殷杰 劉韜韜 沈錫中

藥物性肝損傷是指藥物常規(guī)使用時所發(fā)生的意外肝損傷，包括肝實質細胞及其他肝細胞的損傷[1]。2013年國內藥物性肝損傷Meta分析顯示抗結核藥物及補充代替藥物是最常見的致病藥物[2]。近期基于多中心的臨床回顧性研究證實中藥、草藥及膳食補充劑、抗結核藥物是導致我國住院患者DILI的主要病因[3]。本研究通過回顧性分析DILI患者臨床資料，為臨床提供診治經(jīng)驗。

資料與方法

一、研究對象

參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILI診斷標準：肝功能異常前有可疑藥物應用史；排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等[4]。因果關系評分(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)>8 分，非?？赡埽?～8分，很可能；3～5 分，可能；1～2 分，不像；≤0，無關[5,6]。選取2016年11月至 2019 年11月在上海復旦大學附屬中山醫(yī)院住院的DILI患者，將RUCAM評分≥6分患者納入本研究，共116例。臨床分型標準參考國際醫(yī)學科學組織理事會建立、修訂的判斷標準，①肝細胞損傷型： R≥5；②膽汁淤積型：R≤2；③混合型：2

二、研究方法

采用回顧性的調查研究方法，收集患者一般情況、可疑藥物用藥史、飲酒史、合并肝病史、實驗室檢查、影像學檢查、肝穿刺、治療、轉歸等資料。

三、統(tǒng)計學方法采用

SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般情況

116 例患者中男性47例，女性69例，年齡21～83歲，主要集中在40～69歲。18例有飲酒史，16例合并脂肪肝，5例合并HBV攜帶，2例合并血吸蟲肝病，2例合并酒精性肝病，2例合并自身免疫性肝?。?3例患者處于免疫抑制狀態(tài)(惡性腫瘤、自身免疫性疾病、特殊感染服用免疫抑制劑)；我院首診48例(41.4%)，外院首診68例(58.6%)。

二、可疑藥物

116例患者中75例(64.7%)只應用過中草藥或中成藥，23例(19.8%)只應用過西藥，中西藥聯(lián)用者11例(9.5%)，7例(6.0%)只服用過保健品。其中西藥導致DILI為多種藥物聯(lián)用，以抗微生物藥物(7例)、解熱鎮(zhèn)痛藥(5例)居多，化療及腫瘤靶向藥物4例，他汀類藥物3例；中藥DILI常見為含三七(13例)、何首烏(8例)、淫羊藿(2例)的制劑及湯藥。

三、服藥到癥狀出現(xiàn)時間

時間跨度從1 d至2年，中位時間為28 d，主要集中于服藥后7～84 d。

四、實驗室檢查

116例患者中自身抗體陰性49例(42.2%)，自身抗體陽性(57.8%)，其中自身抗體以ANA陽性為主。116例患者肌酐均在正常范圍內；血清白蛋白范圍為16～49 g/L，中位數(shù)為40.55 g/L，白蛋白降低患者19例(16.4%)，正常范圍患者97例(83.6%)； INR范圍為0.8～3.63，INR延長31例(26.7%)，INR正常85例(73.3%)。DILI分型，肝細胞損傷型82例(70.7%)，膽汁淤積型16例(13.8%)，混合型18例(15.5%)。中草藥所致的DILI患者首診時ALT、AST、γ-GT高于西藥所致DILI患者(表1)。9例RUCAM評分在6～8分患者進行了肝活組織檢查(7.8%)，7例自身抗體陽性，病理表現(xiàn)均提示藥物性肝損傷可能，只有1例肝穿病理提示DILI合并AIH可能。不同DILI分型的肝穿刺比例差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.923，P=0.031)，其中混合型肝穿刺比例最高。

五、治療與預后

除了停用可疑肝損傷藥物，保肝及退黃等支持治療外，其中44例患者評估后使用了糖皮質激素(37.9%)。激素治療組患者首診時TBil、DBil、ALP值顯著高于非激素治療組，且Alb水平顯著低于非激素治療組(表2)。110例治療后好轉(94.8%)，6例無效(5.2%)，其中2例住院期間死亡。 治療無效組患者首診時TBil、DBil和INR值均顯著高于治療好轉組患者，血清Alb水平顯著低于治療好轉組患者，二組間ALT、AST、γ-GT、ALP值差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表1 中草藥與西藥導致DILI的生化指標比較[M(QR)]

表2 非糖皮質激素治療組與糖皮質激素治療組間生化指標比較[M(QR)]

表3 治療有效組與無效組間生化指標比較[M(QR)]

討 論

中草藥及營養(yǎng)保健品已經(jīng)成為導致我國DILI的主要原因之一[8]。湘雅二院超過1/3的住院DILI患者的可疑致病藥物為中草藥[9]。在我院的回顧性數(shù)據(jù)里，中草藥及保健品是導致藥物性肝損害的主要原因，占80.7%。

我國DILI以肝細胞型為主，混合型次之，淤膽型最少，女性老年患者更易發(fā)生嚴重的DILI[3]。此外女性DILI患者進展為急性肝衰竭風險更高[1]。另一項國內回顧性研究表明，DILI多發(fā)生于老年女性，相比于西藥，中藥導致DILI的生化指標異常更明顯，多數(shù)DILI患者預后良好[10]。本研究提示DILI患者中老年女性居多，肝損傷型DILI為主。中老年女性可能是DILI的易感人群，這需要進一步循證醫(yī)學驗證。

國內外的DILI最新指南指出，DILI診斷為排他性的，主要依賴于RUCAM評分系統(tǒng)；肝穿刺不是診斷主要手段，主要適用于實驗室檢查不能除外的AIH情況[4,11-12]。本研究中9例患者進行了肝穿刺，肝穿刺結果均支持DILI診斷，其中只有1例合并AIH。本研究表明混合型DILI是肝穿刺的主要DILI類型，有待于大樣本及多中心數(shù)據(jù)支持。

停藥是DILI治療的首要原則。糖皮質激素治療在DILI治療中存在著爭議[13]。國內外指南推薦糖皮質激素主要用于免疫機制介導的DILI[4,11]。研究發(fā)現(xiàn)對護肝治療不應答的伴有自身抗體陽性的 DILI患者，可選擇中小劑量、中短療程的糖皮質激素治療，但停藥后病情易復發(fā)[14]。本研究數(shù)據(jù)分析表明糖皮質激素治療主要應用于膽汁淤積性患者，激素治療組患者相對病情較重，激素組好轉率低于非激素治療組，因此DILI時使用糖皮質激素需謹慎。

多數(shù)DILI患者停藥后予以對癥支持治療，預后良好，少數(shù)患者會進展為急性肝衰竭甚至死亡[3]。本研究數(shù)據(jù)提示近95%患者治療后好轉，首診時TBil、DBil、INR、Alb可能是DILI患者預后不佳的實驗室指標。

總體來說，中老年女性為DILI易感人群，中草藥是DILI的主要藥物，肝細胞型為DILI主要類型，多數(shù)患者預后良好。肝穿刺可能有助于混合型DILI的診斷。因此在臨床工作中，加強對患者宣教，盡量避免不需服用的藥品尤其是中草藥及保健品；如需服用相關藥物，定期監(jiān)測肝功能，盡早發(fā)現(xiàn)異常，及時停藥，是預防DILI的重要手段。