韓 冰 張知洪 曹東林

流行病學調(diào)查顯示，國內(nèi)卵巢癌發(fā)病率約為50/萬，死亡率約為20/10萬，近年來呈逐漸上升趨勢[1]。早期卵巢癌無特異性臨床表現(xiàn)和體征，臨床上亦沒有簡捷可靠的篩查手段，很大一部分患者就診時已處于中晚期，從而錯過了最佳手術(shù)時機，因此其預(yù)后較差，有文獻報道其術(shù)后5年存活率低于30%[2]。一直以來，腫瘤標記物在惡性腫瘤診斷過程中具有重要的作用，其中與卵巢癌密切相關(guān)的標志物有人激肽釋放酶10(HK10)、糖類抗原125(CA125)及人附睪蛋白4(HE4)等。HK10可介導(dǎo)血管生長及腫瘤發(fā)生[3]。CA125和HE4是目前公認的卵巢癌相關(guān)腫瘤標志物，其對卵巢癌的篩查有著重要的作用。本研究即探討卵巢癌患者血清HK10、CA125及HE4的表達水平及臨床意義，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究資料

選取2017年10月至2019年3月于我院就診的86例卵巢癌患者作為研究組。納入標準：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理組織學確診，臨床分期參考國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)相關(guān)標準[4]；③入院前無卵巢癌治療史。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②合并嚴重的心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙；③妊娠期及哺乳期婦女。另選取同期于我院就診的年齡≥18周歲的72例卵巢良性腫瘤患者和50例健康體檢者作為對照組。3組研究對象年齡、初潮年齡、生育年齡、吸煙史、飲酒史等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

所有入組對象均于清晨空腹抽取靜脈血5 ml，室溫靜置1 h后以3 000轉(zhuǎn)/分離心10 min。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清HK10水平，試劑盒購于美國R&B公司。采用電化學免疫發(fā)光分析法測定血清CA125、HE4水平，試劑盒由德國羅氏診斷公司提供。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù) 標準差表示。三組之間計量資料比較采用單因素方差分析、q檢驗，兩組之間計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗。單一指標診斷效能直接行受試者工作特征曲線(ROC)分析；聯(lián)合指標診斷效能先采用Logistic回歸模型構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子再行ROC曲線分析。ROC曲線下面積(AUC)比較采用Z檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清HK10、CA125及HE4水平的比較

卵巢癌組血清HK10、CA125、HE4水平明顯高于卵巢良性腫瘤組、健康體檢組(P<0.01)，卵巢良性腫瘤組與健康體檢組之間血清HK10、CA125、HE4水平比較無明顯差異(P<0.05)，見表1。

表1 三組血清HK10、CA125及HE4水平的比較

2.2 卵巢癌患者臨床病理特征指標與血清HK10、CA125及HE4水平的關(guān)系分析

卵巢癌患者血清HK10、CA125、HE4水平與細胞分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度、臨床分期等指標有顯著相關(guān)性(P<0.01)，與患者年齡、腫瘤直徑等指標無顯著相關(guān)性(P<0.05)。詳見表2。

表2 卵巢癌患者臨床病理特征指標與血清HK10、CA125及HE4水平的關(guān)系分析

2.3 血清HK10、CA125及HE4單一及聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷效能

血清HK10、CA125、HE4診斷卵巢癌的AUC分別為0.909(95%CI，0.861～0.965)、0.831(95%CI，0.772～0.890)、0.825(95%CI，0.762～0.889)，其最佳截斷點分別為1.40 mg/l、115.78 U/ml、93.95 pmol/l，靈敏度分別為77.9%、86.0%、87.2%，特異度分別為94.3%、82.8%、80.3%。三項指標聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC為0.966(95%CI，0.943～0.990)，靈敏度為84.9%，特異度為98.4%。三項指標聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的AUC顯著高于血清HK10、CA125、HE4單項檢測，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見圖1。

圖1 血清HK10、CA125及HE4單一及聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的ROC曲線

3 討論

在卵巢癌診斷方面，腫瘤標志物一直被寄予厚望，CA125、HE4是目前研究較為透徹的卵巢癌腫瘤標志物。CA125是1種糖類抗原蛋白，其在正常情況下血清濃度水平較低，但是當機體出現(xiàn)惡性腫瘤時迅速上升，其與卵巢癌分期、疾病進展的密切關(guān)系亦已獲得公認，然而其診斷卵巢癌的特異性較差[5]。HE4屬于乳清酸四硫化物核心蛋白家族，正常情況下其在機體生殖系統(tǒng)及呼吸道中有少量表達，但機體出現(xiàn)腫瘤如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌時高度表達，因此也是應(yīng)用前景較好的卵巢癌腫瘤標志物[6]。

HK10是KLK家族成員，其表達受機體激素及各種細胞因子的調(diào)控，在乳腺、腎臟、子宮內(nèi)膜、血液、羊水等正常組織器官均有表達[7]。本研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組血清HK10水平明顯高于卵巢良性腫瘤組、健康體檢者，這提示HK10可能與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。任曉兵等報道[8]，卵巢癌患者血清HK10水平升高與癌細胞脫落、遷移種植轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其機制可能是卵巢癌患者體內(nèi)雌激素受體、孕激素受體及其反應(yīng)原件通過級聯(lián)反應(yīng)正反饋調(diào)節(jié)所致。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)HK10在正常組織中微弱表達，而在卵巢癌組織及其癌性腹水中高表達[9]，這與我們的研究結(jié)果是不謀而合的。

進一步研究顯示，分化程度較低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤較深及中晚期卵巢癌患者血清HK10、CA125、HE4水平升高更明顯，這進一步說明了這些指標與卵巢癌發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移浸潤過程密切相關(guān)。石磊等[10]報道，臨床分期越高的卵巢癌患者，其血清相關(guān)腫瘤標志物水平升高越明顯，這與我們的研究結(jié)果也是相符的。 在診斷效能方面，本研究ROC曲線分析顯示，血清HK10、CA125、HE4診斷卵巢癌的靈敏度分別為77.9%、86.0%、87.2%，特異度分別為94.3%、82.8%、80.3%?，F(xiàn)有觀點認為HE4診斷早期卵巢癌的靈敏度、特異度高于CA125[11]，但是本研究中HE4靈敏度略高于CA125，特異性稍低，可能是由于入組患者的異質(zhì)性所致。此外，亦有研究顯示HK10是1種比CA125更準確的卵巢癌預(yù)測標志物，其敏感性約為80%，特異性可達90%以上[12]。值得注意的是，單一腫瘤標志物對卵巢癌的應(yīng)用價值是有限的。本研究顯示，三項指標聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC高達0.966，靈敏度和特異度分別為84.9%、98.4%，這說明聯(lián)合檢測可以彌補單一指標檢測的缺陷，大幅度提高了卵巢癌診斷的準確性。

綜上所述，卵巢癌患者血清HK10、CA125、HE4水平明顯升高，并與卵巢癌多個臨床病理特征指標密切相關(guān)，聯(lián)合檢測這3個指標對卵巢癌診斷具有較高的臨床實用價值，值得臨床推廣。