滕樂群，沈晨陽

現(xiàn)已證實認知功能下降與腦血管疾病密切相關[1]。Johnston等[2]對頸動脈狹窄患者進行了5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄程度≥75%的患者認知功能下降的風險是非頸動脈狹窄患者的2.6倍。目前，頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）和頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）作為頸動脈狹窄性疾病的血管重建術式已廣泛開展，其在預防卒中事件方面的療效已在臨床上得到了認可，但該治療手段能否改善患者的認知功能尚無結論。因此，系統(tǒng)地回顧總結頸動脈血管重建術對認知功能影響的研究現(xiàn)狀，對于進一步優(yōu)化治療方案、提高頸動脈狹窄患者的生活質量具有重要的臨床意義。本文針對CAS和CEA術后頸動脈狹窄患者認知功能的變化，潛在機制的闡釋，以及認知功能預后的影響因素等問題進行系統(tǒng)綜述。

1 頸動脈血管重建術后認知功能的變化

認知功能包含了記憶、語言、視空間、執(zhí)行等多個特定領域的亞功能，相應的測量量表也可分為代表綜合能力的總體認知量表和針對特定領域的認知量表，既往研究主要通過這兩大類量表探究患者認知功能的改變。

1.1 總體認知功能 部分試驗結果表明頸動脈狹窄患者接受CEA或CAS手術3～6個月后，總體認知功能量表（MMSE、MoCA）得分較術前均顯著增加，提示認知功能在頸動脈血管重建術后得到了改善[3-4]。也有試驗結果顯示，僅有30%～60%的患者術后總體認知功能量表得分較術前提高，其余患者手術前后無明顯差異[5-7]。甚至有研究顯示，10%～15%的患者接受頸動脈血管重建術后出現(xiàn)了認知功能下降[8]。頸動脈血管重建術后不一致的認知功能結局，可能與既往研究量表選擇的差異（MMSE、MoCA、重復性神經(jīng)心理測查量表等）、入組人群特征不一有關。目前大部分研究結果支持，無論是CEA還是CAS，頸動脈血管重建術可改善患者的總體認知水平。CEA和CAS兩種治療方式對頸動脈狹窄患者總體認知功能的影響有無差異尚無定論。Altinbas等[9]將119例頸動脈狹窄患者隨機分為CEA組和CAS組，發(fā)現(xiàn)術后6個月CAS組的整體認知功能量表得分較術前顯著下降，而CEA組較術前無明顯變化。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)兩種治療方式手術前后的總體認知功能改變無顯著差異。Witt等[10]將45例頸動脈狹窄患者隨機分為CAS和CEA治療組，術后1、6個月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的總體認知功能（MMSE）較術前均得到了改善，但組間比較沒有明顯差異。Plessers等[11]分別對CEA和CAS術后1年的患者再次行MMSE測驗也得到了相同的結論，即接受兩種不同術式的患者之間認知功能改善程度沒有顯著差異。未來需要更大的人群和更長的隨訪時間，以及更加規(guī)范的研究方法來進一步驗證。

1.2 特定領域認知功能 不同的頸動脈血管重建方式可能對特定領域（記憶、視覺廣度、言語功能、注意、執(zhí)行能力等）的認知功能有不同的影響。Lal等[12]發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者CAS術后思維速度（加工速度指數(shù)量表）受損，而CEA術后記憶（工作記憶指數(shù)量表）功能下降更為顯著。有研究發(fā)現(xiàn)CEA對頸動脈狹窄患者執(zhí)行能力（連線測驗A/B）的改善要優(yōu)于CAS[13]。Wasser等[14]發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者CAS術后詞語學習（選擇性提醒測驗）能力的改善較CEA組更突出；CEA與CAS手術可能均會引起視空間能力（Rey-Osterrieth圖形測驗）的下降[14]。由于優(yōu)勢半球與認知模式密切相關，有研究結合頸動脈血管重建術的左右側和患者利手進行分析，通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者CEA術后優(yōu)勢半球執(zhí)行操作能力（Grooved釘板測驗）的改善優(yōu)于接受CAS治療的患者[13]。

針對不同領域的認知功能量表的種類繁多，對頸動脈狹窄患者選擇不恰當?shù)奶囟I域認知功能量表是導致此類研究系統(tǒng)誤差的重要原因?！睹绹鴩⑸窠?jīng)疾病和卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)血管性認知障礙統(tǒng)一標準》指出，腦血管病變的患者突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能的障礙，如信息處理速度減慢、任務轉換能力受損[15]。Nyenhuis等[16]也發(fā)現(xiàn)執(zhí)行能力方面的受損是血管性認知功能下降的突出特點。因此，頸動脈狹窄患者術后認知功能的評估可能對執(zhí)行領域的量表（連線測驗A/B、數(shù)字符號轉換測驗等）更加敏感。

除了量表的選擇，忽略由于不同領域認知量表帶來的“天花板效應”或“地板效應”可能會導致術后認知功能變化出現(xiàn)假陽性或假陰性的結果[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，連線測驗、畫鐘測驗等量表對年齡≥76歲的頸動脈狹窄患者具有較小的“習得效應”（患者術后再次接受相同的量表測試時由于已經(jīng)對量表較為熟悉而得到假性高分的現(xiàn)象），因此測量高齡患者頸動脈血管重建術后的認知功能變化時，可以優(yōu)先考慮此類量表[18]。

2 頸動脈血管重建術對癥狀/非癥狀性頸動脈狹窄患者認知功能的影響

頸動脈狹窄按照有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀分為癥狀性和非癥狀性，兩者在卒中事件的二、三級預防及治療方面有所不同，既往研究也探索了兩者行頸動脈血管重建術后認知功能方面的變化。Inoue等[19]發(fā)現(xiàn)癥狀性頸動脈狹窄患者CEA術后有認知功能改善的趨勢，但這種變化沒有達到統(tǒng)計學意義。而Baracchini等[20]報道了癥狀性頸動脈狹窄患者CEA術后認知功能有輕微的改善，非癥狀性患者的認知功能則沒有明顯變化，作者同時指出，該研究中癥狀性頸動脈狹窄患者的術前認知功能水平較非癥狀性患者相對較差，或許這種基線差異使得癥狀性頸動脈狹窄患者在認知功能方面有更多的治療獲益。

也有研究結果顯示，合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并不是頸動脈血管重建術后認知功能改善與否的影響因素。Ortega等[21]通過亞組分析發(fā)現(xiàn)無論既往有無卒中事件，頸動脈狹窄患者接受CAS術后的總體認知功能均得到了改善。Lal等[12]在研究中僅納入了癥狀性頸動脈狹窄患者，Altinbas等[9]僅納入了非癥狀性頸動脈狹窄患者，兩項研究都將各自的患者分為CAS組和CEA組，均未發(fā)現(xiàn)兩種術式之間在認知功能改善方面存在差異。

目前尚無可靠的證據(jù)證明不同類型的頸動脈狹窄患者在術后認知功能獲益方面有所不同，可能需要更系統(tǒng)的臨床研究通過科學的方法限定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面的入排標準。此外，關于啟動頸動脈重建治療與初發(fā)神經(jīng)癥狀的時間間隔對認知功能預后有無影響，目前尚無試驗進一步探究，或許可以成為該方面研究的新切入點。

3 頸動脈血管重建術后認知功能改變的機制

頸動脈血管重建直接影響了術側腦半球的血流。CTP檢查可見頸動脈血管重建術后的腦半球對比劑平均通過時間（mean transit time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）均較術前顯著縮短，提示頸動脈血管重建術后患者腦血流灌注增加，并且這種血流灌注改善的程度與術后認知功能得分呈正相關[4]。Sato等[22]發(fā)現(xiàn)CEA術后認知功能改善的患者腦半球血流灌注增加，并且彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可見其腦白質部分各向異性分數(shù)（fractional anisotropy）較術前顯著降低，提示認知功能改善可能與神經(jīng)纖維恢復血流灌注后的髓鞘再生有關。除了腦血流的定量檢查結果可以反映術后認知功能變化，研究發(fā)現(xiàn)CEA術后具有MRI灌注成像對稱性增加[23]、PWI異常高亮信號減少[24]等定性影像學特征的患者，其認知功能得分較術前也顯著改善。Connolly等[25]發(fā)現(xiàn)CEA術后外周血中神經(jīng)膠質細胞凋亡標志物S100b升高的患者，其認知功能顯著下降，推測頸動脈血管重建術后腦血流的灌注情況直接影響了神經(jīng)細胞的存活和功能狀態(tài)，決定了認知功能的預后。

然而術中血流阻斷、動脈內栓子形成及術后過高的腦灌注等都可能導致患者認知功能的二次傷害。Zhou等[26-27]通過顱腦DWI檢查發(fā)現(xiàn)頸動脈血管重建術后腦微栓子的數(shù)量與術后6個月的總體認知功能得分（MMSE）呈負相關；對CAS患者術后1年隨訪發(fā)現(xiàn)，腦微栓塞灶的體積與Rey詞語學習檢測得分也呈顯著負相關關系。Marjolijn等[28]對頸動脈血管重建術后顱腦DWI成像的相關研究進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)CAS術后新發(fā)的腦微梗死灶數(shù)量明顯多于CEA（38.0%vs15.3%），這或許可以解釋接受CAS患者的術后總體認知功能可能會出現(xiàn)輕-中度下降。也有學者認為CAS術后較高的腦微栓塞率可能不會對遠期認知功能產(chǎn)生顯著的影響，CAS術后的認知下降可以在1～6個月的時間內恢復[29]。CEA和CAS手術過程中形成不同特征的微栓子，可能解釋了接受不同手術的患者在認知功能特定領域變化上出現(xiàn)的差異。Lal等[12]認為CEA手術期間的栓子雖然數(shù)量較少，但體積偏大，栓子可能隨血流優(yōu)先去向大腦負責記憶功能的關鍵區(qū)域；而CAS手術相關的栓子數(shù)量更多但體積更小，可能散布到范圍更廣的思維運動速度腦區(qū)。

隨著檢查手段的更新，多種功能性影像學檢查手段在腦組織代謝的分子層面解釋了頸動脈血管重建對認知功能的影響機制。Yoshida等[30]對接受CEA治療的頸動脈狹窄患者分別行術前和術后3個月的顱腦18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET顯像及認知功能檢查，發(fā)現(xiàn)術后腦皮質區(qū)葡萄糖高代謝面積較術前增加的患者，其認知功能得分也顯著增加；而葡萄糖低代謝面積較術前增加的患者，其術后知功能較術前沒有顯著差異，甚至出現(xiàn)了下降。Saito等[31]通過腦質子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，P-MRS）的方法測量了反映神經(jīng)元代謝水平的N-乙酰天門冬氨酸/肌酸比值（N-acetyl-aspartate/creatine，NAA/Cr），發(fā)現(xiàn)CEA術后腦NAA/Cr較術前增加的患者其認知功能也得到了顯著改善，相反，CEA術后這一比值降低的患者認知功能下降的風險顯著增加。頸動脈血管重建術后SPECT顯像下的腦血流增加、交叉性小腦低灌注征象的改善、術側腦半球123I-iomazenil示蹤劑的攝取增加等特征均提示了認知功能的改善[32]。這些研究證據(jù)均提示，頸動脈血管重建術可能是通過改善患側腦血流灌注及神經(jīng)代謝水平，進而提高了頸動脈狹窄患者的術后認知功能。

4 頸動脈血管重建術后認知功能的其他影響因素

研究者也在積極探索頸動脈血管重建的圍術期管理及輔助治療方面能否提高患者術后認知功能。Zuniga等[33]分析了頸動脈狹窄患者CEA和CAS術后24 h內的外周血炎性指標，發(fā)現(xiàn)IL-12p40、基質細胞衍生因子1-α及TNF-α水平升高均是術后6個月認知功能受損的獨立預測因素，而IL-6升高則是認知功能改善的獨立預測因素。磷酸二酯酶4D（PDE4D）基因SNP83多態(tài)性是循環(huán)系統(tǒng)炎癥反應的調節(jié)機制之一，既往研究表明，具有C/C基因型的頸動脈狹窄患者CEA術后1個月的認知功能受損比例顯著高于具有C/T、T/T基因型的患者[34]。頸動脈狹窄患者中，載脂蛋白E（ApoE）-ε4基因攜帶人群的CEA術后認知功能受損比例顯著高于非攜帶人群[35]。頸動脈血管重建術對患者認知功能的預后甚至可以通過術前的中性粒細胞/淋巴細胞計數(shù)比值進行預測，Halazun等[36]發(fā)現(xiàn)這一比值≥5的患者術后認知功能受損風險顯著增加。以上研究結果提示頸動脈血管重建術后的炎癥反應程度、血脂調節(jié)等因素影響著認知功能結局，頸動脈血管重建圍術期控制炎癥、降低血脂水平或許是提高術后認知功能獲益的新靶點。Robison等[37]發(fā)現(xiàn)CEA圍術期使用他汀類藥物和阿司匹林可以進一步改善認知功能，而合并糖尿病是術后認知功能下降的獨立危險因素。

Mergeche等[38]通過術中TCD發(fā)現(xiàn)，因手術過程中阻斷頸動脈導致的大腦中動脈血流速度降低是術后認知功能下降的危險因素，因此該研究認為應盡可能地縮短術中頸動脈阻斷時間，并且建立術中顱內血管的TCD監(jiān)測，以防止認知功能的醫(yī)源性損害。Heyer等[39]的研究也佐證了這一結論，他們發(fā)現(xiàn)術中鉗夾頸動脈阻斷血流的過程中將患者平均動脈壓提高20%可以顯著改善術后認知水平。此外，麻醉方式也可能是影響術后認知功能的潛在因素，有研究表明全身麻醉下行CEA手術相對于局部麻醉下操作會增加術后認知受損的風險，但全身麻醉后認知功能的受損在數(shù)天后得到了緩解[40]。這種短期一過性的認知功能變化可能與麻醉藥物本身有關，其對頸動脈狹窄患者術后的遠期認知功能有何影響還需要進一步的研究證實。

5 總結

綜上所述，關于頸動脈血管重建對認知功能的影響，既往文獻尚未得出一致的結論，而這也給進一步的研究提供了探索空間。尤其是對于無癥狀性或尚未達到手術干預指征的癥狀性頸動脈狹窄患者，需要進一步研究明確頸動脈血管重建術能否給這部分病例帶來認知功能的獲益，這對于突破卒中預防這一傳統(tǒng)治療觀念以及擴大手術適應證具有重要臨床意義；進一步探究患者遠期認知功能結局的預測因素將為指導臨床圍術期治療和長期隨訪工作提供新的視野。此外，認知功能量表的標準化、隨訪時間的選擇以及研究對象的同質性等問題有待更科學的研究改進，并且需要新技術以及交叉學科間的共同努力。