吳艷艷譯， 陳立剛， 祁興順審校

1 錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院， 遼寧 錦州 121001； 2 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 沈陽(yáng) 110840；3 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化內(nèi)科， 福建 廈門 361004

飲酒對(duì)公共衛(wèi)生的負(fù)擔(dān)占全球疾病負(fù)擔(dān)的5.1%。酒精使用障礙(alcohol use disorder，AUD)包括酒精濫用和酒精依賴，是歐洲人群過(guò)早死亡的主要危險(xiǎn)因素之一。它可引起200多種疾病，包括神經(jīng)精神類疾病、慢性疾病、癌癥和致殘性外傷。AUD是導(dǎo)致西方國(guó)家肝損傷的最常見原因，可引起一系列肝臟疾病，包括脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌。酒精相關(guān)性肝病(alcohol associated liver disease，AALD)是世界上最常見的30種死因之一，且肝臟相關(guān)的死亡率與飲酒有關(guān)。意大利肝病學(xué)會(huì)(AISF)制定的這部臨床實(shí)踐指南主要集中在AALD的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和治療方面，旨在為AALD管理提供實(shí)用意見。這部指南的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度采用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)；分為三個(gè)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)：高(A)、中(B)、低(C)；分為兩個(gè)推薦強(qiáng)度等級(jí)：強(qiáng)(1)、弱(2)。證據(jù)質(zhì)量越高，就越有可能得到強(qiáng)推薦；證據(jù)價(jià)值和偏好的可變性越大或不確定性越大，就越有可能得到弱推薦。本文將主要推薦意見摘譯如下。

1 流行病學(xué)

推薦意見:

(1)青少年需強(qiáng)制禁酒，這是因?yàn)榍嗌倌瓯瘸赡耆烁自馐芫凭嚓P(guān)的損害(A1)。

與歐美指南的比較:

AUD是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病。在西方國(guó)家，約有10%的人群受到AUD影響。在美國(guó)，AALD的死亡率不斷攀升，尤其是年輕患者。在歐盟國(guó)家，AALD導(dǎo)致的死亡人數(shù)占所有肝病患者的41%。有史以來(lái)意大利就是平均飲酒量處于中高等水平的國(guó)家之一。2014年的世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)表明，意大利也是青少年每周飲酒率最高的歐洲國(guó)家之一，其中，男性每周飲酒率為31%，女性為17%。與歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)指南和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)指南相比，這部意大利的指南根據(jù)本國(guó)國(guó)情首次就青少年飲酒問(wèn)題作出了明確推薦。

2 臨床表現(xiàn)

推薦意見:

(1)AALD相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)估和處理與其他病因引起的肝病是一致的(A1)。

(2)推薦AALD患者住院時(shí)應(yīng)篩查可能的感染(A1)。

(3)AALD患者應(yīng)篩查共存的精神疾病和其他藥物濫用成癮情況(A1)。

(4)AALD患者必須評(píng)估發(fā)生酒精戒斷綜合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)的可能(A1)。

(5)若近期大量飲酒的患者發(fā)生進(jìn)行性加重的黃疸，則表明可能存在急性酒精性肝炎(acute alcoholic hepatitis，AAH)；這是一種嚴(yán)重的、病死率高的疾病，需住院治療(A1)。

與歐美指南的比較:

三部指南均認(rèn)為AALD無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，它的許多癥狀和體征并非飲酒直接所致，而是進(jìn)展至較為嚴(yán)重的階段，顯示出晚期肝病的臨床體征。這部意大利指南認(rèn)為，近期大量飲酒的患者發(fā)生黃疸進(jìn)行性加重，提示AAH的可能。此外，這部意大利指南也指出，AALD治療期間，完全戒酒有益于改善患者預(yù)后，但患者在戒酒過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)AWS，嚴(yán)重的AWS可表現(xiàn)為震顫、昏迷、心力衰竭，甚至死亡，因此建議對(duì)AALD患者評(píng)估AWS。這部意大利指南和EASL指南分別建議AALD和AUD患者應(yīng)同時(shí)篩查精神障礙和其他成癮癥。此外，這部意大利指南也認(rèn)為，AALD患者一旦住院，疊加感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此建議AALD住院患者篩查感染。

3 診斷

推薦意見:

(1)應(yīng)用酒精使用障礙篩查量表(AUDIT)或酒精使用障礙篩查量表簡(jiǎn)化版(AUDIT-C)評(píng)估AUD和酒精依賴患者(A1)。

(2)應(yīng)對(duì)高危人群篩查飲酒情況和(或)酒精濫用(A2)。

(3)AST/ALT比值>1.5～2常與AALD相關(guān)(A1)。

(4)當(dāng)診斷不明確、需進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分級(jí)或作為特定藥物治療的候選者時(shí)，需行肝活檢(A1)。

(5)瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)在脂肪變性、晚期纖維化和肝硬化方面的診斷準(zhǔn)確性極高(A1)。

(6)若酗酒患者近期出現(xiàn)黃疸，則提示存在酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)的可能(A1)。

(7)預(yù)后評(píng)分用于鑒定重型AH(Maddrey判別函數(shù)評(píng)分>32或MELD評(píng)分>20)(A1)。

(8)MELD評(píng)分和Lille評(píng)分相結(jié)合可有效預(yù)測(cè)AH患者的短期病死率(A1)。

與歐美指南的比較:

三部指南均建議采用AUDIT評(píng)估AUD或酒精依賴的患者。這部意大利指南和EASL指南建議對(duì)高危人群(如在酒精康復(fù)診所診治的或由全科醫(yī)生確診的過(guò)量飲酒者)篩查AALD。而AASLD指南建議所有初級(jí)保健、胃腸/肝病門診、急診和住院患者應(yīng)通過(guò)問(wèn)卷方式常規(guī)篩查酒精使用情況。AASLD指南還建議AUDIT-C≥4、AUDIT>8的患者或酗酒者經(jīng)短暫干預(yù)后轉(zhuǎn)診治療。EASL指南則建議確診為AALD患者經(jīng)短暫干預(yù)后轉(zhuǎn)診至多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療。此外，這部意大利指南和EASL指南均認(rèn)為酗酒患者近期出現(xiàn)黃疸，則提示存在AH的可能。

尚無(wú)任何單一的肝功能指標(biāo)可以確診AALD。這部意大利指南指出AST/ALT比值>1.5～2常與AALD相關(guān)，TE在檢測(cè)脂肪變性、晚期纖維化和肝硬化方面有著極高的準(zhǔn)確性。EASL指南認(rèn)為肝功能指標(biāo)和肝纖維化檢測(cè)可用于篩查AUD，還認(rèn)為通過(guò)測(cè)定尿或頭發(fā)中的乙基葡糖醛酸乙酯(ethyl glucuronide，EtG)可以準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)戒酒情況。AASLD指南認(rèn)為尿或頭發(fā)中的EtG不僅有助于監(jiān)測(cè)戒酒情況，而且可用于診斷AUD。

三部指南均建議預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(Maddrey判別函數(shù)評(píng)分、MELD評(píng)分、Lille評(píng)分)用于評(píng)估AH患者預(yù)后并識(shí)別重型AH，以防早期死亡。

4 治療

推薦意見：

(1)AALD的治療目標(biāo)是防止疾病進(jìn)展和并發(fā)癥發(fā)生，并建議完全戒酒(A1)。

(2)對(duì)于重型AAH(Maddrey判別函數(shù)評(píng)分>32分)，建議糖皮質(zhì)激素治療(A1)。

(3)開始糖皮質(zhì)激素治療前、糖皮質(zhì)激素治療期間以及隨訪期間都應(yīng)篩查感染(A1)。

(4)必須早期識(shí)別對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o應(yīng)答的患者(第7天的Lille評(píng)分>0.45)，因?yàn)樵谶@種情況下必須停止糖皮質(zhì)激素治療(A1)。

(5)苯二氮卓類藥物(地西泮：第1天，10 mg，4次/d；第2天，5 mg，4次/d；此后，逐漸減量；或氯地西泮：第1天，50～100 mg，4次/d；第2天，25～50 mg，4次/d；此后，逐漸減量)是AWS患者首選的治療方法(A1)。

(6)對(duì)于晚期肝病合并AWS的患者，應(yīng)選用半衰期短的苯二氮卓類藥物(奧沙西泮：口服15～30 mg，3～4次/d；或者，勞拉西泮：靜脈注射1 mg或口服2 mg，4～6次/d)(A1)。

(7)苯二氮卓類藥物治療AWS不得超過(guò)10～14 d，否則會(huì)造成濫用和(或)發(fā)生腦病的可能(A1)。

(8)對(duì)于無(wú)晚期肝病的AUD患者，藥物和社會(huì)心理干預(yù)治療相結(jié)合可減少飲酒，并可防止復(fù)發(fā)(A1)。

(9)對(duì)于伴有肝病的AUD患者，推薦完全戒酒(A1)。

(10)伴有晚期肝病的AUD患者代表著一類特殊群體，應(yīng)由一個(gè)專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行治療；這個(gè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括肝病專家和擅長(zhǎng)成癮醫(yī)學(xué)專業(yè)的專家(如精神病醫(yī)生或心理學(xué)家)，或者擅長(zhǎng)成癮醫(yī)學(xué)專業(yè)的肝病專家(A1)。建議每個(gè)管理AALD的肝病科都應(yīng)具備擅長(zhǎng)成癮醫(yī)學(xué)的專家，而不是聘請(qǐng)外來(lái)醫(yī)生(B2)。

(11)對(duì)于伴有早期肝病的AUD患者，大多數(shù)抗成癮的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，而伴有晚期肝病的AUD患者則不應(yīng)服用(B1)；在這些患者中，巴氯芬(10 mg，3次/d)在防止酒癮復(fù)發(fā)和提高完全戒酒率方面是安全、有效的(B2)。

(12)肝移植是晚期AALD的治療金標(biāo)準(zhǔn)(A1)。

(13)等待肝移植的AUD患者應(yīng)通過(guò)常規(guī)臨床訪視及實(shí)驗(yàn)室檢查明確是否已戒酒(A1)。

(14)肝移植資格不應(yīng)僅基于標(biāo)準(zhǔn)的戒酒時(shí)間來(lái)定(A1)。在緊急的醫(yī)療情況下，即便未達(dá)到6個(gè)月的戒酒時(shí)間，也可有選擇地提前評(píng)估肝移植資格(C1)。

(15)對(duì)于藥物治療無(wú)效的重型AAH患者應(yīng)有選擇性地盡早行肝移植(A1)。

(16)肝移植前后必須采取多學(xué)科途徑評(píng)估移植患者的醫(yī)學(xué)及心理適宜性(A1)。

與歐美指南的比較：

三部指南均表明，戒酒可改善AALD患者的長(zhǎng)期預(yù)后。這部意大利指南推薦伴有肝病的AUD患者需完全戒酒，伴有晚期肝病的AUD患者則應(yīng)由一個(gè)專家團(tuán)隊(duì)實(shí)施治療，這個(gè)團(tuán)隊(duì)必須具有肝病專家和擅長(zhǎng)成癮醫(yī)學(xué)專業(yè)的精神病醫(yī)生或心理學(xué)家。

這部意大利指南和EASL指南均推薦應(yīng)用苯二氮卓類藥物治療AWS。此外，這部意大利指南還建議晚期肝病合并AWS的患者應(yīng)選用半衰期短的苯二氮卓類藥物。AASLD指南未給出明確推薦。

三部指南均建議在排除活動(dòng)性感染的情況下，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍40 mg/d)治療重型AH，可降低短期病死率。AASLD指南和EASL指南還建議在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸改善重型AH患者30 d生存率。此外，這部意大利指南和EASL指南均建議開始糖皮質(zhì)激素治療前、糖皮質(zhì)激素治療期間以及隨訪期間應(yīng)系統(tǒng)性篩查感染，而AASLD指南未給出明確推薦。三部指南均推薦應(yīng)盡早鑒定對(duì)糖皮質(zhì)激素早期(第7天)無(wú)應(yīng)答的患者，并予以停藥。針對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o應(yīng)答者，需經(jīng)嚴(yán)格判定后，應(yīng)考慮早期肝移植。

肝移植是晚期AALD患者的治療金標(biāo)準(zhǔn)。EASL指南推薦Child-Turcotte-Pugh C級(jí)和(或)MELD評(píng)分≥15分的AALD患者應(yīng)考慮肝移植。AASLD指南則推薦失代償期酒精性肝硬化、Child-Turcotte-Pugh C級(jí)或MELD-Na評(píng)分≥21分的AALD患者應(yīng)考慮肝移植。這部意大利指南針對(duì)肝移植適合人群未作出明確推薦。目前，三部指南均未將戒酒6個(gè)月作為移植的必備條件，這是因?yàn)橹匕Y或終末期患者可能不允許6個(gè)月戒酒的等待時(shí)間。