孟英豪 李宇 邵成偉

1海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院影像醫(yī)學科，上海 200433；2海軍第九七一醫(yī)院醫(yī)學影像科，青島 266000

【提要】 胰腺腫瘤的早期診斷及準確定性對于臨床制定合理的治療方案具有重要意義。紋理分析可以通過分析圖像中像素或體素灰度間的分布和關系而對腫瘤的異質(zhì)性進行客觀定量評價，有助于放射科及臨床醫(yī)師鑒別腫瘤良惡性、預測治療效果及評估患者預后。

圖像紋理分析是近年來在醫(yī)學領域中發(fā)展較快的、有廣闊應用前景的一種圖像后處理技術。紋理是數(shù)學意義上的一種數(shù)據(jù)描述符，在醫(yī)學圖像中能夠定量描述病灶均一性、密度、光滑度、方向性等特征，而紋理特征的變化反映了病灶的病理改變。紋理分析通過分析圖像中像素或體素灰度間的分布和關系而對腫瘤的特征進行客觀定量評價[1]。紋理分析有別于既往基于形態(tài)學研究的技術，在醫(yī)學影像中運用廣泛，可作為影像生物學標志物，用于鑒別不同疾病、預測治療效果及評估患者預后等[2]，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳腺、肺、肝、腎、胰腺及前列腺等部位的疾病中均有一定的研究，但應用最成熟的領域為腫瘤影像。胰腺腫瘤目前的整體治療效果仍有不足，多數(shù)患者在初診時便已經(jīng)喪失了手術機會[3]；胰腺囊性腫瘤種類繁多，性質(zhì)不一，術前難以準確區(qū)分良惡性，導致部分患者接受不恰當?shù)闹委煼桨?；胰腺神?jīng)內(nèi)分泌腫瘤異質(zhì)性強，臨床及影像表現(xiàn)多樣，容易誤診誤治。本文對CT紋理分析在胰腺腫瘤診治方面的臨床應用進行綜述，分析其與胰腺腫瘤的生物學相關性以及作為影像學標志物在腫瘤臨床中的應用價值，探討其在臨床應用中的可行性。

一、CT紋理分析在胰腺囊性腫瘤中的應用

由于高清晰度成像掃描的廣泛使用，越來越多的胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCN)被發(fā)現(xiàn)并引起關注。PCN有4種典型類型：漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasms,SCN)，導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN)，黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasms, MCN)和實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary neoplasms,SPN)[4-7]。然而，即使對于經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師來說，僅通過肉眼來準確診斷胰腺囊性腫瘤也極具挑戰(zhàn)性[8]。一項研究[9]報道了兩位具有10年以上腹部影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在CT掃描上識別130個胰腺囊腫的準確率為67%～70%。

SCN多數(shù)都是良性和惰性腫瘤，生長緩慢，惡性進展的風險非常低。多數(shù)SCN患者無明顯癥狀，僅需內(nèi)科治療和定期影像學掃描而不需手術切除。SCN典型影像學表現(xiàn)為多發(fā)小囊疊加排列，呈蜂窩狀，內(nèi)部可見輻射狀分隔，分隔呈低強化，中央纖維瘢痕伴星狀鈣化具有診斷特異性。然而既往研究表明，SCN影像學診斷準確率低，誤診率高，其中以實性型SCN最難鑒別，使得超過一半本應內(nèi)科治療的患者接受了不必要的手術。因此，術前準確區(qū)分SCN和非SCN是非常重要和有意義的。Wei等[5]提出了一種基于放射組學的計算機輔助診斷(computer aided diagnosis, CAD)與檢測系統(tǒng)方案，自動提取了409個定量特征，并選擇了包含22個最有統(tǒng)計學意義的特征子集；交叉驗證隊列中的受試者工作特征曲線下面積(area under curve, AUC)為0.767，獨立驗證隊列中的AUC為0.837，表明人工智能可以為臨床醫(yī)師的診斷提供有力的參考，以減少誤判，避免過度治療。

MCN具有潛在惡性，是一個從腺瘤逐步惡變?yōu)榻櫚┑倪^程。從可根治的非浸潤性癌發(fā)展為浸潤性癌大概需要5～10年，故只需在癌前病變階段完整切除即可獲得良好的預后。在CT平掃上MCN呈囊性密度，單囊或多房，囊內(nèi)密度可不均勻，囊壁有時可見壁結(jié)節(jié)及鈣化、增強掃描囊壁和分隔輕中度強化。惡性胰腺 MCN 術前診斷困難，目前認為年齡、腫瘤性質(zhì)、腫瘤部位、質(zhì)地、腫瘤標志物是否增高等可能與囊腫的惡性有關，但無法獲得一個準確的綜合性標準。Yang等[7]使用Lifex軟件提取胰腺腫瘤增強CT圖像中的紋理參數(shù)，采用隨機森林法構建診斷預測模型以鑒別胰腺MCN和SCN，在層厚2 mm的驗證組中AUC為0.66，靈敏度為86%，特異度為71%，準確性為74%；在層厚5 mm的驗證組中AUC為0.75，靈敏度為85%，特異度為83%，準確性為83%。因此，從影像中獲得的紋理特征對于MCN的檢出是極為有益的，可以避免MCN患者錯過最佳手術時機，獲得更加良好的預后。

IPMN按照病變程度可分為增生、腺瘤、交界性腫瘤、原位或浸潤性癌，其臨床及影像學表現(xiàn)主要圍繞著囊性病變以及不同程度受累的胰腺導管系統(tǒng)展開。由于病灶始發(fā)于胰管上皮，與胰管相通是IPMN的典型特點，亦為影像學上診斷IPMN的特征性表現(xiàn)，但不是所有的IPMN均能在影像學上明確看到與胰管相通，故診斷困難。且隨著IPMN影像診斷研究的進展，一些既往認為的“惡性”征象，比如囊腫最大徑>3 cm、胰管突然變細、胰腺萎縮、鈣化及周圍淋巴結(jié)腫大等，與腫瘤惡性程度的相關性存在一定爭議。故盡管有風險評估的標準，但只有18%的IPMN在切除時是惡性的，而胰腺切除后出現(xiàn)短期并發(fā)癥卻高達30%～40%，大量患者因良性疾病而接受不必要的侵入性手術[10]。Chakroborty等[11]在CT掃描中提取胰腺囊腫和實質(zhì)區(qū)域的標準紋理特征，并設計了用于高風險和低風險IPMN分類的預測模型,在驗證集中應用得到AUC為0.77，顯示了良好的預測能力。故準確識別具有轉(zhuǎn)化為侵襲性癌癥的高風險的IPMN有助于對患者進行手術決策，得到更合適的治療。而低風險IPMN的患者則要避免侵入性的操作，定期進行影像學檢查，隨訪囊腫的變化情況。

二、CT紋理分析在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應用

1．胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNET)是一種罕見的腫瘤，被認為起源于胰腺的內(nèi)分泌細胞或?qū)Ч苌掀ぶ械亩嗄芨杉毎鸞12]。在WHO的分類系統(tǒng)中，PNET根據(jù)Ki-67陽性指數(shù)和核分裂像數(shù)分為3個級別：G1，低級別(侵襲性較低，5年生存率最高為85%)；G2，中級別(侵襲性較低，5年生存率約為76%)；G3，高級別(侵襲性高，5年生存率僅為9%)[13]。根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會建議，評估腫瘤分級對于患者預后和選擇適當?shù)闹委煵呗灾陵P重要[14]。

PNET的典型影像學表現(xiàn)為邊界清楚的實性腫塊，在動脈期或門靜脈期有明顯強化，多數(shù)沒有導管擴張，缺乏血管包裹。最近的一些研究[15]表明，G2、G3級PNET更可能顯示動脈期弱強化。不同PNET之間在腫瘤邊緣、強化方式、門靜脈增強率和導管擴張方面存在差異。隨著PNET腫瘤級別的增加，平均表觀擴散系數(shù)顯著降低。雖然一些研究[16]表明CT或MRI影像特征可以評估PNET的腫瘤分級，但準確性有限。Salahshour等[17]提出了由6個CT參數(shù)組成的新的影像學指標，其評估G2、G3級的特異度和準確性分別為10.0%和70.1%，因此腫瘤分級的評估大部分是通過活檢或術后標本組織病理學分析等侵入性方式來實現(xiàn)。近來多項研究表明，通過對CT征象和CT紋理變量進行分析可以有效預測腫瘤的分級。Canellas等[12]證實圖像的腫瘤大小、胰管擴張、腫瘤血管受累、淋巴結(jié)腫大以及定量紋理分析(熵)與PNET的侵襲性明顯相關。D′Onofrio等[14]認為定性分析(腫瘤邊緣)及定量分析(增強比和通透性指數(shù))可以較好區(qū)分G1級與G3級腫瘤和G2級與G3級腫瘤，而對G1級與G2級腫瘤的鑒別相對欠佳；CT紋理分析可以將G1級與G2、G3級腫瘤區(qū)分開來，顯示出差異具有統(tǒng)計學意義。除了對CT影像的紋理分析日益成熟，MR在評估PNET的組織病理學分級方面的潛在價值也被挖掘出來。Guo等[18]比較3種不同組織病理學亞型之間的MRI紋理參數(shù)，顯示出4個基于T2的參數(shù)(反差矩、能量、相關和差熵)和5個基于DWI的參數(shù)(相關度、對比度、反差矩、最大強度和熵)對PNET分級有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；利用這些特征建立的6個預測模型在T2WI和DWI上的AUC范圍為0.703～0.989，相較于僅依靠CT參數(shù)，顯示出更好的預測能力。

2．胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷：PNET的典型影像學表現(xiàn)為邊界清楚的實性腫塊，在動脈期或門靜脈期有相對強烈的增強，與胰腺其他富血管腫塊的影像學表現(xiàn)較為類似。盡管PNET有腫瘤鈣化、孤立性腫塊等特殊征象，但缺乏靈敏度，而利用紋理特征的定量分析與其他富血管腫瘤相鑒別，可明顯提高PNET診斷的靈敏度及準確性。van der Pol等[19]發(fā)現(xiàn)相較于胰腺腎細胞癌轉(zhuǎn)移瘤，PNET在增強CT上的熵明顯較高。Lin等[20]發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)副脾和PNETS之間的熵和均勻性差異均有統(tǒng)計學意義，利用熵和均勻性區(qū)分兩者的靈敏度(85.0%～95.0%)和特異度(75.0%～83.3%)較好。雖然多數(shù)PNET在動脈期表現(xiàn)為富血供強化，但最近的研究報道[13]，高達41.5%的PNET可能表現(xiàn)為非典型的乏血供強化模式，故在宏觀的影像學特征上，PNET與PDAC同樣表現(xiàn)為乏血供強化模式，二者的鑒別需進一步研究。Karmazanovsky等[21]發(fā)現(xiàn)無胰管擴張、門靜脈高強化或持續(xù)強化是診斷乏血管PNET的獨立預測因素，根據(jù)這些標準，PNET與PDAC鑒別的AUC為0.906～0.846，表明紋理特征(包括熵和均勻性)可以幫助區(qū)分PNET與PDAC。Manfredi等[15]研究了更多的紋理特征(均值、中位數(shù)、第5百分位數(shù)、第10百分位數(shù)、第25百分位數(shù)及偏斜度)，其在PNEC與PDAC之間顯示出明顯的差異。Yu等[22]建立了動脈期和門靜脈期兩種紋理模型，并用來鑒別PNET和PDAC，得到的AUC分別為0.855和0.929，略高于僅憑CT參數(shù)進行的鑒別，提示增強CT圖像的紋理分析對于鑒別診斷乏血供PNET和PDAC有巨大幫助。

三、CT紋理分析在胰腺癌中的應用

在胰腺癌診斷過程中，臨床醫(yī)師往往借助于傳統(tǒng)的影像學方法，但受影像醫(yī)師水平的干擾，常出現(xiàn)診斷偏差。而人工智能不僅被應用于正常器官的分割，還被應用于腫瘤檢測、分類、腫瘤生長預測、患者生存和治療反應等方面[23]。

1．胰腺癌診斷與鑒別診斷：對于胰腺腫瘤患者，EUS和EUS-FNA相結(jié)合診斷胰腺癌的靈敏度為80%～90%。當慢性胰腺炎和腫塊型胰腺炎共存時，靈敏度可能降低到75%以下。隨著人工神經(jīng)網(wǎng)絡及EUS成像技術的進步，用于診斷胰腺癌和慢性胰腺炎的人工神經(jīng)網(wǎng)絡分類模型的靈敏度達94.64%，特異度達94.44%，陽性預測值達97.24%，陰性預測值達89.47%[24-26]。

胰頭腫塊型胰腺炎與胰頭癌在CT圖像上大多表現(xiàn)為邊界不清的類圓形腫塊，腫塊型胰腺炎病灶大小、胰實質(zhì)期病灶CT值、胰實質(zhì)期病灶CT值與腰大肌CT值的比值均高于胰頭癌，胰管貫穿及串珠樣擴張發(fā)生率高于胰頭癌，膽總管下端截斷、雙管征及血管受累發(fā)生率低于胰頭癌，差異均有統(tǒng)計學意義。Zhang等[27]用增強CT聯(lián)合紋理分析鑒別胰頭腫塊型胰腺炎與胰頭癌，得到AUC值為0.944，靈敏度為83.0%，特異度為95.2%，而僅憑人工診斷胰頭腫塊型胰腺炎誤診率達61.9%，胰頭癌誤診率達8.5%，顯示了在CT圖像上利用人工智能鑒別胰頭腫塊型胰腺炎與胰頭癌具有一定作用。

PET-CT可以同時獲得CT和PET序列圖像，在胰腺癌診斷中起著重要作用。Hara等[28]開發(fā)了一種基于標準攝取值(standard uptake value, SUV)的Z評分模型，檢測出無其他特征的疑似病灶區(qū)域。然而，僅使用SUV可能導致最終識別結(jié)果的不確定性，且不同的CT影像上胰腺的形狀、大小和位置差異很大，傳統(tǒng)分類器缺乏學習和融合過程來提高自身性能。張玉全等[29]采用多種特征提取算法來提取CT和PET圖像內(nèi)的紋理特征，選擇鑒別性能最優(yōu)的多模特征子集，采用SVM分類器進行自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)與PDAC的鑒別，在10次10折交叉驗證中的平均鑒別準確率為89.28%，靈敏度為89.24%，特異度為89.33%，在特異度方面更是遠遠高于人工診斷的75.56%。

2．胰腺癌預后的預測：完整的手術切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法。然而，多數(shù)胰腺癌患者在被診斷時就已出現(xiàn)局部進展過快或轉(zhuǎn)移，故即使對于接受手術治療的胰腺癌患者，由于復發(fā)的高風險，預后仍然很差。對于將出現(xiàn)早期復發(fā)(定義為術后1年內(nèi)復發(fā))的患者，手術切除可能具有更多的風險而不是益處，與手術相關的發(fā)病率和死亡率明顯增加，或者預期壽命較短的患者的生活質(zhì)量更加惡化。因此，找出那些不能從手術中獲得較大收益的患者，避免其進行不必要的手術，對于改善患者預后，提高患者的生活質(zhì)量都具有極大幫助。

考慮到CT紋理分析對于各種癌癥預后的有效性，多位放射學工作者研究了術前CT圖像上測量的胰腺癌定量紋理特征與胰頭癌患者根治性切除后臨床結(jié)果的關系。Cassinotto等[30]發(fā)現(xiàn)，與早期復發(fā)相關的變量有淋巴結(jié)侵襲、峰度和腫瘤內(nèi)最低密度區(qū)域的平均衰減值。Eilaghi等[31]發(fā)現(xiàn)PDAC的CT圖像衍生的紋理特征中不相似性和反差歸一化與胰腺癌切除后總生存率明顯相關。隨著越來越多與患者預后相關的胰腺癌CT圖像的紋理特征被發(fā)現(xiàn)，由紋理特征組成的預測模型將發(fā)揮更大的作用。

目前對于失去手術機會的胰腺癌患者最廣泛接受的治療方法是化療，而患者對化療的反應不同。部分患者由于腫瘤無反應、藥物毒副作用以及并發(fā)癥風險可能導致生存質(zhì)量及存活率較低。因此，找到適當?shù)囊蛩貋碜R別不能從化療中獲得最佳益處的患者是非常重要的。Sandrasegaran等[32]發(fā)現(xiàn)CT紋理參數(shù)中的陽性像素平均值、峰度與化療后患者的總體生存率顯著相關。Cheng等[33]證實了腫瘤標準差和偏斜度可作為化療后生存率的獨立預測因子。因此，在個性化癌癥治療的時代，只有獲得更多關于腫瘤的信息，才能更好地為患者量身定制治療，使患者獲得最大的收益。

四、小結(jié)與展望

綜上所述，CT圖像紋理分析目前廣泛應用于鑒別胰腺腫瘤的良惡性、評估惡性腫瘤治療后的效果及預后等，各種紋理參數(shù)可為放射科醫(yī)師提供更客觀的評估依據(jù)，提高評價準確性。但是CT圖像紋理分析應用于胰腺惡性腫瘤尚存在以下不足：(1)紋理分析類型、分割類型、后處理技術、紋理特征輸出的數(shù)量和質(zhì)量在不同平臺和不同研究中存在廣泛差異，且病變形態(tài)、位置和圖像采集參數(shù)等均影響紋理特征參數(shù)值；(2)大多數(shù)紋理特征提取方法屬于啟發(fā)式的，目前主要以方法本身和實驗性研究為主，多數(shù)在視覺可區(qū)分的紋理上進行實驗和驗證，且主要為針對紋理邊緣相對簡單的圖像，而對于含有多種紋理類型的復雜的邊界問題的研究較少；(3)關于CT紋理分析應用于胰腺惡性腫瘤的研究多來自單中心回顧性研究。

因此，目前對CT紋理分析的研究還處于初級階段，尚未廣泛應用于臨床，未來需要大型、多中心、前瞻性假說驅(qū)動研究，以推動紋理分析作為臨床常規(guī)工具。在廣大研究人員和臨床醫(yī)師的共通努力下，以紋理分析為代表的現(xiàn)代化無創(chuàng)技術可以充當生物標志物，建立病理、解剖和功能影像之間的聯(lián)系，進一步減輕醫(yī)療負擔，最終造福于患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突