廖雪玲，尹友生，歐 俊，覃新芳，韋家智，陽玉中

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 桂林 541001)

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy, IMN)是一種常見的自身免疫性腎小球疾病，是成人腎病綜合征的主要病因，其病理表現(xiàn)為腎小球基底膜上皮細(xì)胞內(nèi)免疫復(fù)合物的形成和腎小球基底膜的彌漫性增厚。腎小球足細(xì)胞和(或)基底膜的抗原形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致濾過屏障受損，進(jìn)而引起蛋白尿等臨床表現(xiàn)[1]。有研究表明，特發(fā)性膜性腎病的緩解率、并發(fā)癥的發(fā)生、預(yù)后等與患者的年齡有很大的關(guān)系[2]。筆者從不同年齡段分析了IMN患者的臨床、病理特點(diǎn)以及預(yù)后情況，為IMN的臨床診療及預(yù)后評估提供一定的理論依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月至2019年12月326例IMN患者臨床、病理特點(diǎn)以及預(yù)后。326例中男186例(57.06%)，女140例(42.94%)，男∶女=1.33∶1；年齡16～75歲，中位年齡50歲。納入標(biāo)準(zhǔn)為腎穿診斷為膜性腎病，且排除乙肝、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、藥物、腫瘤等繼發(fā)因素。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的基本信息，如年齡、民族、血壓、BMI指數(shù)等，并根據(jù)WHO對年齡的劃分標(biāo)準(zhǔn)，將IMN患者分為以下3組：16歲≤年齡≤44歲為青年組(n=92例，28.22%)，45歲≤年齡≤59歲為中年組(n=166例，50.92%)，年齡≥60歲為老年組(n=68例，20.86%)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集IMN患者實(shí)驗(yàn)室生化等指標(biāo)，如24 h尿蛋白定量(24 hPro)、血紅蛋白(Hb)、TP(總蛋白)、ALB(血漿白蛋白)、FBG(空腹血糖)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、補(bǔ)體C3、IgG等。

1.2.3 病理資料 根據(jù)鄒萬忠教授主編的第4版《腎活檢病理學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)，將IMN的病理分型分為 5 期(Ⅰ～Ⅴ期)[3]。光鏡重點(diǎn)觀察系膜與基底膜增生程度、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)和腎小血管的病變性質(zhì)和程度，根據(jù)腎小管、腎間質(zhì)病變分布及程度分為小灶性(總面積小于25%)、多灶性(占總面積25%～50%)、彌漫性(占總面積的75%以上)。冰凍切片直接免疫熒光法觀察腎組織中 IgA、IgG、IgM、C3、 C4、C1q 及Fib等，觀察免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積的種類、強(qiáng)度及部位。

1.3 IMN的治療與預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)

IMN的治療方案均參照2014年《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[4]進(jìn)行治療，治療結(jié)局分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或無反應(yīng)(NR)，出現(xiàn)CR即為觀察終點(diǎn)，PR、NR觀察期至少為12月，不足12月者予以剔除，最長觀察期為83個月。CR定義為尿蛋白排泄低于300 mg/d，血清肌酐水平穩(wěn)定；PR定義為尿蛋白排泄少于3.5 g/d或少于基線蛋白尿的50%，且血清肌酐水平穩(wěn)定；當(dāng)尿蛋白排泄量維持在基線值的50%以上或血清肌酐水平逐漸升高時或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如尿毒癥、嚴(yán)重感染等，即為NR[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組臨床資料對比

青、中、老年3組IMN患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查存在一定的差異性：除去30例原有高血壓病史(青年組2例、中年組18例、老年組10例)，3組IMN患者之間收縮壓具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，老年組收縮壓均高于青年組與中年組；3組IMN患者的高血壓發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，老年組IMN高血壓發(fā)生率明顯比中、青年組高；老年組的血紅蛋白(Hb)低于青年組(P<0.01)和中年組(P<0.05)；老年組尿素氮(BUN)高于青年組及中年組(均P<0.01)，中年組的尿素氮也比青年組高(P<0.01)；3組患者的性別、民族、BMI值、水腫、24 h尿蛋白定量、血尿、TP、ALB、FBG、Cr、TG、CHOL、LDL、C3、IgG等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1～表2。

表1 不同年齡組IMN患者一般資料及臨床表現(xiàn)對比

表2 不同年齡組IMN患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

(續(xù)表2)

2.2 不同年齡組病理資料對比

326 例特發(fā)性膜性腎病中，除去9例因組織損壞無法分期或因冰凍切片無球等原因，對317例IMN進(jìn)行病理分析，以Ⅱ期膜性腎病表現(xiàn)為主(71.29%)。免疫熒光以 IgG 沉積為主(94.95%)，其后依次為補(bǔ)體 C3 、 IgM 、補(bǔ)體 C1q 、纖維蛋白相關(guān)抗原Fib 、IgA沉積。接近一半IMN患者病理表現(xiàn)有腎小球硬化(46.06%)以及系膜增生者(40.69%)，少量伴新月體形成(5.36%)，且大多數(shù)IMN患者有間質(zhì)性的病理損傷，表現(xiàn)為腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化以及腎小動脈管壁增厚者(或管腔狹窄)。病理表現(xiàn)詳見圖1。

圖1 317例IMN患者病理特點(diǎn)

317例IMN患者青、中、老年3組病理表現(xiàn)以Ⅱ期膜性腎病為主，且以中年患者發(fā)病居多。3組Fib、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IgG、IgM、IgA、C3、C1q、新月體、系膜增生硬化、腎小動脈管壁增厚比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組間病理特點(diǎn)比較詳見表3。

表3 各年齡組腎臟病理表現(xiàn)(n,%)

(續(xù)表3)

2.3 不同年齡組治療效果對比

除去觀察期不足12月以及失訪等原因的患者共100例，剩余216例進(jìn)行治療效果觀察分析，3組的療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。3組IMN患者治療前后的24 h尿蛋白定量、ALB、血Cr比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后24 h尿蛋白定量較治療前基線值明顯下降，治療后ALB較治療前基線值明顯好轉(zhuǎn)，3組治療后血Cr較治療前均稍有升高。詳見表5。

表4 3組IMN患者療效(n,%)

表5 3組IMN患者治療前后24 hPro、ALB、Cr比較

2.4 影響預(yù)后的因素

以IMN治療預(yù)后緩解程度(緩解=CR+PR,未緩解=NR)作為因變量探究年齡、性別、是否水腫、是否患有高血壓；Hb、FBG、Cr、ALB、BUN、FPG、Cr、24 hPro等實(shí)驗(yàn)室檢查以及免疫組化、是否伴有腎小球硬化、新月體、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎小動脈增厚等病理特點(diǎn)對該病治療預(yù)后是否有影響，Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)Cr、LDL、腎小球硬化、腎小動脈增厚、腎間質(zhì)纖維化是影響IMN治療預(yù)后的危險因素(P<0.05)。詳見表6。

表6 IMN治療預(yù)后因素分析

3 討論

膜性腎病(Membranous nephropathy)是成人腎病綜合征最常見的病理類型，特發(fā)性膜性腎病(IMN)占膜性腎病的20%以上，當(dāng)患者有原發(fā)性腎病而無繼發(fā)性腎病，如乙型肝炎相關(guān)腎炎、狼瘡性腎炎或惡性腫瘤時，可診斷為特發(fā)性膜性腎病[5-6]；約40%的IMN患者在5～15年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎功能衰竭[7],對IMN患者個人、家庭以及社會造成巨大的生理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，對IMN疾病臨床特點(diǎn)及預(yù)后認(rèn)知，及早甄別影響IMN的預(yù)后因素，可能有助于延緩該疾病的進(jìn)展。

本研究IMN患者共326例，男女比例為1.33∶1，發(fā)病年齡中位數(shù)50歲，腎病綜合征表現(xiàn)達(dá)81%以上，超過半數(shù)的患者伴有血尿，臨床表現(xiàn)與國內(nèi)外研究報道相似[8-9]。本研究IMN患者老年組的收縮壓及高血壓發(fā)生率比中青年高，老年患者BUN較中青年組高，這可能與老年患者血管僵硬及彈性下降、腎臟結(jié)構(gòu)組織退化有關(guān)。

本研究顯示IMN患者病理特點(diǎn)分期以Ⅱ期膜性腎病為主，3組腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且老年人的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化發(fā)生比例較中青年組高，Logistics回歸分析也提示腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化是影響IMN預(yù)后的危險因素，這可能與老年IMN患者疾病過程中合并高血壓，導(dǎo)致腎小球及腎間質(zhì)損傷有關(guān)[10]。

本研究3組IMN患者治療效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與以下因素有關(guān)：①本研究未設(shè)定統(tǒng)一的觀察終點(diǎn)時間有關(guān)。②這是一項(xiàng)單中心回顧性臨床研究。③觀察時間部分偏短，后續(xù)隨診有一定程度的丟失，可能會導(dǎo)致最終數(shù)據(jù)的偏差。因此，需要大規(guī)模臨床和基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)果，但3組IMN患者治療后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白情況均改善良好。

左科等[11]研究表明腎活檢時Cr升高以及病理上腎小管間質(zhì)慢性化病變是影響IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。倪小秋等[12]研究發(fā)現(xiàn)LDL水平與蛋白尿相關(guān)較密切，脂質(zhì)通過腎臟微血管損傷、內(nèi)皮功能損傷等途徑促進(jìn)腎臟結(jié)構(gòu)及功能的損傷。Gupta 等[13]認(rèn)為腎小球硬化是IMN進(jìn)展的重要危險因素。本研究中經(jīng)Logistics回歸分析顯示Cr、LDL、腎小球硬化、腎小動脈增厚、腎間質(zhì)纖維化是影響IMN預(yù)后的危險因素，這與上述研究是基本符合的。

綜上所述，本研究結(jié)果提示IMN好發(fā)于中老年、男性患者，主要臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，主要病理分期為Ⅱ期膜性腎病。Cr、LDL、腎小球硬化、腎小動脈增厚、腎間質(zhì)纖維化是影響IMN預(yù)后的危險因素，因此，IMN患者應(yīng)該及時就診，臨床診斷腎病綜合征后，如無禁忌及時進(jìn)行腎臟病理穿刺，積極個體化治療，緩解危險因素，保護(hù)腎臟功能，改善預(yù)后，提高疾病治愈緩解率，減輕患者家庭及社會負(fù)擔(dān)。本研究不足之處是單中心回顧性研究，今后我們將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、前瞻性，并且增加一些預(yù)測指標(biāo)，以便得到更多IMN的診療依據(jù)。