趙久平，鄧慧君，孟令東

（青海紅十字醫(yī)院心血管內(nèi)科，西寧 810000）

與穩(wěn)定性缺血性心臟病患者相比，患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者復(fù)發(fā)性缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)更高［1］。因此，美國(guó)心血管學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）標(biāo)準(zhǔn)指南建議除非有出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高等禁忌癥，在ACS 患者中使用阿司匹林和P2Y12抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）12 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間［2］。然而，在臨床實(shí)踐中占ACS 的大部分患者，特別是75 歲及以上的老年人，在為指南提供證據(jù)的隨機(jī)試驗(yàn)中，由于代表性不足往往被排除在外。這類患者通常更容易受到抗血栓藥物負(fù)荷劑量的不良影響。最值得注意的并發(fā)癥之一是出血，其與住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率增加有關(guān)［3］。但是，除接受溶栓治療的患者外，所有年齡段在指南中的建議均相同。雖然，越來(lái)越多的研究集中于老年患者的抗血小板治療，如Elderly-ACS 研究和POPular AGE 研究［4-5］。然而，對(duì)于接受PCI 治療的75 歲及以上的高齡ACS 患者，關(guān)于DAPT 的有效性和安全性的數(shù)據(jù)有限。因此，本研究試圖在75 歲及以上的ACS 患者中評(píng)估6 個(gè)月DAPT 的臨床療效，旨在確定DAPT 是否適合該類人群。

1 資料與方法

1.1 一般資料在2014 年1 月～2017 年12 月期間，選擇在本院接受藥物洗脫支架治療且符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)的75 歲及以上ACS 患者作為研究對(duì)象。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)、歐洲心胸外科協(xié)會(huì)的最新建議，患者必須在冠狀血管中至少有一個(gè)病灶，參考直徑為2.25～4.25 mm，并且通過(guò)視覺(jué)評(píng)估，狹窄超過(guò)50%，適用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療支架［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）目標(biāo)病變必須可接受PCI 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知患者對(duì)以下任何藥物過(guò)敏或禁忌癥：肝素、阿司匹林、氯吡格雷、依維莫司、唑他羅非司和造影劑；（2）活動(dòng)性病理性出血患者；（3）前3 個(gè)月內(nèi)胃腸道或泌尿生殖道出血，或2 個(gè)月內(nèi)大手術(shù)；（4）有出血史，已知凝血障礙（包括肝素誘導(dǎo)的血小板減少），或拒絕輸血。

1.2 方法所有患者均根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)采用第二代藥物洗脫支架進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。手術(shù)過(guò)程中采用普通肝素或低分子肝素抗凝。所有患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前至少12 小時(shí)口服300mg 阿司匹林和300mg 或600mg 氯吡格雷。手術(shù)后，根據(jù)首次接觸藥物24 小時(shí)內(nèi)接受的抗血小板治療的類型和劑量，將患者分為2 組：僅服用阿司匹林（阿司匹林組），同時(shí)服用阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑（DAPT 組）。阿司匹林組每日一次口服100mg 阿司匹林，DAPT 組在阿司匹林組的基礎(chǔ)上維持使用替格瑞洛（每日兩次口服90mg）或氯吡格雷（每日一次口服75mg）。手術(shù)后，所有患者遵循標(biāo)準(zhǔn)的ACC/AHA3 指南接受最佳藥物治療［2］。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后1、3 和6 個(gè)月進(jìn)行臨床隨訪（電話和門診復(fù)診隨訪），記錄患者的數(shù)據(jù)，包括結(jié)果事件和不良事件，評(píng)估阿司匹林或P2Y12 抑制劑的使用信息。

1.3 結(jié)局指標(biāo)研究的主要終點(diǎn)是兩個(gè)治療組的6 個(gè)月無(wú)事件生存率（心臟死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建和大出血）。次要終點(diǎn)包括全因死亡、心臟死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、明確或可能的支架血栓形成以及主要出血事件。主要心血管不良事件的具體定義如下［7］：心肌梗死定義為心肌酶（心肌肌鈣蛋白或肌酸激酶的心肌帶分?jǐn)?shù)）高于參考上限，伴有缺血癥狀或心電圖表現(xiàn)，表明缺血與指數(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療無(wú)關(guān)。血運(yùn)重建定義為任何一種臨床指示經(jīng)皮或外科冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。根據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（ARC）的定義，支架血栓形成定義為明確或可能的支架內(nèi)血栓形成。根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)出血事件進(jìn)行分類。

1.4 數(shù)據(jù)分析連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。分類變量用百分比表示。根據(jù)是否呈正態(tài)分布，連續(xù)變量采用學(xué)生t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fischer 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。獲得在分析中考慮的每個(gè)組或亞組的無(wú)事件存活的Kaplan-Meier曲線，并通過(guò)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P 值＜0.05 認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS19.0 進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征在研究期間，共招募了540 名患者。其中，135 名患者分配接受阿司匹林治療，405名患者分配接受DAPT 治療。兩組患者在所有基線人口學(xué)和臨床特征方面保持平衡。兩組的血管造影和手術(shù)數(shù)據(jù)也相似。總的來(lái)說(shuō)，超過(guò)25%的患者患有糖尿病，超過(guò)30%的患者為急性STEMI，近50%的患者患有多支血管疾病，約60%的患者接受了左主干或左前降支病變的治療。根據(jù)隨機(jī)方案，三分之一的患者植入依維莫司洗脫支架、佐他羅莫司洗脫支架和biolimus洗脫支架。阿司匹林組的中位持續(xù)時(shí)間為184 天（IQR 177～236）或6.1 個(gè)月（IQR 5.9～7.9），DAPT 組為191 天（178～260）或6.3 個(gè)月（5.6～8.1）。

2.2 臨床結(jié)局在整個(gè)研究人群中，DAPT 組的6 個(gè)月內(nèi)有效性結(jié)局發(fā)生率遠(yuǎn)高于阿司匹林組（MACE：3.0% vs. 0.7%；全因死亡：2.7%vs. 0.7%，均P=0.010）（表1），主要原因是心臟死亡發(fā)生率較高。與阿司匹林組相比，DAPT 組的主要不良心腦血管事件（MACE）和全因死亡的累積危險(xiǎn)性也更高（圖1A、B）。在多變量校正分析中，服用DAPT 與6 個(gè)月內(nèi)MACE（HR=1.67，95%CI=1.14-2.45，P=0.011）（表2）。

表1 兩組6個(gè)月時(shí)的臨床主要和次要結(jié)果，n（%）

DAPT 組在出院后6 個(gè)月內(nèi)的大出血和所有出血事件的發(fā)生率明顯高于阿司匹林組（大出血：6.2% vs.2.2%，P＜0.001；所有出血：10.6% vs. 5.2%，P＜0.001）（表3）。在Kaplan-Meier 曲線中可以發(fā)現(xiàn)DAPT 組出血的更高累積風(fēng)險(xiǎn)（圖1C、D）。在多變量分析中，DAPT 與出院后6 個(gè)月大出血相關(guān)（HR=2.34，95%CI=1.75-3.13，P＜0.001）（表3）。

表2 出院后6個(gè)月內(nèi)MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

圖1 出院后6個(gè)月有效性和安全性結(jié)果的累積kaplan-meier曲線評(píng)估。（A）MACE，（B）全因死亡，（C）大出血，（D）全部出血

3 討論

衰老導(dǎo)致一系列的生理變化和共病，使老年患者更容易出現(xiàn)副作用，降低了可預(yù)測(cè)的有效性［8］。在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，所有ACS 患者，不論年齡大小，都建議在PCI 治療后接受抗血小板藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，75 歲及以上的患者往往被低估甚至排除在隨機(jī)試驗(yàn)之外。以前的研究已經(jīng)確定老年患者具有獨(dú)立的出血風(fēng)險(xiǎn)，所有抗血小板藥物都會(huì)不同地增加與年齡相關(guān)的主要出血風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此，當(dāng)老年ACS 患者在接受DAPT時(shí)，他們可能處于最高的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，很少有研究評(píng)價(jià)DAPT 的有效性和安全性。在阿司匹林和P2Y12受體抑制劑的負(fù)荷劑量指南中，大多數(shù)建議都是基于觀察數(shù)據(jù)和專家的意見(jiàn)，因?yàn)闆](méi)有對(duì)照試驗(yàn)可用于指導(dǎo)這一策略。大多數(shù)P2Y12 受體抑制劑的研究評(píng)估了DAPT 與單用阿司匹林的有效性，但是很少有研究探討DAPT 對(duì)75 歲以上患者的影響。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，我們比較了75 歲及以上ACS 患者接受單用阿司匹林與DAPT 的臨床療效，結(jié)果顯示在出院后6 個(gè)月，使用阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑的DAPT 治療可顯著增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，但與降低MACE 的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

表3 出院后6個(gè)月內(nèi)大出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

關(guān)于ACS 中阿司匹林負(fù)荷劑量的建議最初來(lái)自只有阿司匹林可用于口服抗血小板治療的時(shí)期，并且很少有研究評(píng)估負(fù)荷劑量與急性期非負(fù)荷劑量相比的影響。大多數(shù)關(guān)于P2Y12 受體抑制劑的研究評(píng)估了DAPT（氯吡格雷加阿司匹林）與單用阿司匹林的有效性。只有1 項(xiàng)注冊(cè)研究比較了75 歲以上患者使用氯吡格雷負(fù)荷劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的效果；但是，該研究未提及使用阿司匹林［9］。本研究中540 名患者的相對(duì)較小的樣本量可能無(wú)法在早期并發(fā)癥中檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，老年患者是否需要使用DAPT 是基于相對(duì)有限的證據(jù)。

在本研究中，單用阿司匹林與DAPT 相比，符合非劣效性。然而，考慮到6 個(gè)月的DAPT 的主要終點(diǎn)的實(shí)際發(fā)生率為3.0%，非劣效性界限似乎較寬，但是主要試驗(yàn)的非劣效性界限與本研究相似，甚至比本研究更寬（3.7%）［10］。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)DAPT 組大出血的發(fā)生率高達(dá)6.2%，而單用阿司匹林組為2.2%。出血對(duì)老年患者尤其危險(xiǎn)，因?yàn)槌鲅赡軐?dǎo)致患者死亡［11］。此外，出血還可能導(dǎo)致缺血性事件的發(fā)生，因?yàn)楫?dāng)大出血發(fā)生時(shí)，抗血栓治療可能會(huì)停止［12］。因此，本研究不能得出結(jié)論：DAPT 在接受當(dāng)前藥物洗脫支架經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的75 歲及以上ACS 患者中是安全的。

總之，本研究表明，在接受PCI 治療的75 歲及以上的ACS 患者中，DAPT 治療與大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但與MACE 風(fēng)險(xiǎn)降低無(wú)關(guān)。