邸春鈺,劉 欣,馬連未,劉登軍

(1.保定市第四中心醫(yī)院,河北 保定 072350; 2.浙江大學(xué)明州醫(yī)院,浙江 寧波 315100)

腦梗塞是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一,動(dòng)脈阻塞后其局部腦組織受損,引發(fā)缺血、缺氧、壞死以及神經(jīng)功能障礙,其中老年人是該病多發(fā)群體[1]。腦梗塞患者發(fā)病急驟,治療周期較長(zhǎng),發(fā)病率、病死率、致殘率和復(fù)發(fā)率均較高[2]。復(fù)發(fā)性腦梗塞可引發(fā)嚴(yán)重殘疾,且預(yù)后較首次發(fā)病更差[3],因此必須實(shí)施有效的二級(jí)預(yù)防。動(dòng)脈粥樣硬化(AS,atherosclerosis)是腦梗塞的重要致病因素,其中血栓形成與頸動(dòng)脈粥樣斑塊破損被認(rèn)為是引發(fā)腦梗塞的重要機(jī)制[4]。研究證實(shí)卒中復(fù)發(fā)率高與未能有效控制并穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊有關(guān)[5],因此有必要對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)。他汀類藥物是一種3-羥基-3 甲基戊二酰輔酶 A還原酶抑制藥,具有強(qiáng)力降脂和抗炎作用,主要用于治療膽固醇升高,尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C,low density lipoprotein cholesterol)明顯升高的患者,是預(yù)治心腦血管疾病的有效藥物[6]。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可使頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊保持穩(wěn)定,在腦卒中的預(yù)防和治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7],其與抗血小板藥物聯(lián)用已被多項(xiàng)臨床指南列為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的推薦方案,但何種他汀類藥物聯(lián)合氯吡格雷能更有效的縮小及穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊尚無定論。鑒于此,研究通過對(duì)比分析不同他汀類藥物(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)聯(lián)合氯吡格雷對(duì)腦梗塞二級(jí)預(yù)防患者頸動(dòng)脈斑塊及臨床療效的影響,并探討其藥理作用機(jī)制,旨在為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2020年6月入保定市第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的128例急性腦梗塞患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)急性腦梗塞診治指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]并經(jīng)臨床或影像學(xué)檢查確診為急性腦梗塞,并經(jīng)頭顱MRI檢查確診,頸部彩超及能譜CTA檢查明確存在頸動(dòng)脈斑塊(見圖1～圖4);②年齡42～85歲,且均為恢復(fù)期及后遺癥期進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的腦梗塞患者;③首次發(fā)病且發(fā)病時(shí)間大于4周;④NIHSS評(píng)分≤23分;⑤存在高血壓、糖尿病或高脂血癥等一種以上可干預(yù)危險(xiǎn)因素;⑥入組前2周未接受他汀類或抗血小板藥物治療;⑦血小板計(jì)數(shù)為150×109～500×109L;⑧簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)研究擬采用藥物過敏者或初始靜態(tài)下合并氯吡格雷抵抗者;② NIHSS評(píng)分>23分;③近期曾因嚴(yán)重外傷或其他疾病接受手術(shù)治療者;④近期曾服用質(zhì)子泵抑制劑者;⑤合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官疾病、精神疾病或惡性腫瘤者;⑥合并凝血功能障礙、心房纖顫或室間隔缺損者;⑦依從性差或不遵醫(yī)囑者;⑧臨床資料不全或拒絕參與研究者。采用隨機(jī)信封法將患者分為A、B兩組,每組64例,其中A組男41例,女23例;年齡42～82(65.48±5.52)歲;基礎(chǔ)疾病:合并高血壓42例,糖尿病15例,高脂血癥29例。B組有男40例,女24例;年齡44～84(64.79±5.83)歲;基礎(chǔ)疾病:合并高血壓40例,糖尿病16例,高脂血癥30例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

圖1 頸部斑塊CT冠面圖Fig.1 CT coronal view of neck plaque

圖2 頸部斑塊CT立體圖Fig.2 CT stereogram of neck plaque

圖3 脂肪斑塊能譜曲線Fig.3 Energy spectrum curve of fat plaque

圖4 纖維斑塊能譜曲線Fig.4 Energy spectrum curve of fiber plaque

1.2 方法

兩組均口服氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410,規(guī)格:75mgx7片/盒,用法:75 mg/次,1次/日),A組聯(lián)合使用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408,規(guī)格:20 mg×28片,用法:60 mg/次,1次/日)治療,B組聯(lián)合使用瑞舒伐他汀(阿斯利康藥業(yè)(中國(guó))有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20170008,規(guī)格:10 mg×7片,用法:20 mg/次,1次/日),兩組均連續(xù)給藥6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。所有患者均根據(jù)病情開展合并癥治療,使用降壓或降血糖藥物控制血壓、血糖等,治療期間勿使用其他抗血小板藥物、非甾體抗炎藥物或具有抗凝、降纖作用的藥物。

1.3 頸動(dòng)脈彩超檢查方法

檢查前仔細(xì)詢問患者病史和近期臨床癥狀,及時(shí)了解既往檢查情況,注意對(duì)比前后結(jié)果。采用多普勒超聲診斷儀(飛利浦IU22),選擇5～10 MHz線陣探頭,如血管位置較深,頸部肥胖、粗短或頸動(dòng)脈分叉較高很難顯示血管者選用2～5 MHz線陣探頭。檢查時(shí)患者取仰臥位,頭后仰以充分暴露頸前區(qū),如暴露不滿意可于頸后墊枕。檢查時(shí)注意觀察頸動(dòng)脈走形、管腔及管壁結(jié)構(gòu),測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT,intimal medial thickness),觀察管腔內(nèi)徑是否均勻、有無局部狹窄或擴(kuò)張現(xiàn)象、與周圍組織器官的關(guān)系、是否受壓變窄等。彩色多普勒注意觀察血流方向、充盈狀態(tài)、速度分布及類型等,準(zhǔn)確測(cè)量血流頻譜及參數(shù)。觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜狀況(是否光滑、有無增厚或斑塊形成)和斑塊性質(zhì)(內(nèi)部是否均質(zhì)、回聲強(qiáng)度與形態(tài)、斑塊穩(wěn)定性、管腔狹窄狀況、血流動(dòng)力學(xué)改變等)。取適量耦合劑涂抹于探頭處,后置于頸根部近鎖骨處,以橫、縱斷面連續(xù)掃查頸部動(dòng)脈,努力探查至頸部最高點(diǎn)。檢查時(shí)可通過血流頻譜及分支血管情況區(qū)分頸內(nèi)動(dòng)脈與頸外動(dòng)脈,超聲檢查均由同一名醫(yī)師完成。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) IMT、斑塊面積(PA,plaque area)、不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目和動(dòng)脈狹窄率:于治療前后采用彩色多普勒超聲行頸動(dòng)脈超聲檢查,IMT為超聲測(cè)得局部頸總動(dòng)脈結(jié)構(gòu)顯示最清晰處,測(cè)5次取均值。內(nèi)膜增厚:頸動(dòng)脈IMT≥1.0 mm且分叉處IMT≥1.2 mm。IMT局限性≥1.5 mm定義為斑塊,其形成時(shí)間、組織結(jié)構(gòu)存在差異,特征與穩(wěn)定性也不盡一致。測(cè)量斑塊的3條直徑,以數(shù)值相對(duì)較大的2條作為斑塊的長(zhǎng)度與寬度,二者相乘即為PA。以病變遠(yuǎn)端頸內(nèi)動(dòng)脈直徑為參照,頸動(dòng)脈直徑減小低于30%視為輕度狹窄,減小30%～69%為中度狹窄,減小70%～99%為重度狹窄,100%提示完全閉塞。

(2) 血脂水平:于治療前和治療6個(gè)月后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)并記錄兩組血清總膽固醇(TC,total cholesterol)、甘油三酯(TG,triglyceride)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C,low-density lipoprotein cholesterol)水平。

(3) 血液流變學(xué)指標(biāo):于治療前和治療3個(gè)月后測(cè)定低切全血粘度(LBV,low-cut whole blood viscosity)、全血黏度(WBV,whole blood viscosity)、纖維蛋白原(FIB,fibrinogen),采用半自動(dòng)血液流變分析儀(賽科希德型 SA-5000)檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo),試劑盒為儀器配套試劑,嚴(yán)格依據(jù)說明書操作。

(4) 血小板聚集率:于治療前和治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月采集空腹肘靜脈血,于2 h內(nèi)送至檢驗(yàn)科,采用PL-11多參數(shù)血小板分析儀檢測(cè)不同時(shí)期血小板聚集率。

(5) 不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)兩組治療期間藥物不良反應(yīng)(肝酶升高、肌酶升高或肌肉疼痛、腎功損害)發(fā)生情況。

(6) 復(fù)發(fā):均隨訪12個(gè)月,參照Sacco等[9]報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)判斷并統(tǒng)計(jì)兩組復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果分析

2.1 128例腦梗塞患者頸部斑塊分析

128例腦梗塞患者共檢出纖維斑塊62塊,占48.44%;血栓斑塊39塊,占30.47%;脂肪斑塊27塊,占21.09%。CT圖像和能譜曲線圖如圖1～圖4所示。

2.2 兩組治療前后頸動(dòng)脈斑塊評(píng)估指標(biāo)比較

治療6個(gè)月后A、B兩組患者IMT均較治療前明顯縮小(P<0.05),斑塊面積均較治療前明顯縮小(P<0.05),A組治療后斑塊面積明顯小于B組(P<0.05)。治療后兩組不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目較治療前明顯減少(P<0.05)。治療后A、B兩組頸動(dòng)脈狹窄率均較治療前下降(P<0.05),A組頸動(dòng)脈狹窄率低于B組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 兩組頸動(dòng)脈斑塊評(píng)估指標(biāo)比較Table 1 Comparison of carotid plaque indexes between the two groups before and after

2.3 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

治療前兩組患者血脂指標(biāo)無明顯差異(P>0.05),治療后兩組血脂指標(biāo)較治療前明顯下降(P<0.05),但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)詳見表2及圖5～圖7。

圖5 兩組TC水平比較Fig.5 Comparison of TC levels between the two groups before and after

圖6 兩組TG水平比較Fig.6 Comparison of TG levels between the two groups before and after

圖7 兩組LDL-C水平比較Fig.7 Comparison of LDL-C levels between the two groups before and after

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)無明顯差異(P>0.05),治療后兩組血液流變學(xué)指標(biāo)較治療前下降(P<0.05),但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)詳見表3及圖8～圖10。

圖8 兩組LBV水平比較Fig.8 Comparison of LBV levels between the two groups before and after

圖10 兩組FIB水平比較Fig.10 Comparison of FIB levels between the two groups before and after

表2 兩組血脂指標(biāo)比較Table 2 Comparison of blood lipid indexes between the two groups before and after

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of hemorheology indexes between the two groups before and after

2.5 兩組治療前后血小板聚集率比較

治療前A、B兩組患者血小板聚集率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后A、B兩組的血小板聚集率均明顯下降(P<0.05),但組間各時(shí)點(diǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)詳見表4及圖11。

圖11 兩組血小板聚集率比較Fig.11 Comparison of platelet aggregation rate between the two groups before and after 1 month, 3 months, 6 months

表4 兩組血小板聚集率比較Table 4 Comparison of platelet aggregation rate between the two groups

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況和卒中復(fù)發(fā)率比較

A組出現(xiàn)肝酶升高1例,肌酶升高或肌肉疼痛2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.69%;隨訪復(fù)發(fā)7例,占10.94%。B組出現(xiàn)肝酶升高5例,肌酶升高或肌肉疼痛6例,不良反應(yīng)發(fā)生率為17.19%,隨訪復(fù)發(fā)6例,占9.38%。A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.133,P=0.024),復(fù)發(fā)率高于B組,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.086,P=0.770)。

3 討論

他汀類藥物可在有效控制血脂的前提下通過抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙及凋亡、降低同型半胱氨酸水平等機(jī)制延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[10]。IMT是衡量早期頸動(dòng)脈硬化程度的重要指標(biāo),而PA則是觀察動(dòng)脈粥樣硬化的直接指標(biāo)[11]。有研究[12]指出,阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用強(qiáng)于單一他汀類藥物,能更好地改善急性腦梗死患者的IMT和PA。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)氯吡格雷加用阿托伐他汀能提高腦梗死伴斑塊患者的臨床治療效果,認(rèn)為二者聯(lián)合在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面的效果優(yōu)于單用氯吡格雷。此次研究發(fā)現(xiàn),治療6個(gè)月后A、B兩組患者IMT均明顯下降,PA縮小,不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目較治療前明顯減少,頸動(dòng)脈狹窄率均較治療前下降。這提示阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療均可縮小頸動(dòng)脈斑塊面積,降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,減輕動(dòng)脈狹窄程度,并可在一定程度上提高頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性。此次研究還發(fā)現(xiàn),A組治療前后PA的降幅較B組更大,且A組治療后斑塊面積明顯小于B組,這提示在縮小斑塊面積方面使用阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷獲益更明顯。不穩(wěn)定斑塊通常稱為“軟斑”,它含有較大的脂質(zhì)核心,且浸潤(rùn)著大量炎性細(xì)胞,易出現(xiàn)纖維帽破裂,引發(fā)斑塊內(nèi)出血[14]。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后不穩(wěn)定斑塊數(shù)目明顯減少,說明采用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷在抗頸動(dòng)脈粥樣硬化方面效果顯著,其可能機(jī)制在于:(1)阿托伐他汀或瑞舒伐他汀均有較強(qiáng)的調(diào)脂作用,能有效降低LDL-C、TG以及血漿極低密度脂蛋白(VLDL)濃度,這可能是上述藥物能促進(jìn)斑塊消退的重要原因。研究結(jié)果支持該結(jié)論,通過為期6個(gè)月的中等強(qiáng)化他汀治療后A、B兩組患者的血脂指標(biāo)均較治療前明顯下降,且治療期間未見心肌梗死、腦梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng),僅有肝酶、肌酸激酶等輕度升高,提示在腦梗塞二級(jí)預(yù)防中使用中等強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀能取得理想降脂效果,且兼具安全性。(2)他汀類藥物能抑制黏附分子表達(dá)和細(xì)胞因子分泌,進(jìn)而降低炎癥因子濃度,減輕或消除血管炎癥反應(yīng)[15]。(3)他汀類藥物可通過激活NO合成酶促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO生成,進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。(4)他汀類藥物能激發(fā)SOD活力,顯著提升血管抗氧化能力,抑制氧化的LDL-C合成,進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變。(5)他汀類藥物能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性,減少其分泌,進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移增殖,實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的目的。(6)他汀類藥物能有效抑制血小板活性,減少或延緩血栓形成,進(jìn)而減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變。(7)氯吡格雷是一種新型強(qiáng)效血小板抑制劑,可抑制血小板激活,并能競(jìng)爭(zhēng)性抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集。它的抗血小板作用能抑制IFNc、ICAM-1等細(xì)胞因子與黏附分子的基因表達(dá),同時(shí)還能抑制特定系統(tǒng)的炎癥信號(hào)通路,抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[16]。

經(jīng)過治療后,A、B兩組患者的血脂指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著改善,提示在腦梗塞的二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷能降低血脂與血液流變學(xué)指標(biāo),并能抗血小板聚集,這對(duì)減少和防治缺血性腦血管事件有重要意義,同時(shí)也為腦梗塞的二級(jí)預(yù)防提供了更多治療手段。

文獻(xiàn)[17]中指出,服用他汀類藥物后在體內(nèi)出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物、可能造成的肝功能損傷均可致血小板聚集率升高。阿托伐他汀是一種應(yīng)用廣泛的親脂性他汀類藥物,可與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CYP3A4進(jìn)而影響激活,引發(fā)氯吡格雷抵抗,影響其抗血小板聚集作用。文獻(xiàn)[18]中則發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗與他汀類藥物代謝類型是否有差異無關(guān),這可能與人體內(nèi)存在多種代謝代償機(jī)制有關(guān)。此次研究所選取對(duì)象均已排除初始靜態(tài)下合并氯吡格雷抵抗者,治療結(jié)果顯示治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后A、B兩組患者的血小板聚集率均較治療前明顯下降,但組間無明顯差異,提示是否經(jīng)CYP3A4代謝并不會(huì)影響抗血小板藥物對(duì)于改善血小板聚集的作用,其原因主要與他汀類藥物亦具有抗血小板聚集作用以及氯吡格雷因CYP3A4代謝途徑受阻時(shí)可經(jīng)其他酶代謝途徑實(shí)現(xiàn)代償有關(guān)。

既往研究證實(shí)他汀類藥物可致橫紋肌溶解,出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、肝腎損害或認(rèn)知功能損害等不良反應(yīng),其中肝毒性、肌肉毒性最為常見且程度較重。目前他汀類藥物引發(fā)肝毒性的作用機(jī)制仍不明確,對(duì)于治療前肝酶偏高者給予強(qiáng)化降脂治療可使其恢復(fù)正常,但是否增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)仍需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間研究以待證實(shí)。此次研究發(fā)現(xiàn)治療期間A組僅出現(xiàn)肝酶升高1例,肌酶升高或肌肉疼痛2例;B組出現(xiàn)肝酶升高5例,肌酶升高或肌肉疼痛6例,A組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組,結(jié)合既往研究并考慮此次研究樣本量偏小等因素,可能提示20 mg瑞舒伐他汀不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于60 mg阿托伐他汀,尤其是肝毒性方面仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。研究還發(fā)現(xiàn),兩組患者均無腎功能損害(肌酐水平明顯升高)或新發(fā)糖尿病等副作用,兩組肝酶、肌酶升高幅度不大,肌肉疼痛癥狀均較輕微,提示阿托伐他汀在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的安全性優(yōu)于瑞舒伐他汀,但二者的遠(yuǎn)期預(yù)防效果相當(dāng),與既往研究結(jié)論一致[8]。

綜上所述,阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷用于腦梗塞的二級(jí)預(yù)防均能有效縮小頸動(dòng)脈斑塊面積,降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,減輕動(dòng)脈狹窄程度,改善血液流變學(xué)和血脂水平,二者療效相當(dāng)。在縮小頸動(dòng)脈斑塊面積方面,選用阿托伐他汀治療獲益更大,且安全性較好,臨床上可結(jié)合患者自身耐受性和個(gè)體情況等因素合理選擇應(yīng)用。