進(jìn)行治療(A1)。

推薦意見5：治療前的教育應(yīng)包括HCV傳播、肝纖維化進(jìn)展的危險因素、治療、HCV再感染的風(fēng)險以及減害策略的討論和建議(A1)。

推薦意見6：正在接受OST的患者，基于DAA的抗HCV治療無需調(diào)整美沙酮和丁丙諾啡的劑量(A1)。

推薦意見7：仍有高危行為的PWID應(yīng)隨訪SVR，每年2次或至少每年1次檢測HCV RNA以監(jiān)測HCV再感染(A1)。

推薦意見8：SVR后隨訪期間如果發(fā)現(xiàn)再感染需再次治療(A1)。

推薦意見9：增加PWID群體的治療比例，包括治療作為預(yù)防，才能增加這個群體中HCV清除目標(biāo)實現(xiàn)的可能性(A1)。

14.4囚犯慢性丙型肝炎的治療

推薦意見1：所有囚犯有權(quán)利不參加HCV感染的篩查(A1)。

推薦意見2：應(yīng)向所有慢性丙型肝炎患者提供HCV治療，治療同前文所述普通人群推薦方案(A1)。

推薦意見3：OST應(yīng)對所有阿片依賴囚犯可及(B1)。

推薦意見4：針頭注射器交換項目應(yīng)對囚犯開放，且監(jiān)獄工作人員應(yīng)給予支持(B1)。

15 有合并癥患者慢性丙型肝炎的治療

15.1 有免疫復(fù)合物介導(dǎo)的HCV肝外表現(xiàn)患者

推薦意見1：HCV感染相關(guān)的混合冷球蛋白血癥、腎臟疾病患者應(yīng)根據(jù)普通人群推薦采用全基因型DAA組合方案(B1)。

推薦意見2：治療時必須密切監(jiān)測不良反應(yīng)(B1)。

推薦意見3：是否予利妥昔單抗治療HCV相關(guān)腎病需由多學(xué)科團(tuán)隊討論決定(B1)。

推薦意見4：HCV相關(guān)的淋巴瘤同樣根據(jù)普通人群推薦采用全基因型DAA組合方案，聯(lián)合特定的化療，同時需警惕藥物相互作用(B1)。

15.2 腎功能不全患者(包括透析患者)

推薦意見1：嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)以及終末期腎病已進(jìn)入血液透析的患者應(yīng)在專業(yè)臨床中心治療，需要多學(xué)科團(tuán)隊在治療中和治療后的密切監(jiān)測(B1)。

推薦意見2：輕到中度腎功能不全(eGFR≥30 ml·min-1·1.73 m-2)或嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)以及終末期腎病已進(jìn)入血液透析的HCV感染者可參照普通人群的推薦方案，無需調(diào)整DAA劑量(A1)。

推薦意見3：格卡瑞韋/哌侖他韋僅推薦用于HCV基因型 1b型患者，嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)和需要透析的終末期腎病患者更推薦格拉瑞韋/艾爾巴韋聯(lián)合方案(B1)。

推薦意見4：失代償期肝硬化和輕到中度腎功能不全應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林12周，利巴韋林可以600 mg/d起始，隨后根據(jù)耐受性和血紅蛋白水平調(diào)整劑量(B1)。

推薦意見5：失代償期肝硬化、嚴(yán)重腎功能不全應(yīng)用無利巴韋林的索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合方案24周(B1)。

推薦意見6：對于終末期腎病、有腎移植指征、腎移植前后患者，治療的獲益和風(fēng)險需個體化評估(B1)。

15.3 HBV/HCV合并感染者

推薦意見1：HBV/HCV合并感染者如果HIV感染情況不詳應(yīng)進(jìn)行HIV檢測(A1)。

推薦意見2：HBV/HCV合并感染者應(yīng)采用與單一HCV感染同樣的治療方案和治療原則(A1)。

推薦意見3：HBV/HCV合并感染且滿足HBV治療標(biāo)準(zhǔn)的患者需接受核苷或核苷酸類似物治療(參考2017年歐洲肝病學(xué)會HBV管理臨床指南)(A1)。

推薦意見4：HBsAg陽性患者應(yīng)接受核苷或核苷酸類似物預(yù)防性治療至少到抗HCV治療結(jié)束后12周，抗HBV結(jié)束后需每個月監(jiān)測HBV(B1)。

推薦意見5：對于HBsAg陰性、抗HBc抗體陽性患者，需每個月監(jiān)測血清ALT水平以發(fā)現(xiàn)可能的HBV激活(B1)。

15.4 血紅蛋白病和出血性疾病

推薦意見1：無論是否有血紅蛋白病或出血性疾病，抗HCV治療指征不變(A1)。

推薦意見2：有血紅蛋白病或出血性疾病的患者，抗HCV方案和原則同HCV單一感染者(B1)。

16DAA治療失敗后的再治療

推薦意見1：包含DAA治療方案失敗的患者，需在有經(jīng)驗的治療人員以及病毒學(xué)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊背景下再次治療(B1)。

推薦意見2：再次治療前HCV耐藥檢測能夠根據(jù)觀察到的耐藥現(xiàn)象，預(yù)測再治療反應(yīng)的可能性(B1)。

推薦意見3：無肝硬化或代償期肝硬化、包含DAA(蛋白酶抑制劑或NS5A抑制劑)方案治療失敗患者應(yīng)予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周(A1)。

推薦意見4：無肝硬化或代償期肝硬化、在包含DAA方案(蛋白酶抑制劑或NS5A抑制劑)治療失敗后，且存在低應(yīng)答預(yù)測因素(終末期肝病、基于多種DAA治療、復(fù)雜NS5A RAS改變)患者可基于多學(xué)科團(tuán)隊的個體化治療，予索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周(B1)。

推薦意見5：在非常難治患者(NS5A RAS，聯(lián)合方案包含蛋白酶或NS5A抑制劑方案治療SVR失敗2次及以上)，基于多學(xué)科團(tuán)隊個體化治療，可予三聯(lián)DAA索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，或索磷布韋、格卡瑞韋/哌侖他韋，聯(lián)合利巴韋林(<75 kg，1000 mg/d；≥75 kg，1200 mg/d)治療12周，治療周期可延長至16～24周(B1)。

推薦意見6：三聯(lián)DAA索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，或索磷布韋、格卡瑞韋/哌侖他韋再治療后SVR失敗患者可用索磷布韋、格卡瑞韋/哌侖他韋，聯(lián)合利巴韋林(<75 kg，1000 mg/d；≥75 kg，1200 mg/d)治療24周(B1)。

推薦意見7：失代償期肝硬化、包含DAA方案(蛋白酶抑制劑或NS5A抑制劑)治療失敗禁用蛋白酶抑制劑，因此基于多學(xué)科團(tuán)隊個體化治療，應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋，聯(lián)合利巴韋林(<75 kg，1000 mg/d；≥75 kg，1200 mg/d)治療24周(B1)。

17 新近獲得HCV感染者的治療

推薦意見1：新近HCV再次感染的患者，應(yīng)予索磷布韋/維帕他韋或格卡瑞韋/哌侖他韋治療8周(B1)。

推薦意見2：因有延遲復(fù)發(fā)的報道，應(yīng)監(jiān)測SVR12、SVR24(B2)。

推薦意見3：如無明確HCV傳播證據(jù)，不建議暴露后預(yù)防性抗病毒治療(B1)。

18 治療監(jiān)測

18.1 治療有效性評估

推薦意見1：治療結(jié)束后12或24周檢測HCV RNA或HCV核心抗原評估治療是否成功(A1)。

推薦意見2：鑒于全基因型DAA方案的高SVR12率，可不檢測SVR，除非患者有高危行為或有再感染風(fēng)險(B1)。

18.2 治療安全性監(jiān)測

推薦意見1：接受包含DAA治療方案的患者每次就診時均需評估臨床副作用(A1)。

推薦意見2：需監(jiān)測基線和治療后12、24周的ALT水平，以發(fā)現(xiàn)無顯性癥狀患者(B1)。

推薦意見3：eGFR水平下降的患者需每個月監(jiān)測腎功能(A1)。

18.3 藥物相互作用監(jiān)測

推薦意見1：治療期間應(yīng)監(jiān)測合并癥藥物的有效性和毒性以及潛在的藥物相互作用(A1)。

推薦意見2：如果可能，可在治療期間停用有相互作用的合并用藥或替換為相互作用較小的藥物(B1)。

18.4 減量治療

推薦意見1：出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或ALT水平突增至10倍正常值上限時應(yīng)停止治療(B1)。

推薦意見2：在需要利巴韋林治療的患者中(失代償期肝硬化)，如果Hb水平下降至100 g/L，利巴韋林應(yīng)以每次200 mg減量(A1)；若Hb下降至85 g/L，則需停用利巴韋林(A1)。

18.5 SVR患者的治療后隨訪

推薦意見1：無或輕度纖維化(METAVIR評分F0～2)、達(dá)SVR且沒有持續(xù)高危行為，也無其他并發(fā)癥的患者可停止隨訪(A1)。

推薦意見2：進(jìn)展期肝纖維化(F3)和肝硬化(F4)的SVR患者需每6個月行超聲監(jiān)測HCC，因為SVR后HCC發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險雖然降低但并沒有完全消除(A1)。

推薦意見3：肝硬化患者，如果治療前內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張，或血小板計數(shù)水平下降至<150 000，彈性成像值升高至>20 kPa，治療后仍需用內(nèi)鏡監(jiān)測靜脈曲張(A1)。

推薦意見4：應(yīng)向高風(fēng)險人群闡明復(fù)發(fā)的風(fēng)險，以避免高危行為(B1)。

推薦意見5：SVR后隨訪，PWID或高危男男性行為者中，最好每年2次，至少1次檢測HCV RNA，以發(fā)現(xiàn)再次感染(A1)；若發(fā)現(xiàn)再感染患者需及時抗病毒治療(A1)。

18.6 未治療及明確治療失敗患者的隨訪

推薦意見1：未治療或前幾次治療失敗(不可治愈患者)的慢性HCV患者應(yīng)定期隨訪(A1)。

推薦意見2：每1～2年采用非侵入性方法進(jìn)行纖維化分級(A1)。

推薦意見3：進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者必須每6個月進(jìn)行HCC監(jiān)測(無限期)(A1)。