李艷楠，左文博，薛 慧，張 彤，張 宇，徐宛婷，羅英花，金成浩

（1. 黑龍江八一農墾大學 生命科學技術學院，黑龍江 大慶 163319；2. 黑龍江八一農墾大學 動物科技學院，黑龍江 大慶 163319）

0 引言

金松雙黃酮（Sciadopitysin, SP） 屬黃酮類化合物，常見于裸子植物，如香附、柳杉、羅漢松、紅豆杉及銀杏等。金松雙黃酮中文別名西阿多黃素，分子式為C33H24O10，分子量為580.54，外觀呈黃色結晶，可溶于丙酮和乙酸乙酯，微溶于石油醚和水，需存放于避光陰涼處[1]。近年來，金松雙黃酮的生物活性被逐漸挖掘，有研究表明金松雙黃酮具有抗腫瘤、抗氧化、降低血糖血脂等多種藥理作用。文中對金松雙黃酮的生物活性及其作用機制進行了綜述。

1 金松雙黃酮的抗腫瘤作用

肺癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，隨著我國工業(yè)化速度加快、環(huán)境污染加重等因素，肺癌的死亡率與發(fā)病率正日益上升[2]。當非小細胞肺癌被確診時，可采用放射治療來提高生存率，G2/M期是放射治療最敏感的時期，有研究表明紫杉醇能將腫瘤細胞增殖周期阻滯于G2/M期，從而提高腫瘤放射治療的效果，還能增強誘導腫瘤細胞的凋亡能力或直接殺傷腫瘤細胞[3]，但當其用量過大時會導致機體產生耐藥性及副作用，從而限制了其在臨床上的應用，金松雙黃酮可以減少紫杉醇引起的不良反應并促進紫杉醇誘導肺癌A549 細胞凋亡[4]。趙學梅等人[5]通過逆轉錄- 聚合酶鏈反應和蛋白免疫印跡法檢測發(fā)現，金松雙黃酮聯合紫杉醇能明顯上調caspase-3 蛋白活性、促進Bax mRNA 的表達、抑制Bcl-2 mRNA 的表達。由此推測出金松雙黃酮與紫杉醇聯用可在基因水平和蛋白水平上加強紫杉醇對Bcl-2 家族的作用，進而激活caspase-3，從而促進紫杉醇對A549 細胞的誘導凋亡作用。這表明金松雙黃酮在肺癌治療中具有重要價值，為肺癌的臨床化療方案開辟新思路。

2 金松雙黃酮的抗氧化作用

自由基是人體的正常代謝產物，當其少量存在時有助于保持能量、消除炎癥等，但數量過多時會引發(fā)一系列疾病。李英等人[6]發(fā)現紅豆杉中共有7 種具有顯著的抗氧化活性的物質，其中包括金松雙黃酮。張佳麗等人[7]分別于波長517 nm 和734 nm 處測定金松雙黃酮清除DPPH、ABTS 自由基的清除率及半數抑制率IC50值，結果發(fā)現金松雙黃酮具有明顯的抗氧化活性。陸瑞利等人[8]采用二苯基苦基苯肼自由基酶標儀法，對60 多種裸子植物的自由基清除活性進行研究，在部分植物中發(fā)現了金松雙黃酮并證實其具有較強的清除自由基活性，這說明金松雙黃酮對部分裸子植物具有抗氧化作用。在另一項動物試驗中，Suh K S 等人[9]發(fā)現如果用金松雙黃酮對胰腺β 細胞大鼠胰島素瘤細胞株RIN-m5F 細胞進行預處理，可以保護細胞免受甲基乙二醛（MG） 誘導的細胞死亡和胰島素分泌受損，還能阻止白細胞介素-1β 在細胞內引起的氧自由基與心磷脂過氧化，并提高RIN-m5F 細胞中的磷酸腺苷酸蛋白激酶和乙二醛酶I 的活性，降低MG- 蛋白加合物的形成。這些結果表明，金松雙黃酮對細胞損傷具有一定的保護作用。

3 金松雙黃酮對骨組織的作用

3.1 金松雙黃酮的抗骨質疏松作用

骨組織處于不斷生長與重建的動態(tài)過程中，成骨細胞骨質的生成與破骨細胞骨質的吸收共同維持骨的動態(tài)平衡。當破骨細胞過度分化時將會引發(fā)骨疾病，如骨質疏松癥。曹津津[10]通過體內體外試驗對金松雙黃酮抗骨質疏松癥的作用進行探討，發(fā)現金松雙黃酮能夠以劑量依賴性的方式抑制NF-κB 信號通路的活化，抑制破骨細胞相關基因Cts-K、MMP-9、TRAP、NFATc1 和C-Fos 的轉錄，進而抑制破骨細胞的分化與骨吸收活性。LPS 是革蘭氏陰性菌外壁的重要組成部分，用LPS 腹腔注射小鼠后發(fā)現金松雙黃酮可改善由LPS 引起的破骨細胞數目增多的現象，從而證實了金松雙黃酮對LPS 誘導的小鼠骨丟失具有顯著的治療作用[11]。張磊等人[12]通過體內體外藥理研究發(fā)現金松雙黃酮具備雌激素樣作用，該作用可明顯提升由維甲酸引起的骨質疏松大鼠的中股骨骨密度、骨灰重、骨鈣及骨磷含量。劉進鵬[13]從杉木枝葉中分離得到金松雙黃酮，并將成骨肉瘤細胞MG-63-PERE 與維甲酸致大鼠骨質疏松模型結合，發(fā)現金松雙黃酮具有較好的雌激素樣作用和抗骨質疏松癥的作用。這些研究證實了金松雙黃酮對骨質疏松癥的治療具有顯著作用。

3.2 金松雙黃酮的保護成骨細胞功能作用

Suh K S 等人[4]采用成骨細胞MC3T3-E1 研究了金松雙黃酮對成骨細胞功能和抗霉素A 誘導的細胞損傷的影響，發(fā)現當成骨細胞MC3T3-E1 直接暴露于抗霉素A 時，成骨細胞功能會顯著降低，但如果使用金松雙黃酮過氧化物酶對成骨細胞MC3T3-E1進行預處理，可以通過防止線粒體膜電位（MMP）下降，維持三磷酸腺苷（ATP） 的水平，抑制活性氧（ROS） 釋放和硝基酪氨酸的增加，從而顯著降低抗霉素A 誘導的細胞損傷情況和腫瘤壞死因子TNF-α的產生與氧化應激，還能增加抗霉素A 抑制的CREB 的磷酸化水平。此外，金松雙黃酮可顯著提高細胞堿性磷酸酶活性、膠原蛋白合成、骨鈣素生成、礦化和谷胱甘肽含量，這些物質的增加可以促進礦化結石的生成。這些結果表明，金松雙黃酮可通過改善線粒體功能，保護線粒體免受氧化應激的損傷并激活CREB 保護成骨細胞MC3T3-E1 免受抗霉素A 誘導的細胞損傷。

3.3 金松雙黃酮的抗糖尿性骨病作用

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM） 是一種慢性高血糖的代謝性疾病，全球每年因患糖尿病而死亡的人數高達350 萬人[14]，目前用于治療糖尿病的各種藥物常會導致不同程度的副作用。陳建偉等人[15]對雄性昆明小鼠進行試驗，試驗組喂食高脂飼料，對照組喂食標準顆粒飼料，4 周后進行灌胃和連續(xù)給藥。結果發(fā)現，金松雙黃酮可顯著抑制α - 葡萄糖苷酶的活性、降低血糖血脂，減輕糖尿病心肌病大鼠心臟重量與體重比值、心肌病理組織學異常等現象，且沒有產生不良反應。MG 是晚期糖基化終產物的前體，可導致包括骨缺損在內的糖尿病并發(fā)癥[16]，Choi E M等人[17]采用成骨細胞MC3T3-E1 研究了金松雙黃酮對MG 誘導的細胞毒性的影響，發(fā)現金松雙黃酮可通過上調線粒體生物合成而發(fā)揮其治療作用。線粒體生物合成的增強可能有助于金松雙黃酮對成骨MC3T3-E1 細胞的保護，且金松雙黃酮還能通過阻斷MG 介導的糖基化系統(tǒng)，從而預防糖尿性骨病的發(fā)生。這證實了金松雙黃酮在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有一定的效果，為推動其成為有效防治糖尿病藥物的開發(fā)奠定了堅實的基礎。

4 金松雙黃酮對阿茲海默病的作用

阿茲海默病（Alzheimer's Disease，AD） 俗稱老年癡呆癥，是一種進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病，主要表現為行為障礙、認知和記憶功能惡化、日常生活能力不斷下降等，占癡呆病因的60%～80%，是目前已知癡呆原因中最常見的一種，常發(fā)病于老年人群，且對老年人的生命健康存在嚴重威脅[18]。阿茲海默病的組織病理學特征是細胞外β - 淀粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ） 肽在神經細胞外沉積形成神經炎性斑塊和細胞內神經纖維纏結，Aβ 聚集體是阿茲海默病中的神經毒性物質。Gu Q 等人[19]以紅豆杉95%乙醇提取物為原料，提取出5 種化合物，其中包括金松雙黃酮。進一步采用硫磺蛋白- 熒光法檢測這5 種化合物對Aβ 聚集的抑制活性，結果發(fā)現金松雙黃酮對抑制初級皮層神經元的Aβ 聚集和原纖維的形成最有效，且金松雙黃酮還能降低Aβ 誘導的毒性，并增加人神經母細胞瘤SH-SY5Y 細胞的生存能力，表明金松雙黃酮對阿茲海默病的治療有很大的潛能。

5 金松雙黃酮的藥物相互作用

眾所周知，中草藥與西藥合用可提高療效，但共服藥物對藥物代謝酶的抑制作用也會引發(fā)藥物間相互作用（DDI）。王欣欣等人[20]借助體外代謝孵育體系研究了金松雙黃酮對12 種尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶（UGTs） 的抑制作用，發(fā)現金松雙黃酮對UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8 和UGT1A10 均具有較強的抑制作用，且當金松雙黃酮與經過UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8 和UGT1A10 代謝的藥物聯合使用時會引發(fā)各種不良反應，如雷洛昔芬與金松雙黃酮聯用時會影響其葡糖醛酸化結合的反應速率，導致血藥濃度異常升高并引發(fā)毒性反應，然而當金松雙黃酮與某些經過UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8 和UGT1A10 代謝但具有較高治療指數的藥物聯合使用時，可以延長藥物在體內的消除半衰期，從而提高療效。該研究結果提示金松雙黃酮與臨床藥物聯合應用時，可以在一定程度上提高藥物的治療效果，但在使用時應合理用藥，注意避免因UGT 抑制導致的不良反應。

6 結語

金松雙黃酮主要存在于裸子植物中，制備方法簡單且成本低廉[1]，經多項研究總結發(fā)現，金松雙黃酮具有抗腫瘤、抗氧化等多種作用，對骨質疏松癥、糖尿性骨病和阿茲海默病存在顯著的治療效果，這就可以避免機體因藥物的作用機制單一而產生抗藥性的缺點。為了進一步挖掘其更高的使用價值，仍需要結合相關的中醫(yī)藥理論，從動物、細胞及分子水平上對金松雙黃酮進行更加深入的研究和探討，使其更有效地應用于臨床，發(fā)揮治療作用。