李星霞，霍 炎，孫習鵬，陳 燕，陸瑤華，郭 澄（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

血小板在動脈粥樣硬化血栓的形成和發(fā)展中起著重要作用，抗血小板治療可顯著減少冠心病患者再發(fā)事件和死亡，是冠心病的基礎治療手段。但合并血小板減少并未降低冠心病患者血栓事件的發(fā)生，反而與冠心病患者近期、遠期不良事件（如出血、再梗死及病死率增高）等相關[1-2]。臨床上合并血小板減少的冠心病患者并不少見，對這類患者如何治療目前尚沒有指南或共識給出明確指導。本文旨在通過對文獻及病例報道進行分析和梳理，為該病的臨床治療提供參考意見。

1 血小板減少的病因及病理生理變化

我國正常成年人血小板計數（platelet count,PLT）為(100～300)×109/L，PLT低于100×109/L稱為血小板減少。通常血小板減少癥的診斷標準是PLT較基線下降50%以上。文獻中較多將PLT＜150×109/L定義為血小板減少癥。臨床上引起血小板減少的病因有很多，除原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia, ITP）外，常見于繼發(fā)多種疾病，如血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染等，也可見于多種藥物的應用，如抗血栓藥、非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、抗腫瘤藥物等。除此之外，還需注意排除EDTA依賴性假性血小板減少癥[3]。

血小板具有維護血管壁完整性的功能，參與生理性止血過程，血小板減少時必然增加出血風險，但另一方面，血小板減少也可能增加血栓形成的風險。血小板的生成受到血小板總量（平均血小板體積×血小板計數）的調節(jié)，因此，血小板減少癥（thrombocytopenia, TP）患者的血小板體積相應增大。已經證實，平均血小板體積越大，血小板活性越高，對血管壁的黏附性越強，發(fā)生血栓的潛在風險則越高[4]。TP患者血小板顆粒(platelet microparticles,PMP)水平要明顯高于普通人群。有證據表明，TP患者體內的PMP發(fā)揮了重要的凝血功能，其大量分泌并激活凝血瀑布[5]，這可能也是TP患者形成血栓的原因之一。因此，血小板減少時除了需關注血小板數量外，還需重視血小板活性的變化，這也增加了醫(yī)師對病情判斷的復雜性和難度。

2 冠心病合并血小板減少

冠心病合并血小板減少根據是否由抗栓藥物引起一般分為兩種情況，一是冠心病患者PLT基線值正常，經冠心病抗栓治療后引起的血小板減少；二是冠心病患者同時合并引起血小板減少的疾病或應用可能引起血小板減少的非抗栓藥物，該類患者PLT基線值多數低于正常范圍。

2.1 冠心病抗栓治療引起血小板減少

冠心病抗栓治療包括抗血小板藥物、抗凝藥物的應用，其中，阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、肝素、低分子肝素已有較多報道可引起血小板減少。

2.1.1 肝素誘導血小板減少癥

肝素誘導血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）是指臨床應用肝素類藥物（包括普通肝素、低分子肝素等）后出現PLT下降，且機體處于易栓狀態(tài)，伴或不伴新發(fā)血栓的情況。臨床已有較多報道，在心血管病患者中發(fā)生率為1%～4%[6-7]。根據發(fā)病機制，HIT分為兩型[8]，Ⅰ型為非免疫介導型，與應用大劑量肝素相關，通常在使用肝素后1～2 d出現，PLT輕度下降，一般不低于100×109/L，預后好，不會導致出血或血栓事件，一般無需停藥和特殊處理，可自行恢復。Ⅱ型為免疫介導型，機體產生肝素-PF4抗體，形成的抗原抗體復合物激活血小板，從而出現消耗性的血小板減少，PLT常顯著降低（≥基線值50%），伴或不伴靜脈和（或）動脈血栓的形成，嚴重者可致殘或致死，預后較差。因此，目前文獻中、臨床及本文所指的HIT主要為HITⅡ型。

HIT診斷主要依據病史和臨床表現，結合4T's評分、PLT動態(tài)監(jiān)測及肝素-PF4抗體情況進行診斷。HIT越早治療預后越好。應用肝素類藥物的患者應常規(guī)在用藥前后監(jiān)測PLT，一旦確診或高度懷疑為HIT時，應立即停用肝素類藥物，給予非肝素類抗凝藥物進行替代治療。根據《美國血液學會（ASH）2018靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導的血小板減少癥》[9]，推薦應用的非肝素類抗凝藥物包括阿加曲班、比伐盧定、達那肝素、磺達肝癸鈉及直接口服抗凝藥物（DOAC），而具體抗凝藥物的選擇應根據藥物特點、患者因素及醫(yī)師經驗共同決定。對于需行緊急心臟手術或PCI的HIT患者，推薦首選比伐盧定替代抗凝治療。HIT急性期，維生素K拮抗劑如華法林的使用建議是：當PLT恢復至150×109/L以上或基線水平并穩(wěn)定后可小劑量起始華法林治療，并應與非肝素類抗凝藥物重疊使用至少5 d，至國際標準化比值（INR）達標(一般為2.0～3.0)并穩(wěn)定后再停用非肝素類抗凝藥物。DOAC可用于病情穩(wěn)定、出血風險一般的患者，而不推薦用于伴發(fā)嚴重血栓的患者。其中，利伐沙班研究證據較多，推薦15 mg/次，bid，3周后改為維持劑量，20 mg/d。無血栓栓塞的HIT患者，建議抗凝至少1個月，PLT恢復并穩(wěn)定于基線水平；伴有血栓栓塞的HIT，抗凝治療至少3個月[10]。HIT時應盡量避免輸注血小板，只有在嚴重出血或具有出血高風險時才可考慮輸注。

除上述抗凝替代治療外，急性冠脈綜合征患者尤其直接PCI術后患者常規(guī)的雙聯(lián)抗血小板治療是否繼續(xù)，以及如何治療仍是臨床治療的難點。有趣的是，多項研究發(fā)現，與其他病患相比，冠心病患者HIT的發(fā)生率遠低于其肝素-PF4抗體的陽性率[6-7]，可能與冠心病患者廣泛應用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物相關。Selleng等[11]研究報道阿司匹林和ADP受體拮抗劑如氯吡格雷可部分拮抗HIT患者肝素-PF4抗體引起的血小板活化，或至少升高其血小板激活的閾值。Takahashi等[12]和Megalopoulos等[13]報道聯(lián)合應用非肝素類抗凝藥物與阿司匹林（或氯吡格雷）可成功用于HIT的治療。鑒于單純應用上述抗凝替代藥物并不能成功治療全部的HIT患者，聯(lián)合應用抗血小板藥物可能為其一個輔助治療策略，尤其對于冠心病合并HIT患者可能是更佳的選擇。Zaid等[14]認為PLT＞30×109/L且未合并出血時，應用雙聯(lián)抗血小板與抗凝治療是相對安全的。

2.1.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑引起的血小板減少癥

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists, GPI)廣泛用于急性冠脈綜合征和冠狀動脈介入手術治療，目前臨床應用的GPI有阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班，三者均可引起血小板減少，導致出血，其中，阿昔單抗的發(fā)生率最高，且較多引起重度血小板減少（PLT＜50×109/L）[15]。替羅非班是我國應用最廣泛的GPI，罕見極重度血小板減少（PLT＜20×109/L）。GPI引起的血小板減少癥（GPI-induced thrombocytopenia,GIT）的發(fā)生機制尚不明確，多數研究認為與機體自然產生或GPI藥物誘導產生的抗血小板膜蛋白抗體介導的免疫反應有關[15]。血小板減少通常發(fā)生于用藥后24 h內，PLT急劇下降，可能伴隨出血，出血范圍自皮膚黏膜出血點至嚴重的腦出血不等，部分患者伴有發(fā)熱、呼吸困難、低血壓和過敏反應。PLT多在停藥后1～6 d恢復至正常范圍。目前研究者一致認為，對于接受GPI治療的患者，用藥前及用藥后于2、6、12、24 h常規(guī)監(jiān)測血小板計數，可早期發(fā)現大多數典型的GIT。明確診斷GIT后可根據PLT水平及是否出血等選擇治療方案[16-18]，PLT為（50～100）×109/L的患者，應每2 h復查PLT，若持續(xù)降低或發(fā)生出血則停用GPI。替羅非班和依替巴肽的藥物半衰期短（＜2 h），停藥4～8 h即可恢復血小板功能，阿昔單抗血漿半衰期短（20 min），但作用維持時間較長，停止用藥后血小板聚集反應恢復至正?；蚪咏Ｐ枰?8 h。伴隨出血或PLT＜10×109/L的患者可給予輸注血小板治療，否則不應輸注血小板，以避免增加血栓形成風險。糖皮質激素和靜注免疫球蛋白可試用于合并嚴重出血患者，可抑制免疫反應，增加血小板數量，但尚缺少臨床證據支持。此外，患者可能合用的阿司匹林和氯吡格雷應在PLT＜20×109/L或合并出血時停用。對于GIT和HIT難以鑒別的患者，明確診斷前可選用比伐盧定替代治療。發(fā)生過GIT的患者，其體內可能存在相關抗體，再次應用同種藥物發(fā)生GIT的風險及嚴重程度均會增加。

2.1.3 氯吡格雷引起的血栓性血小板減少性紫癜

藥物相關的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）最常見于噻吩并吡啶類抗血小板藥物，氯吡格雷為第二代噻吩并吡啶類衍生物，上市后逐漸替代噻氯匹定，廣泛用于冠心病的治療。氯吡格雷相關TTP的發(fā)生率約為十萬分之一，發(fā)生機制尚不明確，和噻氯匹定不同，可能與血管性血友病因子裂解酶ADAMTS-13的缺失及抗體的產生無關。多發(fā)生于起始用藥后2周內，起病急、進展迅速，病死率較高，典型臨床表現包括發(fā)熱、血小板減少、出血、微血管病性溶血性貧血、腎功能損害及神經系統(tǒng)的癥狀體征[19]，皮膚反應可能是TTP的早期癥狀。對于高度懷疑為TTP患者給予早期干預包括血漿置換治療可降低死亡率，尤其對于用藥2周以上發(fā)生TTP的患者，血漿置換治療可使死亡率下降達60%[20-21]。

2.2 非冠心病抗栓治療引起的血小板減少

血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染或應用藥物如化療藥物、非甾體抗炎藥、抗菌藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑等均可能引起血小板減少，該類患者PLT基線值降低。PLT減少并不單純意味著出血風險增加，ITP患者可能發(fā)生血栓并發(fā)癥，如出現急性心?；蚰X卒中[22]。急性冠脈綜合征（ACS）患者合并血小板減少，與PCI治療和抗栓治療減少相關，與住院期間并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增加顯著相關[23]。目前對于冠心病合并血小板減少時的抗栓治療沒有指導性文件給予建議，對個案病例報道進行經驗總結，認為可在治療原發(fā)病、去除可疑藥物的基礎上，根據血小板減少的嚴重程度相應處理。一般認為PLT＞30×109/L時較少發(fā)生出血。PLT＞50×109/L時，PCI或外科手術可安全進行，植入裸金屬支架可能更合理，術后雙聯(lián)抗血小板治療也可較好的耐受。PLT＜30×109/L時，禁忌PCI術，需停用抗凝和抗血小板治療。對于ITP患者可給予類固醇、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或直接進行血小板輸注，使PLT升高至50×109/L以上后再給予PCI或抗栓藥物治療[14，24]。

3 總結

冠心病合并血小板減少直接影響冠心病的治療策略，并且與出血、死亡等不良預后明顯相關。因此，早期監(jiān)測、識別血小板減少癥，快速判斷病因并采取適當措施對于冠心病患者得到最佳有效治療和改善預后十分重要。上述引起血小板減少的情況多為中度減少，是暫時的、短期的，經過治療原發(fā)疾病、去除可疑藥物因素之后，PLT可逐漸恢復至正常范圍，對冠心病患者長期抗血小板治療影響不大，而部分PLT較難恢復正常水平的患者應進行出血和血栓風險評分，除了考慮血小板數量外，更重要的還應考慮血小板功能的變化，可結合血小板聚集率、血栓彈力圖、凝血功能等參數決定患者是否可以進行抗血小板治療，以及采用何種治療策略，制訂最佳治療方案。

臨床藥師作為醫(yī)療團隊中的一員，應該對藥物引起的血小板減少持有敏感度，能夠正確鑒別相關的藥物因素，掌握恰當的處理措施，為醫(yī)生治療提供參考意見，同時，還應進行嚴密的藥學監(jiān)護，關注患者血小板計數及凝血功能等情況，減少出血等不良事件的發(fā)生。

目前有關該方面的臨床研究還較少，缺少循證醫(yī)學證據，筆者希望引起更多專業(yè)人員的重視，進行更多的研究，為解決該難題提供支持。