王為，華立新，丁亮△，李鵬超

前列腺癌（PC）是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在美國(guó)男性癌癥患者中居首位，病死率高居第3 位［1］。由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)PC的發(fā)病率和病死率顯著上升［2］。目前大多數(shù)患者確診時(shí)已到晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了進(jìn)行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，預(yù)后較差［3］。Hellman 等［4］于1995年提出了寡轉(zhuǎn)移的概念，寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)是腫瘤生物侵襲性較溫和的時(shí)期，是局部疾病和廣泛轉(zhuǎn)移之間的過渡期，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量有限，轉(zhuǎn)移的器官是特定的，尚未擴(kuò)散到全身。控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（CONUT）評(píng)分是根據(jù)血清白蛋白水平、外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)和總膽固醇水平計(jì)算得出，用于預(yù)先評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CONUT 評(píng)分是惡性腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與胃癌［6］、肝癌［7］及結(jié)直腸癌［8］等許多惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)。然而，國(guó)內(nèi)尚少見CONUT 評(píng)分在寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌（OPC）方面的研究。本研究旨在探討術(shù)前CONUT評(píng)分對(duì)OPC手術(shù)患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月1日—2018年12月31日在江蘇省人民醫(yī)院及浦口分院泌尿外科行腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)治療的OPC 患者102 例。OPC 定義為前列腺癌患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在轉(zhuǎn)移病灶，且轉(zhuǎn)移病灶局限于淋巴結(jié)或骨骼（非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移），且轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目≤5 個(gè)［9］。102 例患者平均年齡（68.5±6.7）歲；TNM 分期，T1 期3 例，T2 期17 例，T3 期59例，T4期23例；無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0）40例，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）62例。48例患者接受了新輔助雄激素剝奪治療（ADT），54例未接受；其中新輔助ADT聯(lián)合雄激素受體（AR）抑制劑治療25例，未聯(lián)合23例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前均經(jīng)前列腺穿刺活檢或經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)確診為PC，并經(jīng)過嚴(yán)格的影像學(xué)檢查（CT、MRI、SPECT 或PET-CT）評(píng)估，診斷為OPC。（2）基礎(chǔ)資料及隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤者。（2）復(fù)發(fā)性腫瘤者。（3）患有血液系統(tǒng)或嚴(yán)重肝腎疾病者。（4）接受新型內(nèi)分泌藥物治療者。（5）術(shù)后接受ADT 者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 研究方法 收集OPC 患者術(shù)前3 d 內(nèi)血清白蛋白水平、外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)和總膽固醇水平，計(jì)算CONUT 評(píng)分，滿分為12 分［5］。收集前列腺特異性抗原（PSA）水平、T分期、N 分期、切緣陽(yáng)性、新輔助ADT，新輔助ADT 聯(lián)合AR抑制劑治療等資料，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。結(jié)合TNM 分期、PSA 指標(biāo)、Gleason 評(píng)分判斷患者的危險(xiǎn)程度，中危、高危OPC 患者接受ADT 治療，低危患者不接受ADT 治療。繪制受試者工作特征（ROC）曲線確定CONUT 預(yù)測(cè)界值，分析CONUT 與臨床病理特征的關(guān)系。

1.4 隨訪 隨訪開始于手術(shù)日，截止于2019 年12 月31 日，以電話聯(lián)系及定期復(fù)診形式進(jìn)行。將PSA 進(jìn)展作為研究終點(diǎn)。其中PSA 進(jìn)展定義：連續(xù)3 次（每次檢測(cè)間隔2 周）血清PSA水平升高，其中2次PSA水平均較最低值升高50%以上，升高絕對(duì)值＞2 μg/L［1］。計(jì)算所有患者PSA 無進(jìn)展生存期（PSA progression-free survival，PSA-PFS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0、MedCalc 19.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，PSA-PFS 分析采用Kaplan-Meier 法，比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CONUT 評(píng)分預(yù)測(cè)OPC患者PSA進(jìn)展的ROC曲線分析 計(jì)算CONUT 評(píng)分后，得分為0 分、1 分、2分、3分、4分、5分、6分的患者分別為10例、19例、21例、33 例、11 例、6 例和2 例。以PSA 進(jìn)展為狀態(tài)變量，CONUT 評(píng)分為檢驗(yàn)變量，術(shù)前CONUT 評(píng)分預(yù)測(cè)患者進(jìn)展的ROC 曲線下面積為0.819（95%CI：0.731～0.889），當(dāng)CONUT 評(píng)分預(yù)測(cè)界值為3 分時(shí)，得最大Youden指數(shù)為0.633，其敏感度為75.81%，特異度為87.50%。見圖1。

Fig.1 ROC curve of CONUT score in predicting progression of OPC patients圖1 CONUT評(píng)分預(yù)測(cè)OPC患者進(jìn)展的ROC曲線

2.2 不同CONUT 得分組間OPC患者臨床病理特征比較 以術(shù)前CONUT 得分3分為截點(diǎn)，將患者分為低CONUT組（＜3分，50例）和高CONUT組（≥3分，52例），2組患者在Gleason評(píng)分、T分期、切緣陽(yáng)性方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。高CONUT 組血清白蛋白、總膽固醇、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于低CONUT組（均P＜0.05），見表1。

Tab.1 Relationship between CONUT score and clinicopathological characteristics of patients表1 不同CONUT組與患者臨床病理特征的關(guān)系

2.3 影響OPC 患者PSA-PFS 的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 102 例患者中位隨訪時(shí)間14 個(gè)月（3～48 個(gè)月），隨訪期間PSA 進(jìn)展62 例。以隨訪期間OPC 患者PSA-PFS 為因變量（無進(jìn)展=0，進(jìn)展=1），分別進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，Gleason 評(píng)分、T 分期、切緣陽(yáng)性、CONUT 評(píng)分是OPC 患者預(yù)后的影響因素（均P＜0.05），見表2。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，CONUT 評(píng)分≥3 分是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），見表3。

Tab.2 Univariate Cox regression analysis of prognosis in patients with OPC表2 影響OPC患者預(yù)后的單因素Cox回歸分析

2.4 低CONUT 組 和 高CONUT 組患 者PSA-PFS 比較 在所有入組患者、接受新輔助ADT 治療、未接受新輔助ADT治療的患者中，高CONUT組PSA-PFS均較低CONUT 組縮短（Log-rankχ2分別為35.986、14.359、13.736，均P＜0.01），見圖2。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of prognosis in patients with OPC表3 影響OPC患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析

Fig.2 PSA-PFS survival curves in low CONUT and high CONUT groups圖2 低CONUT組和高CONUT組患者PSA-PFS生存曲線

3 討論

相比發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)PC的病死率較高［10］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，通過原發(fā)灶切除的減瘤手術(shù)可以使OPC 患者生存獲益，但患者預(yù)后仍然不容樂觀［11］。因此，尋找可以對(duì)OPC患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期預(yù)后與全身營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［12］。腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不僅取決于腫瘤細(xì)胞的類型，還取決于患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)，血清白蛋白被認(rèn)為是系統(tǒng)免疫和炎癥的可靠指標(biāo)，與癌癥患者的生存率顯著相關(guān)［13］。Man 等［14］在一項(xiàng)多西他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的研究中發(fā)現(xiàn)，白蛋白下降是影響患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴細(xì)胞作為宿主免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在宿主免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)大的抑制腫瘤進(jìn)展的功能，它們?cè)诳鼓[瘤中起著重要的保障作用［15-16］。Ray-Coquard等［17］發(fā)現(xiàn)，晚期癌癥患者淋巴細(xì)胞減少可導(dǎo)致形成適合癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。雖然總膽固醇代表患者的能量?jī)?chǔ)備狀態(tài)，但Yang等［18］研究表明抑制膽固醇酯化可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。CD8+T細(xì)胞免疫激活后，細(xì)胞內(nèi)膽固醇發(fā)生代謝重編程，導(dǎo)致膽固醇水平顯著變化。炎性巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的分化也需要膽固醇，且膽固醇能促進(jìn)抗原提呈功能［19］。因此，較高的CONUT 評(píng)分不僅反映不良的營(yíng)養(yǎng)狀況，還反映全身性炎癥和免疫反應(yīng)受損，提示這些患者的治療耐受性可能較差。

營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002 和主觀全面評(píng)定法也是評(píng)價(jià)惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)狀況廣泛使用的工具。然而，這2種評(píng)價(jià)量表均比較繁瑣，且主觀性較強(qiáng)，只能反映營(yíng)養(yǎng)狀況，不能很好地反映免疫狀況。CONUT評(píng)分計(jì)算簡(jiǎn)便，不僅整合了炎癥相關(guān)指標(biāo)，而且還整合了營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，使其更有說服力。Takagi等［6，20］分別對(duì)胃癌和結(jié)腸癌的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CONUT評(píng)分升高是影響患者總體生存、無復(fù)發(fā)生存及術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究評(píng)估了術(shù)前CONUT 評(píng)分在OPC 手術(shù)患者預(yù)后中的臨床價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低CONUT組和高CONUT組在Gleason評(píng)分、T分期、切緣陽(yáng)性方面有明顯差異，CONUT評(píng)分≥3分是OPC患者PSA進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高CONUT組OPC患者發(fā)生PSA 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是低CONUT 組的2.982 倍，與上述研究結(jié)果一致。值得注意的是，對(duì)于晚期PC，ADT 是目前主要的治療方法，已被證明能提高晚期PC的生存率。但在本研究中，對(duì)于接受腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)治療的OPC 患者，筆者未發(fā)現(xiàn)新輔助ADT可以降低OPC患者PSA進(jìn)展的發(fā)生率。

綜上所述，CONUT評(píng)分可成為OPC患者PSA進(jìn)展的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，≥3 分提示PSA 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究也存在一定的局限。首先，由于入組樣本來自單一地區(qū)、單診療中心，樣本的選擇可能存在一定的偏倚，故有待于進(jìn)行多地區(qū)、多中心研究。其次，該研究的樣本量有限，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也不是多時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)，還有待于進(jìn)行大樣本量的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究。最后，本研究以PSA-PFS 作為研究終點(diǎn)，CONUT 評(píng)分對(duì)OPC 患者的整體生存情況是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值，還有待于后續(xù)研究來證實(shí)。