王瑛琦，汪小海*，葛衛(wèi)紅

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 1 麻醉科；2 藥劑科，南京 210008

術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是困擾手術患者最常見的術后并發(fā)癥之一，延長了患者的住院時間，是手術后早期限制出院和意外入院的主要因素[1]。目前認為女性是PONV最強的獨立預測因子，PONV史、暈動癥史、非吸煙狀態(tài)、揮發(fā)性麻醉劑以及圍術期阿片藥物的使用等都對PONV具有潛在的易感性[2]。為了減輕手術患者的痛苦，臨床常用以下方法降低PONV的發(fā)生率：①使用區(qū)域麻醉，避免全身麻醉；②靜脈麻醉優(yōu)先使用丙泊酚；③避免一氧化二氮的使用；④減少揮發(fā)性麻醉劑的使用；⑤盡量避免圍手術期阿片類藥物的使用；⑥術中充分補液[1]。通過實施以上策略，或根據最新臨床“指南”對高?；颊哌M行多模式聯(lián)合預防后[1]，發(fā)現仍有患者發(fā)生了PONV，提示PONV的發(fā)生和止吐藥療效均存在個體差異性。為了達到更好的臨床預防以及治療效果，基因多態(tài)性方面的研究得到了臨床和基礎實驗的廣泛關注?，F就基因多態(tài)性對PONV發(fā)生機制及止吐藥療效的影響進行綜述。

1 基因多態(tài)性對PONV發(fā)生的影響

惡心和嘔吐具有復雜的病理生理學發(fā)生機制。惡心是一種涉及皮質結構的意識性感覺；嘔吐是一種延髓控制的復雜反射。目前認為產生嘔吐的重要部位包括孤束核以及其他網狀結構的特異性核團。5-HT、多巴胺、組胺、P物質和乙酰膽堿等，是目前已經確定可以激活迷走神經和神經元群的神經遞質，誘導了惡心和嘔吐的發(fā)生[3]。

1.1 阿片藥物使用

圍術期阿片藥物的使用是PONV發(fā)生的危險因素之一[4]，并且隨著阿片藥物使用劑量的增加，PONV發(fā)生的風險也隨之增加。術后阿片類藥物的使用已被證明是延遲性PONV發(fā)生的一個重要因素。減少阿片類藥物劑量，特別是減少術中芬太尼和術后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用，可有效縮短住院時間[5]。Lee SH等[6]認為，阿片受體的基因多態(tài)性對PONV發(fā)生率存在影響。實驗發(fā)現，Oprm1單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs9397685對PONV的發(fā)生率存在顯著影響，并且Oprm1 SNPrs9397685的雜合性與PONV嚴重程度的降低也顯著相關[7]，表明Oprm1基因的多態(tài)性可能與PONV發(fā)生率和嚴重程度有關。另外一項薈萃分析表明，純合子Oprm1 A118G多態(tài)性與術后嘔吐也顯著相關[8]。Oct1基因編碼的肝臟轉運蛋白主要將人體內嗎啡轉運到肝細胞進行藥物代謝。Balyan R等[9]認為，具有Oct1 SNPrs12208357的患者Oct1轉運蛋白表達減少，嗎啡清除率降低，全身嗎啡水平升高，可能導致PONV的發(fā)生率增加。這些發(fā)現不僅說明了阿片藥物對PONV的發(fā)生率存在顯著的影響，從另一角度也進一步說明PONV的發(fā)生具有遺傳傾向。

1.2 其他基因因素

最近的研究證明，除了Apfel預測量表以外，參與PONV發(fā)生受體的基因多態(tài)性也可以獨立預測PONV的發(fā)生率。PONV的發(fā)生涉及外周和中樞神經系統(tǒng)，5-HT3受體、M3/M5毒蕈堿乙酰膽堿受體、組胺受體、多巴胺受體和神經激肽-1（NK-1受體）等位于迷走神經傳入區(qū)，與惡心和嘔吐的發(fā)生密切相關。5-HT3受體位于外周和中樞神經系統(tǒng)中，其含量在腦干，尤其在嘔吐反射中樞最高，可能參與了嘔吐的發(fā)生機制[10]。為了解5-HT3受體基因多態(tài)性是否對PONV的發(fā)生存在影響，Ma X等[11]對231名中國漢族女性的htr3a和htr3b亞單位的基因展開了研究，數據顯示，在顯性遺傳模型中，htr3b SNPrs3758987與PONV的發(fā)生存在著顯著關聯(lián)。5-HT3B和5-HT3A結構上非常相似，其外顯子的大小和保守剪接位點幾乎相同[12]。另一項研究證明，htr3a SNP rs33940208、rs10160548也與PONV的發(fā)生存在統(tǒng)計學關聯(lián)[13]。Wesmiller SW等[14]在對乳腺癌患者PONV發(fā)生因素探究中發(fā)現，htr3a SNPrs1176713與PONV的發(fā)生風險降低有關。諸項研究結果均表明，5-HT3受體基因的多態(tài)性對PONV的發(fā)生存在影響，并可作為PONV的獨立預測因子，有助于識別臨床上具有PONV高風險的患者。

除5-HT3受體外，Klenke S等[15]還發(fā)現，Chrm3 SNP rs2165870也是PONV的獨立預測因子之一，且與Apfel評分之間無相互作用。此外，Kcnb2 SNPrs349358也與PONV的發(fā)生具有顯著關聯(lián)，對PONV易感性具有相似且同等的影響。但該研究并未確定DRD2受體、Oprm1受體和htr3a受體的SNP與PONV的發(fā)生是否存在顯著的關聯(lián)[16]。又一項實驗對Oprm1基因8個核苷酸多態(tài)性進行了研究，僅發(fā)現Oprm1 SNPrs9397685與PONV的發(fā)生和嚴重程度具有顯著的關聯(lián)[7]。在另外一項薈萃分析中發(fā)現，Oprm1 A118G SNP rs1799971可能與術后嘔吐相關[8]。此外，目前發(fā)現Taq1A1A2等位基因僅與PONV病史相關，尚未確定是否與PONV的發(fā)生存在顯著的關聯(lián)[17]。

2 PONV的預防和治療

目前臨床上應用于PONV預防的藥物主要有6種：①血清素受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊等；②皮質醇類：地塞米松等；③丁二酮類：氟哌利多等；④神經激肽受體拮抗劑：阿普拉替坦等；⑤抗膽堿能類：東莨菪堿等；⑥多巴胺受體拮抗劑：胃復安等。除此之外，右美托咪定也可以作為PONV的治療藥物[18]。最新的臨床指南指出，PONV的聯(lián)合預防療法優(yōu)于單一藥物預防[1]，目前多項研究證明，昂丹司瓊與地塞米松或氟哌利多的聯(lián)合治療方案是有效的[19]。對于高?；颊?，建議使用在不同神經受體部位起作用的藥物進行聯(lián)合治療[18]，但對高危兒童預防性使用昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松的方案中加入氟哌利多，卻沒有提高止吐藥的預防療效，只是增加了副作用的發(fā)生率[20]。對已經發(fā)生的PONV，也應該考慮多模式策略，現已經證明對PONV有效的預防措施，對PONV的治療同樣有效[18]。

2.1 基因多態(tài)性對止吐藥療效的影響

5-HT3受體拮抗劑是目前最常使用的止吐藥，包括昂丹司瓊、格拉司瓊等。昂丹司瓊是研究最廣泛的。Kim M等[21]發(fā)現，5-HT3受體基因啟動區(qū)100～102位AAG缺失變異可致昂丹司瓊的治療效果降低，在手術結束前30分鐘使用昂丹司瓊對PONV進行預防，在術后2小時內5-HT3受體基因啟動區(qū)100～102位AAG缺失患者PONV的發(fā)生率高于其他基因型的患者，但在術后2～24 h，PONV發(fā)生率無顯著差異。因此，5-HT3受體的基因多態(tài)性對止吐藥的療效存在影響，但仍需要大量的實驗去進一步論證這一觀點。

此外，除了5-HT3受體的基因多態(tài)性可能對止吐藥的療效存在影響，ABCB1基因多態(tài)性可能影響P-糖蛋白的表達和功能，從而對昂丹司瓊的療效產生顯著影響。這表明ABCB1基因型可能是昂丹司瓊治療PONV的影響因子[22]。另外一項研究發(fā)現，ABCB1（MDR1）、3435TT、2677TT均與5-HT3受體拮抗劑在抗癌化療后24小時內的臨床抗吐反應增強相關[14]。

目前研究發(fā)現，昂丹司瓊在體內主要是被細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝的，CYP2D6是CYP中唯一不可誘導的酶，因此其遺傳變異在很大程度上決定了酶活性的個體差異[23]。已有研究發(fā)現，不同CYP2D6的代謝速率對5-HT3受體拮抗劑的止吐療效存在顯著影響。Wesmiller SW等[24]對112例單肢骨折患者的CYP2D6基因型進行了研究，發(fā)現廣泛代謝患者PONV的發(fā)生率高于代謝不良的患者，但并沒有確定超速代謝基因型對于止吐藥療效的影響。Bell GCCK等[25]發(fā)現，CYP2D6超速代謝型患者在預防性使用止吐藥后，PONV的發(fā)生率仍然高于中等代謝及差等代謝的患者，中等代謝和差等代謝型患者之間的PONV發(fā)生率不存在顯著差異。這些研究證明了CYP2D6的基因型多態(tài)性對止吐藥的療效存在顯著影響，有助于臨床醫(yī)生有效識別對止吐藥反應不良的患者，從而實現臨床個體化的用藥治療；但是對CYP2D6超速代謝的患者增加止吐藥劑量是否有效，仍缺乏實驗證明，需要進一步研究。目前還沒有關于兒童患者CYP2D6的基因型對使用昂丹司瓊或托烷司瓊反應影響的數據。因為新生兒（出生不到一個月）的CYP2D6催化活性強烈依賴于發(fā)育方面，因此猜想CYP2D6在新生兒群體中的影響可能不同于成人或歲數較大的兒童，這一猜想需要實驗數據去進一步驗證[25]。

2.2 PONV的預防和治療

目前臨床常用的止吐藥除了5-HT3受體拮抗劑之外，NK-1受體拮抗劑、皮質類固醇等也常用于PONV的預防和治療。NK-1受體拮抗劑、特別是羅拉匹坦和卡索匹坦，與5-HT3受體拮抗劑相比可以延遲首次嘔吐發(fā)作的時間。這可能主要是因為它們的作用時間比昂丹司瓊長[26]。此外，實驗研究還顯示，應用氟哌利多可將女性的PONV風險從43%降至32%，而氟哌利多未能顯著降低男性PONV的發(fā)生率[27]。最新的臨床“指南”指出，PONV的聯(lián)合預防療法優(yōu)于單一藥物預防，多項研究證明，昂丹司瓊與地塞米松或氟哌利多的聯(lián)合治療方案是有效的[1]，對于高危成人患者，提倡使用2～3種止吐藥預防[18]PONV效果頗好。

術前未接受預防的PONV患者，靜脈注射氨磺必利并沒有降低術后嘔吐的發(fā)生頻率，僅減少了患者惡心感覺和PONV搶救藥物的使用頻率[28]。對于PONV的治療，目前仍提倡使用多模式策略，由于沒有實驗證明止吐藥用于治療時具有劑量依賴性，因此推薦在治療時使用較小劑量[18]為宜。

3 小 結

PONV目前仍然是困擾醫(yī)患的常見術后并發(fā)癥之一。為了更好地預防和治療PONV，醫(yī)藥專家進行了大量的實驗研究，發(fā)現Oprm1、5-HT3A/3B受體、Chrm3、Kcnb2等基因多態(tài)性均與PONV的發(fā)生率相關[6，11-15，29-31]，可作為PONV獨立預測因子，有益于幫助臨床識別PONV的易感患者，及時采取有效的預防措施。在預防使用止吐藥時發(fā)現，5-HT3、ABCB1和CYP2D6等基因多態(tài)性還可影響止吐藥的治療效果[14，21，22，24，25]，造成療效的個體差異性。這提示臨床要實施個體化治療，選取有效的治療方案。隨著全基因組關聯(lián)分析研究（GWAS）的進展，可能還存在許多與PONV有關的基因及其多態(tài)性將被揭示。因此，發(fā)現對PONV有獨立預測性的基因，并針對性地使用有效的止吐藥，是今后努力的方向。