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        miRNA-21在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中的表達及與預后的相關性

        2020-12-18 09:06:52朱廣偉高虎方張新潮
        實用癌癥雜志 2020年12期
        關鍵詞:漿細胞骨髓瘤多發(fā)性

        朱廣偉 王 丹 高虎方 張新潮

        多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以惡性漿細胞聚集血液、骨髓、尿液中出現(xiàn)單克隆蛋白為特征的1種惡性疾病,約占所有血液惡性腫瘤的10%[1]。該病在臨床上主要表現(xiàn)為溶骨性病變、感染、腎功能受損、貧血等,多發(fā)病于老年人[2]。微小RNA(miRNAs)是一類長度約21~25 nt的非編碼單鏈RNA分子,其能夠與相應的mRNA的3’-非編碼區(qū)結合,使其降解或抑制其翻譯,從而調節(jié)細胞凋亡、分化、增殖等代謝過程[3-4]。miRNAs的表達變化可以用來監(jiān)測多發(fā)性骨髓瘤的進展,也可以作為良好的多發(fā)性骨髓瘤診斷標記物[5]。當前研究表明miRNA-21與腫瘤發(fā)生、耐藥、侵襲、轉移等密切相關,miRNA-21可抑多個腫瘤抑制基因的表達,從而發(fā)揮促進細胞轉化、腫瘤轉移與侵襲等作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者的外周血miRNA-21 比正常漿細胞高15倍左右[7],但多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中miRNA-21表達情況及其意義還不明確。本文具體探討了miRNA-21在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中的表達及與預后的相關性,希望明確miRNA-21的檢測意義?,F(xiàn)總結報告如下。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料

        2014年3月到2019年10月選擇在本院診治的多發(fā)性骨髓瘤患者62例作為MM組,診斷標準均依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的MM診斷標準。納入標準:經(jīng)病理確診為多發(fā)性骨髓瘤;年齡30~70歲;首次發(fā)病;醫(yī)院倫理委員會批準了此次研究;患者簽署了知情同意書;臨床與病理資料完整。排除標準:取樣前經(jīng)內分泌、放療等治療;嚴重心、肝、腎功能異常;臨床與病理資料缺乏者。其中男性34例,女性28例;年齡32~68歲,平均年齡(58.22±3.19)歲;平均病程(4.11±0.12)年;平均體重指數(shù)(22.47±1.27)kg/m2;臨床分期:Ⅰ期32例,Ⅱ期20例,Ⅲ期10例;細胞學分型:成熟漿細胞型22例,幼漿細胞型16例,原漿細胞型10例,網(wǎng)狀細胞型14例。

        同期選擇在本院進行骨髓捐獻的健康人員62例作為對照組,其中男性32例,女性30例;年齡31~69歲,平均年齡(59.02±3.18)歲;平均體重指數(shù)(23.01±2.18)kg/m2。兩組性別、體重指數(shù)、年齡等對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        1.2 骨髓miRNA-21檢測

        取所有入選者的骨髓樣本1 ml左右,本均置于生化紅色真空采樣管中,取1 500 rpm/min離心10 min,取上層組織。提取總RNA(試劑盒購自QIAGEN公司),取1 μl RNA 用Nano核酸紫外分析儀檢測總RNA純度與濃度。逆轉錄為cDNA,然后采用qPCR方法檢測miRNA-21表達水平,正向引物序列:5'-GCGGCGAACATTCAACGATG-3',反向引物序列:5'-GTGCAGGGTCCGAGG-3',PCR條件:94 ℃預變性3 min,94 ℃ 12 s、58 ℃40 s(40個循環(huán)),讀取熒光信號,計算2-ΔΔCt,即為miRNA-21的相對表達量。

        1.3 檢測指標

        采用酶聯(lián)免疫法檢測與記錄兩組入選者的血清β2-MG、IgG、IgA水平,采用全自動生化分析儀檢測乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)含量。所有患者隨訪至今(2020年3月1日),記錄預后與生存情況。

        1.4 統(tǒng)計方法

        在統(tǒng)計分析時應用的軟件是SPSS 22.0,計量數(shù)據(jù)采用(均數(shù)±標準差)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;相關性分析采用直線相關分析,多因素預測采用COX模型回歸分析,檢驗水準α<0.05。

        2 結果

        2.1 miRNA-21相對表達水平對比

        MM組的miRNA-21相對表達量(7.78±0.43),顯著高于對照組(1.10±0.11)(P<0.05,t=22.483)。

        2.2 血液學指標對比

        MM組的血清IgG、IgA、β2-MG值高于對照組,ALB、LDH與Hb值低于對照組,對比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

        表1 兩組血液學指標對比

        2.3 預后情況

        MM組患者隨訪至今(2020年2月1日),平均隨訪時間(32.72±2.28)個月,死亡18例(均因MM死亡),死亡率為29.0%?;颊呱鏁r間見圖1。

        2.4 相關性分析

        直線相關分析顯示:多發(fā)性骨髓瘤患者的預后死亡與miRNA-21、β2-MG、IgA、臨床分期呈正相關性(P<0.05),與ALB、LDH、Hb呈負相關性(P<0.05),見表2。

        圖1 MM組患者的累積生存函數(shù)圖

        2.5 危險因素分析

        在62例MM組患者中,以患者隨訪預后死亡作為因變量,COX回歸分析顯示:miRNA-21、臨床分期、β2-MG、Hb、ALB為影響多發(fā)性骨髓瘤患者預后死亡的主要因素(HR>1,P<0.05),見表3。

        3 討論

        多發(fā)性骨髓瘤是1種漿細胞的惡性腫瘤,好發(fā)于老年人[8]。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展,雖然部分藥物可控制患者的病情,但是很多患者容易復發(fā),死亡率一直居高不下[9]。本研究顯示MM組的血清IgG、IgA、β2-MG值高于對照組,ALB、LDH與Hb值低于對照組,對比差異都有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。當前多發(fā)性骨髓瘤主要靠臨床癥狀結合一些實驗室指標如血清Hb、β2-MG、ALB等進行診斷監(jiān)測,臨床診斷的敏感性一直比較低,因此有必要探索新的多發(fā)性骨髓瘤相關生物標志物[10]。特別是多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病是1個逐步發(fā)展的過程,部分患者可由單克隆免疫球蛋白病可直接發(fā)展成該病,導致常規(guī)血液學指標檢測也存在一定的誤差[11]。

        miRNA是1種小分子非編碼RNA,具有保守內源性,miRNA調控人類基因組中1/3的編碼基因,參與體內細胞的生長、增殖等,其中約40個miRNAs被研究報道與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生與發(fā)展有一定的相關性[12]。外周血中的循環(huán)miRNA分子表達能反映相應組織器官的病理變化,在腫瘤中,旺盛新陳代謝可使得大量miRNA 分子進入血液循環(huán),但是在骨髓中的表達還無相關報道。miRNA-21是研究比較多的miRNA 分子,在多種惡性腫瘤組織中表達異常,可作為區(qū)分惡性腫瘤與良性腫瘤的生物標志物[13]。本研究顯示MM組的miRNA-21相對表達量顯著高于對照組(P<0.05)。從機制上分析,miRNA-21的成熟前體Pre-miRNA-21定位于染色體17p12,在多發(fā)性骨髓瘤中17p12位點可表現(xiàn)為激活狀態(tài),從而發(fā)揮促癌作用。當前也有研究顯示miRNA-21與腫瘤進展關系密切,骨髓瘤細胞miRNA-21表達顯著高于正常對照漿細胞的表達水平,對骨髓瘤的預后有預測價值[14]。

        當前對于多發(fā)性骨髓瘤的診斷與預后預測主要依賴于影像學檢查、骨髓活檢、常規(guī)生化指標檢查與血清β2-MG檢測,但是都存在一定的不足與缺陷。miRNA分子具有良好的穩(wěn)定性、組織特異性和顯著的腫瘤相關性,還具有技術快速、獲取簡便、創(chuàng)傷小等優(yōu)點。miRNA-21為1種促癌因子,其可能的靶基因包括程序性細胞死亡因子4、磷酸酯酶-張力蛋白同源物、原肌球蛋白,抑制miRNA-21的表達可以增加化療藥物對腫瘤細胞的生長的抑制作用[15]。還有研究顯示miRNA-21高表達能顯著上調細胞周期的Cyclin D表達,激活PI3K-Akt信號轉導通路,促進G1期向S期轉換,從而導致腫瘤細胞異常增殖[16-17]。本研究顯示MM組患者隨訪至今(2020年3月1日),平均隨訪時間(32.72±2.28)個月,死亡18例,死亡率為29.0%;直線相關分析顯示多發(fā)性骨髓瘤患者的預后死亡與miRNA-21、β2-MG、IgA、臨床分期成正相關性(P<0.05),與ALB、LDH、Hb成負相關性(P<0.05)。表明miRNA-21可參與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展過程,調節(jié)機體內環(huán)境的變化,從而影響患者的預后。

        多發(fā)性骨髓瘤患者中位生存時間約為3年,多數(shù)患者對化療藥物還是比較敏感,但是也有部分患者可出現(xiàn)耐藥和臨床復發(fā)[18-19]。探究多發(fā)性骨髓瘤的惡性進展和轉移的分子機制,尋找新的治療靶點,對改善患者預后具有重要意義。本研究顯示COX回歸分析顯示miRNA-21、臨床分期、β2-MG、Hb、ALB等影響多發(fā)性骨髓瘤患者預后死亡的主要因素(P<0.05)。從機制上分析,miRNA-21對編碼基因的表達具有調控作用,可影響細胞的分化、增殖及凋亡,從而影響多發(fā)性骨髓瘤的預后[20-21]。不過miRNAs在多發(fā)性骨髓瘤中的作用有一定的復雜性,在某種意義上從臨床組織得到的多發(fā)性骨髓瘤骨髓組織標本無法真實反映出miRNAs的表達譜。再者限于患者數(shù)量少及收集標本時間較短的原因,本次研究只納入了較少的病例,可能存在一定的研究偏倚,將在下一步進行深入分析。

        表2 前列腺癌患者預后死亡與miRNA-21等指標的相關性

        表3 影響多發(fā)性骨髓瘤患者預后死亡的因素

        總之,miRNA-21在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中呈現(xiàn)高表達狀況,與患者的血液學指標顯著相關,可影響與預測患者的預后。

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