殷杰 劉韜韜 沈錫中

藥物性肝損傷是指藥物常規(guī)使用時(shí)所發(fā)生的意外肝損傷，包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其他肝細(xì)胞的損傷[1]。2013年國內(nèi)藥物性肝損傷Meta分析顯示抗結(jié)核藥物及補(bǔ)充代替藥物是最常見的致病藥物[2]。近期基于多中心的臨床回顧性研究證實(shí)中藥、草藥及膳食補(bǔ)充劑、抗結(jié)核藥物是導(dǎo)致我國住院患者DILI的主要病因[3]。本研究通過回顧性分析DILI患者臨床資料，為臨床提供診治經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝功能異常前有可疑藥物應(yīng)用史；排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等[4]。因果關(guān)系評(píng)分(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)>8 分，非?？赡?；6～8分，很可能；3～5 分，可能；1～2 分，不像；≤0，無關(guān)[5,6]。選取2016年11月至 2019 年11月在上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院的DILI患者，將RUCAM評(píng)分≥6分患者納入本研究，共116例。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參考國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)建立、修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn)，①肝細(xì)胞損傷型： R≥5；②膽汁淤積型：R≤2；③混合型：2

二、研究方法

采用回顧性的調(diào)查研究方法，收集患者一般情況、可疑藥物用藥史、飲酒史、合并肝病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝穿刺、治療、轉(zhuǎn)歸等資料。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用

SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

116 例患者中男性47例，女性69例，年齡21～83歲，主要集中在40～69歲。18例有飲酒史，16例合并脂肪肝，5例合并HBV攜帶，2例合并血吸蟲肝病，2例合并酒精性肝病，2例合并自身免疫性肝??；13例患者處于免疫抑制狀態(tài)(惡性腫瘤、自身免疫性疾病、特殊感染服用免疫抑制劑)；我院首診48例(41.4%)，外院首診68例(58.6%)。

二、可疑藥物

116例患者中75例(64.7%)只應(yīng)用過中草藥或中成藥，23例(19.8%)只應(yīng)用過西藥，中西藥聯(lián)用者11例(9.5%)，7例(6.0%)只服用過保健品。其中西藥導(dǎo)致DILI為多種藥物聯(lián)用，以抗微生物藥物(7例)、解熱鎮(zhèn)痛藥(5例)居多，化療及腫瘤靶向藥物4例，他汀類藥物3例；中藥DILI常見為含三七(13例)、何首烏(8例)、淫羊藿(2例)的制劑及湯藥。

三、服藥到癥狀出現(xiàn)時(shí)間

時(shí)間跨度從1 d至2年，中位時(shí)間為28 d，主要集中于服藥后7～84 d。

四、實(shí)驗(yàn)室檢查

116例患者中自身抗體陰性49例(42.2%)，自身抗體陽性(57.8%)，其中自身抗體以ANA陽性為主。116例患者肌酐均在正常范圍內(nèi)；血清白蛋白范圍為16～49 g/L，中位數(shù)為40.55 g/L，白蛋白降低患者19例(16.4%)，正常范圍患者97例(83.6%)； INR范圍為0.8～3.63，INR延長(zhǎng)31例(26.7%)，INR正常85例(73.3%)。DILI分型，肝細(xì)胞損傷型82例(70.7%)，膽汁淤積型16例(13.8%)，混合型18例(15.5%)。中草藥所致的DILI患者首診時(shí)ALT、AST、γ-GT高于西藥所致DILI患者(表1)。9例RUCAM評(píng)分在6～8分患者進(jìn)行了肝活組織檢查(7.8%)，7例自身抗體陽性，病理表現(xiàn)均提示藥物性肝損傷可能，只有1例肝穿病理提示DILI合并AIH可能。不同DILI分型的肝穿刺比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.923，P=0.031)，其中混合型肝穿刺比例最高。

五、治療與預(yù)后

除了停用可疑肝損傷藥物，保肝及退黃等支持治療外，其中44例患者評(píng)估后使用了糖皮質(zhì)激素(37.9%)。激素治療組患者首診時(shí)TBil、DBil、ALP值顯著高于非激素治療組，且Alb水平顯著低于非激素治療組(表2)。110例治療后好轉(zhuǎn)(94.8%)，6例無效(5.2%)，其中2例住院期間死亡。 治療無效組患者首診時(shí)TBil、DBil和INR值均顯著高于治療好轉(zhuǎn)組患者，血清Alb水平顯著低于治療好轉(zhuǎn)組患者，二組間ALT、AST、γ-GT、ALP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表1 中草藥與西藥導(dǎo)致DILI的生化指標(biāo)比較[M(QR)]

表2 非糖皮質(zhì)激素治療組與糖皮質(zhì)激素治療組間生化指標(biāo)比較[M(QR)]

表3 治療有效組與無效組間生化指標(biāo)比較[M(QR)]

討 論

中草藥及營養(yǎng)保健品已經(jīng)成為導(dǎo)致我國DILI的主要原因之一[8]。湘雅二院超過1/3的住院DILI患者的可疑致病藥物為中草藥[9]。在我院的回顧性數(shù)據(jù)里，中草藥及保健品是導(dǎo)致藥物性肝損害的主要原因，占80.7%。

我國DILI以肝細(xì)胞型為主，混合型次之，淤膽型最少，女性老年患者更易發(fā)生嚴(yán)重的DILI[3]。此外女性DILI患者進(jìn)展為急性肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。另一項(xiàng)國內(nèi)回顧性研究表明，DILI多發(fā)生于老年女性，相比于西藥，中藥導(dǎo)致DILI的生化指標(biāo)異常更明顯，多數(shù)DILI患者預(yù)后良好[10]。本研究提示DILI患者中老年女性居多，肝損傷型DILI為主。中老年女性可能是DILI的易感人群，這需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。

國內(nèi)外的DILI最新指南指出，DILI診斷為排他性的，主要依賴于RUCAM評(píng)分系統(tǒng)；肝穿刺不是診斷主要手段，主要適用于實(shí)驗(yàn)室檢查不能除外的AIH情況[4,11-12]。本研究中9例患者進(jìn)行了肝穿刺，肝穿刺結(jié)果均支持DILI診斷，其中只有1例合并AIH。本研究表明混合型DILI是肝穿刺的主要DILI類型，有待于大樣本及多中心數(shù)據(jù)支持。

停藥是DILI治療的首要原則。糖皮質(zhì)激素治療在DILI治療中存在著爭(zhēng)議[13]。國內(nèi)外指南推薦糖皮質(zhì)激素主要用于免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI[4,11]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)護(hù)肝治療不應(yīng)答的伴有自身抗體陽性的 DILI患者，可選擇中小劑量、中短療程的糖皮質(zhì)激素治療，但停藥后病情易復(fù)發(fā)[14]。本研究數(shù)據(jù)分析表明糖皮質(zhì)激素治療主要應(yīng)用于膽汁淤積性患者，激素治療組患者相對(duì)病情較重，激素組好轉(zhuǎn)率低于非激素治療組，因此DILI時(shí)使用糖皮質(zhì)激素需謹(jǐn)慎。

多數(shù)DILI患者停藥后予以對(duì)癥支持治療，預(yù)后良好，少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為急性肝衰竭甚至死亡[3]。本研究數(shù)據(jù)提示近95%患者治療后好轉(zhuǎn)，首診時(shí)TBil、DBil、INR、Alb可能是DILI患者預(yù)后不佳的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

總體來說，中老年女性為DILI易感人群，中草藥是DILI的主要藥物，肝細(xì)胞型為DILI主要類型，多數(shù)患者預(yù)后良好。肝穿刺可能有助于混合型DILI的診斷。因此在臨床工作中，加強(qiáng)對(duì)患者宣教，盡量避免不需服用的藥品尤其是中草藥及保健品；如需服用相關(guān)藥物，定期監(jiān)測(cè)肝功能，盡早發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)停藥，是預(yù)防DILI的重要手段。