王綺夏， 馬 雄

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)是由異常自身免疫介導的肝臟炎癥性損傷。通常認為遺傳易感個體在環(huán)境等因素誘發(fā)下起病，自身免疫反應的細胞攻擊肝臟，患者出現(xiàn)血清轉氨酶和免疫球蛋白G水平升高、血清自身抗體陽性，肝組織檢查顯示中至重度的界面性肝炎[1]。國際自身免疫性肝炎學組(IAIHG)分別于1993年和1999年制定并更新了AIH描述性診斷標準和診斷積分系統(tǒng)用來規(guī)范臨床實踐，但上述系統(tǒng)過于復雜，基本僅限于臨床科學研究中使用[2]。為此，IAIHG發(fā)布了2008年簡化診斷標準，主旨是建立一套更適合臨床實踐的積分系統(tǒng)[3]。AIH臨床表現(xiàn)多樣，存在較高的異質性。臨床醫(yī)師對于患者伴發(fā)重疊綜合征或合并病毒性肝炎、脂肪性肝病時的個體化治療策略的優(yōu)化，以及與藥物性肝損傷、肝豆狀核變性(Wilson病)等疾病的鑒別上時有困擾[4-5]。最近，美國肝病學會(AASLD)發(fā)布了2019年成人和兒童AIH診斷和治療的臨床實踐指引[6]。馬雄教授受編輯部委托，第一時間組織團隊對該指引進行要點摘譯并擔任審校，以便在本期重點號中及時刊登。

1 發(fā)病機制新進展

AIH因患者的自身免疫耐受被破壞而引起，具體病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍認為是遺傳易感、誘發(fā)因素、分子模擬、自身抗原應答、免疫調(diào)節(jié)功能紊亂以及腸道菌群等多方面因素相互作用的結果。腸道菌群是近年來生物醫(yī)藥領域的研究熱點與焦點。肝臟和微生物之間的相互作用已經(jīng)被越來越多地認為具有調(diào)節(jié)自身免疫反應的作用，菌群失衡可能是疾病發(fā)生與發(fā)展的重要原因[7]。2018年Science刊登了來自美國耶魯大學的重磅研究成果。研究者[8]發(fā)現(xiàn)，鶉雞腸球菌可遷移至肝臟、腸系膜、脾臟以及腸系膜淋巴結等器官和組織，從而引發(fā)自身免疫性疾病(如：AIH、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)。在小鼠實驗中采用抗生素或特定疫苗能有效抑制鶉雞腸球菌的生長，達到控制疾病進展目的。最近本課題組[9]通過未經(jīng)糖皮質激素治療的AIH患者和健康對照的比較來探索AIH患者腸道菌群失調(diào)的特征。通過16S rRNA基因測序對91例AIH患者和98例健康對照者進行橫斷面研究，另有98例AIH患者和34例健康對照者作為獨立隊列來驗證結果。與健康對照相比，AIH患者腸道菌群的α多樣性下降，整體菌群組成發(fā)生改變。專性厭氧菌減少和包括韋永氏球菌在內(nèi)的潛在致病菌的富集是與疾病相關的菌群特征。殊異韋永氏球菌與疾病嚴重程度相關性最強，與血清AST水平和肝臟炎癥程度呈正相關。用AIH相關的4個菌屬建模，可較準確地區(qū)分AIH患者和健康對照者。此項研究明確了AIH患者中腸道微生物的組成和功能變化，并提出了使用腸道微生物作為非侵入性生物標志物來評估AIH疾病活動的轉化醫(yī)學潛力。

IL-35是近年來新發(fā)現(xiàn)的IL-12因子家族成員，有望成為自身免疫性疾病、炎癥及感染性疾病的治療新靶點[10]。與家族其他因子成員，如IL-12、IL-23和IL-27結構類似，IL-35是由兩個亞基組成的異二聚體。其亞單位包括IL-12p35(簡稱p35)及EBI3。IL-35最早在調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)中被報道，可由Treg細胞分泌并通過抑制T淋巴細胞增殖而發(fā)揮免疫負性調(diào)控效應。最近，本課題組在AIH患者的肝組織中觀察到IL-35的兩個亞單位EBI3及p35表達均上調(diào)，且IL-35可通過誘導髓系源性抑制細胞擴增并促進NO等免疫調(diào)控因子分泌，從而發(fā)揮肝內(nèi)免疫負調(diào)控作用[11]。

2 臨床異質性——急性重癥AIH

AIH患者大多慢性起病，但也可表現(xiàn)為急性重癥型。需充分認識AIH的異質性和特殊性，并采取適當?shù)闹委煵呗浴＜毙云鸩〉腁IH包括慢性疾病基礎上的急性發(fā)作或者無慢性疾病基礎的急性AIH兩種情況。此類患者建議及時啟動糖皮質激素治療來防止急性肝衰竭的發(fā)生。AIH相關急性肝衰竭者可短期靜脈輸注甲潑尼松龍，一般劑量為40～60 mg/d，若患者7 d內(nèi)病情(具體評估可采用MELD-Na評分、UKELD評分或血清總膽紅素水平)無明顯改善甚至有惡化者，需緊急聯(lián)系肝移植科進行移植評估和術前準備[12]。一項來自亞太地區(qū)的多中心臨床研究[13]表明，AIH相關慢加急性肝衰竭(ACLF)在亞洲患者中并不少見。研究者納入2012年-2017年共2825例ACLF患者，其中82例(2.9%)符合AIH診斷標準，女性患者占70%?；€時的膽紅素水平為(18.6±8.2) mg/dl，血清IgG水平為(21.61±7.32) g/L(97%的患者升高≥1.1倍正常值上限)，49%為血清學陰性(即AIH相關自身抗體，如ANA、ASMA、LKM-1、SLA均為陰性)。90%患者進行了肝組織學檢查，其中90%存在中度至重度界面性肝炎，56%表現(xiàn)為顯著實質壞死(橋接和融合性壞死)，肝硬化比例高達42%。診斷為AIH的患者中有28例(34%)接受激素治療，與未接受治療者相比，ICU停留時間縮短(P<0.001)，90 d生存率提高(P=0.02)，而兩組的膿毒血癥發(fā)生率相似(P=0.32)。高齡、更嚴重的肝病(基線MELD評分>27分)、肝性腦病和肝纖維化分期≥F3的患者對糖皮質激素治療的應答不佳。研究者最后指出，由于近一半的AIH患者在初診時表現(xiàn)為血清學陰性，所以需要一個較低的肝活檢(臨床可采用相較于經(jīng)皮肝穿刺活檢而言更為安全的經(jīng)頸靜脈肝活檢方式)閾值來幫助醫(yī)師獲取必要的組織學依據(jù)來盡早明確診斷。接診早期若能將患者分層為糖皮質激素治療(MELD<27)或肝移植(MELD>27，肝性腦病≥F3)可能有助于減少患者的ICU停留時間并改善預后。最近，亞太肝病學會(APASL)在其ACLF的共識意見[14]中特別增補了由AIH導致ACLF 的章節(jié)內(nèi)容，并樂觀評價了此類患者接受糖皮質激素治療的獲益前景。

3 臨床治療相關研究

AIH的標準治療是免疫抑制療法(指糖皮質激素與硫唑嘌呤的聯(lián)用)，如何避免或最小化長期治療而導致的副作用是臨床醫(yī)師的關注焦點。布地奈德不同于傳統(tǒng)的潑尼松(龍)，前者屬于第二代糖皮質激素，因主要作用部位在肝臟(肝臟首過清除率約90%)和腸道，故而患者的全身不良反應相對較小。但需要特別指出，布地奈德可在肝硬化門靜脈側支循環(huán)開放的患者中通過側支循環(huán)直接進入體循環(huán)而失去首過效應的優(yōu)勢，并且還有增加門靜脈血栓形成的風險。因此，該藥物不宜在AIH相關肝硬化患者中使用。德國學者[15]針對布地奈德在AIH患者中的有效性展開研究，提示布地奈德對不能耐受或潑尼松(龍)依賴的AIH患者有一定治療價值，但療效有限。該研究納入60例AIH患者因不能耐受或依賴潑尼松(龍)而改為布地奈德單藥或聯(lián)合其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、6-巰基嘌呤、潑尼松(龍)治療，治療6、12、24個月的生化應答率分別為55%、70%和67%，但有25%的患者因對布地奈德應答不完全或因其不良反應而改回潑尼松(龍)治療。AIH患者需長期小劑量激素維持治療，由此帶來的副作用問題亦是臨床關注重點。一項來自尼德蘭476例的回顧性研究[16]提示，即便是小劑量糖皮質激素[潑尼松(龍)每日用量在0.1～5.0 mg范圍內(nèi)]仍然會增加患者的骨折風險率。

最近，一項包含211例AIH的德國人群研究隊列[17]發(fā)現(xiàn)：在年齡>50歲的AIH患者中，約20%存在骨質疏松。老齡(>54歲)、長期服用糖皮質激素(>90個月)、低BMI指數(shù)(<23 kg/m2)以及肝纖維化(瞬時彈性成像FibroScan：E值>8 kPa)是骨質疏松的獨立風險因素(OR值分別為13.8、6.2、5.9和3.0)。臨床醫(yī)師在隨訪AIH患者的過程中應注意詢問患者先前是否存在骨折史或者骨質疏松、骨量減少的情況，高危人群定期隨訪骨密度檢查并及時給予相應的物理鍛煉宣教和藥物治療等措施。

4 預后評估

一項包含歐洲7個國家12個臨床中心的大型AIH隊列研究[18]發(fā)現(xiàn)，啟動標準治療8周后AST的顯著下降(降幅超過80%)與患者在治療26、52周后血清轉氨酶的復常率呈顯著相關性(P<0.001)?？焖賾鹫吆罄m(xù)發(fā)生肝臟相關死亡和肝移植的風險降低。這一研究結果對于本課題組[19]早年發(fā)表的AIH免疫抑制治療應答隨訪而言是一個強有力的支持。筆者之前發(fā)現(xiàn)患者血清轉氨酶水平在治療3個月內(nèi)復常者獲得生化緩解的概率是非復常患者的5.9倍。

來自美國貝勒醫(yī)學院的研究者們[20]針對AIH人群的肝細胞癌(HCC)發(fā)生率及其相關危險因素進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，通過隨機效應模型來評估觀察對象的HCC發(fā)生率和在肝硬化亞組中的發(fā)生率。共納入25項研究包括6528例患者，平均隊列人數(shù)為170例，平均隨訪時間為8.0年。結果提示AIH人群中HCC的發(fā)生率為3.06/1000人年(95%CI: 2.22～4.23，I2=51.5%，P=0.002)，其中AIH相關肝硬化患者亞組的HCC發(fā)生率是10.07/1000人年(95%CI: 6.89～14.7，I2=48.8%，P=0.015)。在93例HCC患者中，92例在其診斷前或診斷時發(fā)現(xiàn)肝硬化。AIH患者HCC的發(fā)病風險低于乙型肝炎、丙型肝炎或原發(fā)性膽汁性膽管炎患者。此項研究提示臨床醫(yī)師對于AIH肝硬化患者的隨訪中需要更為密切地監(jiān)測HCC發(fā)生。同樣地，一項來自尼德蘭的全國性研究[21]顯示，非肝硬化AIH患者的生存期和普通人群無差異，但AIH相關肝硬化者的病死率和肝移植率顯著上升。

5 總結與展望

近年來精準醫(yī)學通過基因組學、代謝組學等前沿技術，對特定疾病的大樣本人群進行新型生物標志物的鑒定與分析，為闡明病因和尋找新型治療靶點提供新思路[22]。此外，隨著高通量技術日益革新以及人工智能在醫(yī)學領域的成功應用，為自身免疫性肝病基礎和臨床多學科交叉研究提供了技術保障。有效融合基因組學、蛋白組學、代謝組學、轉錄組學、免疫組學、分子生物學、細胞生物學、臨床肝病學以及臨床實效與統(tǒng)計決策分析等多個學科，建立多維生物標志物檢測平臺是未來的研究基石和保障。聯(lián)合深度學習、數(shù)據(jù)挖掘、蛋白質芯片、超高效液相色譜-串聯(lián)質譜等多項技術，探索可能的自身抗原和抗體，進而建立自身免疫性肝病早期篩查指標和新診斷指標體系，繪制AIH獨有的遺傳、腸菌、代謝以及免疫細胞等生物標記圖譜，積極探索疾病的早期篩查、診斷體系與預警模型。在此基礎上，達到提升AIH治療效果的目標，節(jié)約有限的醫(yī)療資源。