吳小芬,韓鳳霞,李 巖,徐 進(jìn),羅曉紅

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四醫(yī)院內(nèi)分泌科,蘭州 甘肅 730050)

隨著人們飲食習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變及營養(yǎng)狀況的不斷改善,脂肪的攝入增加使糖尿病(DM,diabetes mellitus)患者數(shù)量不斷上升,成為了繼心血管疾病及惡性腫瘤后第三大嚴(yán)重影響人類生活水平的疾患[1]。DM多伴隨各種代謝性疾病,多數(shù)患者會(huì)并發(fā)心、腦、腎等器官損傷[2]。糖尿病腎病(DN,diabetic nephropathy)是繼發(fā)于DM的、以微血管損害為主的慢性腎小球病變,并多繼發(fā)于2型糖尿病(T2DM,type 2 diabetes mellitus),成為目前終末期腎臟病(ESRD,end stage renal disease)的第二大病因[3]。DN首先表現(xiàn)為微量蛋白尿,進(jìn)而發(fā)展成臨床蛋白尿,并最終導(dǎo)致數(shù)年甚至數(shù)十年腎功能異常[4]。DN患病率為20%～30%,是DM患者致殘和死亡的主要原因之一。因此,積極防治DN對減少或延緩ESRD的發(fā)生具有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn),DN患者早期多會(huì)出現(xiàn)微量蛋白尿,如不能有效控制則尿蛋白大量增加,持續(xù)高于200 μg/min時(shí)將引起腎功能損傷乃至腎功能衰竭[5]。另一方面,DM是一種慢性低滴度的炎癥反應(yīng),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等多種炎癥因子與DN的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[6]。因此,控制尿蛋白和炎癥因子水平有助于緩解DN的發(fā)展,而中西醫(yī)結(jié)合治療對此的療效更佳[7-8]。利拉魯肽注射液(liraglutide injection)是臨床常用的降糖藥物,臨床療效顯著,但長期應(yīng)用耐藥性不斷升高[9],而中醫(yī)藥治療可有效降低血糖,且對于多種并發(fā)癥作用顯著[10]。金水寶膠囊具有降血糖、降壓、抗炎、抗氧化損傷、清除氧自由基、舒張血管、刺激甾體激素生成、調(diào)節(jié)心率等作用[11]。研究觀察利拉魯肽聯(lián)合金水寶膠囊對DN患者炎癥因子、蛋白尿的影響,并評價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2019年7月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四○醫(yī)院治療的DN患者116例,隨機(jī)分為2組,每組各58例。觀察組男32例、女26例,年齡37～86歲,平均年齡(59.32±6.58)歲,病程5～37 a;對照組男30例、女28例,年齡35～88歲,平均(57.01±6.46)歲,病程4～36 a。2組患者的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病的診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[12]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),即具有多飲、多尿、多食、體重下降等典型糖尿病癥狀,隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L,空腹血糖≥7.0 mmol/L,口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)時(shí)2 h血糖≥11.1 mmol/L。DN的診斷符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[13],診斷為早期DN(Ⅲ期),即持續(xù)性微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。

(2) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷及辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]與《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[15],主癥:神疲乏力,咽干口燥,氣短懶言,口黏欲飲,尿濁;次證:面肢浮腫,手足心熱或五心煩熱,腰脊酸痛,自汗或盜汗,面色晦暗,頭暈,失眠;舌:舌紅少津,或舌淡苔白,或舌苔白膩,或舌暗淡有瘀點(diǎn)、瘀斑;脈:脈細(xì)弱或沉細(xì)無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②近期未接受治療;③無任何腎病類原發(fā)病;④自愿參與本次調(diào)查研究且簽署了知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性腎病、過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎及其他因素所致腎損傷或腎病患者;②合并有心、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者;③近期有呼吸道等感染性疾病患者;④精神障礙患者;⑤近期有手術(shù)史患者;⑥終末期糖尿病腎病及1型糖尿病患者;⑦合并風(fēng)濕性疾病或自身免疫性疾病、長期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素患者;⑧妊娠期或哺乳期婦女;⑨對利拉魯肽過敏或副作用不耐受患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差,中途擅自停藥、換藥或加用其他影響療效判定、安全性評價(jià)的患者;②實(shí)驗(yàn)期間自行退出的患者;③發(fā)生嚴(yán)重不良事件需退出實(shí)驗(yàn)的患者。

1.6 藥品

金水寶膠囊(濟(jì)民可信?),批準(zhǔn)文號:Z10890003,規(guī)格:0.33 g/粒,72粒/瓶,江西濟(jì)民可信金水寶制藥有限公司生產(chǎn);利拉魯肽注射液(諾和力?),批準(zhǔn)文號:J20160037,規(guī)格:3 mL∶18 mg,預(yù)填充注射筆,丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)。

1.7 治療方法

2組均進(jìn)行常規(guī)治療,包括健康知識(shí)教育、低鹽、低脂、低糖飲食、合理規(guī)律的體育運(yùn)動(dòng)等。

對照組給予利拉魯肽注射液,起始劑量0.6 mg/次,每日1次,皮下注射;FPG>7.8 mmol/L及餐后2 h血糖>11.8 mmol/L時(shí),劑量增至1.2 mg/次,每日1次;每2周進(jìn)行調(diào)整,每日最大劑量≤1.8 mg。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予金水寶膠囊,3粒/次,每日3次。2組療程均為3個(gè)月。

1.8 觀察指標(biāo)

炎癥指標(biāo):采用ELISA法測定IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α水平。

蛋白尿指標(biāo):采用全自動(dòng)生化分析儀監(jiān)測24 h尿蛋白定量值(NDBDL)、尿白蛋白排泄率(UAER)、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。

臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)[14]。顯效:患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),且NDBDL降低≥50%,患者腎功能正常;有效:患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),NDBDL降低<50%,患者腎功能基本正常;無效:治療后臨床癥狀無明顯改善,甚至出現(xiàn)惡化,實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)無明顯改善。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者炎癥因子的比較

與治療前相比,治療后2組患者的血清IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α均明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。

表2 2組患者炎癥因子的比較

2.2 2組患者蛋白尿指標(biāo)的比較

與治療前相比,治療后2組患者的NDBDL、UACR、UAER均顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的NDBDL、UACR、UAER均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3。

表3 2組患者蛋白尿指標(biāo)的比較

2.3 2組患者臨床療效的比較

治療后觀察組患者總有效率(94.83%)明顯高于對照組患者(79.31%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表4。

表4 2組患者臨床療效的比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較

觀察組有2例腹痛、1例頭痛,對照組有2例嘔吐、1例頭痛,2組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為5.17%,無顯著差異(P>0.05)。

3 討論

DN初期不易被察覺,臨床癥狀主要表現(xiàn)為腎臟病理性肥大、腎小球?yàn)V過高等,可通過調(diào)節(jié)血糖對病情進(jìn)行控制;若不能及時(shí)治療,患者將出現(xiàn)腎小球上皮細(xì)胞改變、腎小球硬化、腎盂腎炎等腎功能下降,以及蛋白尿、水腫甚至腎衰竭[16]。血流動(dòng)力學(xué)改變及多種炎癥因子在DN發(fā)展中起到關(guān)鍵作用,單核巨噬細(xì)胞在受到化學(xué)物質(zhì)、內(nèi)毒素的刺激時(shí)激活而釋放炎癥因子,全身性炎癥因子升高會(huì)加速DN發(fā)展[17]。因此檢測、控制炎癥因子水平對治療DN具有重要意義。

在DN患者血清中,TNF-α水平普遍升高。TNF-α通過局部炎癥損傷,使DN患者腎小球毛細(xì)血管壁通透性增加,促使尿蛋白排泄增加,還會(huì)損傷DN患者腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞,使血管收縮,改變血液流變學(xué),使腎小球?yàn)V過率增加,并且通過細(xì)胞凋亡等對腎臟產(chǎn)生毒副作用,這也導(dǎo)致DN患者早期腎臟肥大[18]。高水平hs-CRP是DN發(fā)生微血管病變的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而IL-6能促進(jìn)肝細(xì)胞合成hs-CRP,加重DN患者腎臟損傷。MCP-1是炎癥因子家族中主要的促炎因子,能趨化和激活單核巨噬細(xì)胞。高血糖能刺激腎實(shí)質(zhì)及系膜細(xì)胞分泌MCP-1,腎小管間質(zhì)細(xì)胞的增值、分化促使腎小球系膜外基質(zhì)增加,基底膜增厚,腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞增厚,加速腎小球硬化[19]。此外,糖基化終末產(chǎn)物(AGES,advanced glycation end products)通過與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)受體結(jié)合,促使IL-6、TNF-α等炎癥因子分泌增加,導(dǎo)致基底膜糖基化蛋白增多,損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞電荷屏障,使蛋白尿增多[20]。CRP是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,其升高表明機(jī)體存在炎性反應(yīng)。

研究表明,2種治療方案均能降低DN患者IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α水平,但觀察組下降顯著低于對照組(P<0.05),表明金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液在控制DN患者相關(guān)炎癥水平方面效果優(yōu)于單獨(dú)采用利拉魯肽注射液治療,更有利于患者病情的控制。對于DN患者而言,其NDBDL、UAER、UACR升高,表明患者腎小球?yàn)V過作用及重吸收功能下降,體內(nèi)的蛋白大量流失,腎臟病變情況惡化。研究結(jié)果顯示,2種治療方案均能降低尿蛋白水平,但觀察組患者尿蛋白水平下降顯著低于對照組(P<0.05),表明DN患者采用金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液治療優(yōu)于單純采用利拉魯肽注射液治療,不僅能夠更為有效地降低尿蛋白等腎功能指標(biāo)水平,而且明顯提高了治療的總有效率。

綜上所述,采用金水寶膠囊聯(lián)合利拉魯肽注射液能夠顯著改善DN患者尿蛋白情況及炎癥狀態(tài),顯著提高治療總有效率,該治療方案明顯優(yōu)于單純采用利拉魯肽注射液治療,值得臨床推廣應(yīng)用。