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        miRNA-21在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中的表達(dá)及與預(yù)后的相關(guān)性

        2020-12-18 09:06:52朱廣偉高虎方張新潮
        實(shí)用癌癥雜志 2020年12期
        關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞骨髓瘤多發(fā)性

        朱廣偉 王 丹 高虎方 張新潮

        多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以惡性漿細(xì)胞聚集血液、骨髓、尿液中出現(xiàn)單克隆蛋白為特征的1種惡性疾病,約占所有血液惡性腫瘤的10%[1]。該病在臨床上主要表現(xiàn)為溶骨性病變、感染、腎功能受損、貧血等,多發(fā)病于老年人[2]。微小RNA(miRNAs)是一類長度約21~25 nt的非編碼單鏈RNA分子,其能夠與相應(yīng)的mRNA的3’-非編碼區(qū)結(jié)合,使其降解或抑制其翻譯,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、分化、增殖等代謝過程[3-4]。miRNAs的表達(dá)變化可以用來監(jiān)測多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展,也可以作為良好的多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)記物[5]。當(dāng)前研究表明miRNA-21與腫瘤發(fā)生、耐藥、侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān),miRNA-21可抑多個(gè)腫瘤抑制基因的表達(dá),從而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腫瘤轉(zhuǎn)移與侵襲等作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者的外周血miRNA-21 比正常漿細(xì)胞高15倍左右[7],但多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中miRNA-21表達(dá)情況及其意義還不明確。本文具體探討了miRNA-21在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中的表達(dá)及與預(yù)后的相關(guān)性,希望明確miRNA-21的檢測意義?,F(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料

        2014年3月到2019年10月選擇在本院診治的多發(fā)性骨髓瘤患者62例作為MM組,診斷標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理確診為多發(fā)性骨髓瘤;年齡30~70歲;首次發(fā)病;醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究;患者簽署了知情同意書;臨床與病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):取樣前經(jīng)內(nèi)分泌、放療等治療;嚴(yán)重心、肝、腎功能異常;臨床與病理資料缺乏者。其中男性34例,女性28例;年齡32~68歲,平均年齡(58.22±3.19)歲;平均病程(4.11±0.12)年;平均體重指數(shù)(22.47±1.27)kg/m2;臨床分期:Ⅰ期32例,Ⅱ期20例,Ⅲ期10例;細(xì)胞學(xué)分型:成熟漿細(xì)胞型22例,幼漿細(xì)胞型16例,原漿細(xì)胞型10例,網(wǎng)狀細(xì)胞型14例。

        同期選擇在本院進(jìn)行骨髓捐獻(xiàn)的健康人員62例作為對照組,其中男性32例,女性30例;年齡31~69歲,平均年齡(59.02±3.18)歲;平均體重指數(shù)(23.01±2.18)kg/m2。兩組性別、體重指數(shù)、年齡等對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        1.2 骨髓miRNA-21檢測

        取所有入選者的骨髓樣本1 ml左右,本均置于生化紅色真空采樣管中,取1 500 rpm/min離心10 min,取上層組織。提取總RNA(試劑盒購自QIAGEN公司),取1 μl RNA 用Nano核酸紫外分析儀檢測總RNA純度與濃度。逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,然后采用qPCR方法檢測miRNA-21表達(dá)水平,正向引物序列:5'-GCGGCGAACATTCAACGATG-3',反向引物序列:5'-GTGCAGGGTCCGAGG-3',PCR條件:94 ℃預(yù)變性3 min,94 ℃ 12 s、58 ℃40 s(40個(gè)循環(huán)),讀取熒光信號(hào),計(jì)算2-ΔΔCt,即為miRNA-21的相對表達(dá)量。

        1.3 檢測指標(biāo)

        采用酶聯(lián)免疫法檢測與記錄兩組入選者的血清β2-MG、IgG、IgA水平,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)含量。所有患者隨訪至今(2020年3月1日),記錄預(yù)后與生存情況。

        1.4 統(tǒng)計(jì)方法

        在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)用的軟件是SPSS 22.0,計(jì)量數(shù)據(jù)采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析,多因素預(yù)測采用COX模型回歸分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α<0.05。

        2 結(jié)果

        2.1 miRNA-21相對表達(dá)水平對比

        MM組的miRNA-21相對表達(dá)量(7.78±0.43),顯著高于對照組(1.10±0.11)(P<0.05,t=22.483)。

        2.2 血液學(xué)指標(biāo)對比

        MM組的血清IgG、IgA、β2-MG值高于對照組,ALB、LDH與Hb值低于對照組,對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        表1 兩組血液學(xué)指標(biāo)對比

        2.3 預(yù)后情況

        MM組患者隨訪至今(2020年2月1日),平均隨訪時(shí)間(32.72±2.28)個(gè)月,死亡18例(均因MM死亡),死亡率為29.0%。患者生存時(shí)間見圖1。

        2.4 相關(guān)性分析

        直線相關(guān)分析顯示:多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后死亡與miRNA-21、β2-MG、IgA、臨床分期呈正相關(guān)性(P<0.05),與ALB、LDH、Hb呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05),見表2。

        圖1 MM組患者的累積生存函數(shù)圖

        2.5 危險(xiǎn)因素分析

        在62例MM組患者中,以患者隨訪預(yù)后死亡作為因變量,COX回歸分析顯示:miRNA-21、臨床分期、β2-MG、Hb、ALB為影響多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后死亡的主要因素(HR>1,P<0.05),見表3。

        3 討論

        多發(fā)性骨髓瘤是1種漿細(xì)胞的惡性腫瘤,好發(fā)于老年人[8]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,雖然部分藥物可控制患者的病情,但是很多患者容易復(fù)發(fā),死亡率一直居高不下[9]。本研究顯示MM組的血清IgG、IgA、β2-MG值高于對照組,ALB、LDH與Hb值低于對照組,對比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)前多發(fā)性骨髓瘤主要靠臨床癥狀結(jié)合一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血清Hb、β2-MG、ALB等進(jìn)行診斷監(jiān)測,臨床診斷的敏感性一直比較低,因此有必要探索新的多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)生物標(biāo)志物[10]。特別是多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病是1個(gè)逐步發(fā)展的過程,部分患者可由單克隆免疫球蛋白病可直接發(fā)展成該病,導(dǎo)致常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)檢測也存在一定的誤差[11]。

        miRNA是1種小分子非編碼RNA,具有保守內(nèi)源性,miRNA調(diào)控人類基因組中1/3的編碼基因,參與體內(nèi)細(xì)胞的生長、增殖等,其中約40個(gè)miRNAs被研究報(bào)道與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生與發(fā)展有一定的相關(guān)性[12]。外周血中的循環(huán)miRNA分子表達(dá)能反映相應(yīng)組織器官的病理變化,在腫瘤中,旺盛新陳代謝可使得大量miRNA 分子進(jìn)入血液循環(huán),但是在骨髓中的表達(dá)還無相關(guān)報(bào)道。miRNA-21是研究比較多的miRNA 分子,在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)異常,可作為區(qū)分惡性腫瘤與良性腫瘤的生物標(biāo)志物[13]。本研究顯示MM組的miRNA-21相對表達(dá)量顯著高于對照組(P<0.05)。從機(jī)制上分析,miRNA-21的成熟前體Pre-miRNA-21定位于染色體17p12,在多發(fā)性骨髓瘤中17p12位點(diǎn)可表現(xiàn)為激活狀態(tài),從而發(fā)揮促癌作用。當(dāng)前也有研究顯示miRNA-21與腫瘤進(jìn)展關(guān)系密切,骨髓瘤細(xì)胞miRNA-21表達(dá)顯著高于正常對照漿細(xì)胞的表達(dá)水平,對骨髓瘤的預(yù)后有預(yù)測價(jià)值[14]。

        當(dāng)前對于多發(fā)性骨髓瘤的診斷與預(yù)后預(yù)測主要依賴于影像學(xué)檢查、骨髓活檢、常規(guī)生化指標(biāo)檢查與血清β2-MG檢測,但是都存在一定的不足與缺陷。miRNA分子具有良好的穩(wěn)定性、組織特異性和顯著的腫瘤相關(guān)性,還具有技術(shù)快速、獲取簡便、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。miRNA-21為1種促癌因子,其可能的靶基因包括程序性細(xì)胞死亡因子4、磷酸酯酶-張力蛋白同源物、原肌球蛋白,抑制miRNA-21的表達(dá)可以增加化療藥物對腫瘤細(xì)胞的生長的抑制作用[15]。還有研究顯示miRNA-21高表達(dá)能顯著上調(diào)細(xì)胞周期的Cyclin D表達(dá),激活PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)G1期向S期轉(zhuǎn)換,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖[16-17]。本研究顯示MM組患者隨訪至今(2020年3月1日),平均隨訪時(shí)間(32.72±2.28)個(gè)月,死亡18例,死亡率為29.0%;直線相關(guān)分析顯示多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后死亡與miRNA-21、β2-MG、IgA、臨床分期成正相關(guān)性(P<0.05),與ALB、LDH、Hb成負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。表明miRNA-21可參與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展過程,調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化,從而影響患者的預(yù)后。

        多發(fā)性骨髓瘤患者中位生存時(shí)間約為3年,多數(shù)患者對化療藥物還是比較敏感,但是也有部分患者可出現(xiàn)耐藥和臨床復(fù)發(fā)[18-19]。探究多發(fā)性骨髓瘤的惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,尋找新的治療靶點(diǎn),對改善患者預(yù)后具有重要意義。本研究顯示COX回歸分析顯示miRNA-21、臨床分期、β2-MG、Hb、ALB等影響多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后死亡的主要因素(P<0.05)。從機(jī)制上分析,miRNA-21對編碼基因的表達(dá)具有調(diào)控作用,可影響細(xì)胞的分化、增殖及凋亡,從而影響多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后[20-21]。不過miRNAs在多發(fā)性骨髓瘤中的作用有一定的復(fù)雜性,在某種意義上從臨床組織得到的多發(fā)性骨髓瘤骨髓組織標(biāo)本無法真實(shí)反映出miRNAs的表達(dá)譜。再者限于患者數(shù)量少及收集標(biāo)本時(shí)間較短的原因,本次研究只納入了較少的病例,可能存在一定的研究偏倚,將在下一步進(jìn)行深入分析。

        表2 前列腺癌患者預(yù)后死亡與miRNA-21等指標(biāo)的相關(guān)性

        表3 影響多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后死亡的因素

        總之,miRNA-21在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況,與患者的血液學(xué)指標(biāo)顯著相關(guān),可影響與預(yù)測患者的預(yù)后。

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