費(fèi)舒揚(yáng)，趙 力，孫 琳，張 蓉，李 晶，葛長江（. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 00048；. 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心，北京 00048）

阿司匹林與P2Y12受體拮抗劑的聯(lián)合抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是冠狀動(dòng)脈支架植入后的常規(guī)措施。與裸金屬支架比較，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）可以明顯降低植入支架再狹窄的發(fā)生率，其血栓形成導(dǎo)致的臨床事件備受關(guān)注。為降低DES植入后血栓形成，需要較長時(shí)間使用DAPT[1-3]。長時(shí)間DAPT可能伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，盡管已有多種評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的方法[4-8]用于篩查高危人群，但是，確定適當(dāng)?shù)腄APT周期仍是平衡預(yù)防血栓形成與避免出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

近幾年，已有多項(xiàng)評(píng)價(jià)DES支架植入后DAPT效果的臨床研究發(fā)表，由于受到單項(xiàng)研究樣本量的限制，其結(jié)果可能存在一定的誤差而受到質(zhì)疑。筆者選取短期（3～6個(gè)月）與長期（12個(gè)月以上）DAPT的隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)，通過系統(tǒng)回顧及Meta分析，探討DAPT不同治療周期在DES支架植入后的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本文納入自2002年1月至2019年4月公開發(fā)表的DES植入后DAPT短期與長期療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，排除無法獲取全文的文獻(xiàn)，語種規(guī)定為英文及中文。

1.2 納入對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，診斷包括穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、無癥狀心肌缺血；病變均為原位血管、直徑2.25～4.25 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往曾行冠狀動(dòng)脈支架植入，左主干狹窄＞50%，慢性閉塞病變，需要植入2個(gè)支架的分叉病變，嚴(yán)重心功能不全（LVEF＜30%）；血紅蛋白＜10 g/dl，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，血肌酐＞30 mg/L（265.2 μmol/L），嚴(yán)重肝??；3個(gè)月內(nèi)大出血病史，2個(gè)月內(nèi)曾行外科手術(shù)，患者擬于1年內(nèi)行外科手術(shù)治療疾??；對(duì)抗血小板藥物、肝素、DES成分及對(duì)比劑過敏；預(yù)期壽命小于1年。所有入選病例均簽署知情同意書。按常規(guī)操作行冠狀動(dòng)脈造影及支架植入。

1.3 干預(yù)措施及觀察終點(diǎn)

各項(xiàng)研究入選病例隨機(jī)分為短期DAPT和長期DAPT兩組，短期DAPT使用雙聯(lián)藥物（阿司匹林+氯吡格雷，3～6個(gè)月后單獨(dú)使用阿司匹林）；長期組使用DAPT不少于12個(gè)月。隨訪截至?xí)r間為PCI術(shù)后不少于12個(gè)月。

觀察終點(diǎn)包括：全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成（依據(jù)美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)定義）、靶病變再血管化治療、嚴(yán)重出血（依據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)，bleeding academic research consortium，BARC3-5型出血）、凈不良臨床事件。

1.4 檢索方法

檢索文獻(xiàn)分為計(jì)算機(jī)檢索及人工檢索。計(jì)算機(jī)檢索：以英文關(guān)鍵詞“aspirin，P2Y12 receptor inhibitor，clopidogrel，Plavix，prasugrel，ticagrelor，dual antiplatelet therapy，drug eluting stents，DES，death，mortality，stent thrombosis，stroke，myocardial infarction，randomized controlled trials，clinical randomized trial，double-blind，single-blind”檢 索Medline， PubMed database， Cochrane Central Register of controlled trial，Ovid，EMBASE。中文以關(guān)鍵詞“阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、氯吡格雷、波力維、普拉格雷、替格瑞洛、雙聯(lián)抗血小板治療、藥物洗脫支架、死亡率、支架血栓形成、卒中、心肌梗死、隨機(jī)對(duì)照研究、臨床隨機(jī)對(duì)照研究、雙盲、單盲”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。人工檢索已納入相關(guān)的參考文獻(xiàn)，google scholar 搜索引擎于互聯(lián)網(wǎng)查找相關(guān)文獻(xiàn)。

1.5 處理資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量

對(duì)納入文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：入選病例標(biāo)準(zhǔn)、排除病例標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象的基本特征、樣本量、隨機(jī)分組方法、治療藥物及周期，隨訪時(shí)間、臨床終點(diǎn)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)樣本量。排除重復(fù)文獻(xiàn)。所有納入文獻(xiàn)經(jīng)2位作者獨(dú)立審閱及數(shù)據(jù)提取，經(jīng)第3位作者獨(dú)立復(fù)核。

質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)者依據(jù)Detsky法獨(dú)立交叉進(jìn)行，如存在分歧則討論決定。Detsky法評(píng)價(jià)方法：隨機(jī)分組為1分，描述恰當(dāng)隨機(jī)方法2分；盲法1分；準(zhǔn)確描述結(jié)果1分，對(duì)結(jié)果恰當(dāng)評(píng)價(jià)2分；明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)2分；記錄排除數(shù)量及原因2分；明確干預(yù)措施及對(duì)照方法4分；記分超過5分方可納入研究[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)錄入Rev Man5.3軟件中，對(duì)各組監(jiān)測指標(biāo)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)同質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)，則認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如研究間具有異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為統(tǒng)計(jì)分析量，計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

根據(jù)研究設(shè)計(jì)及檢索策略共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)210篇（來自Pubmed 96篇、Embase 10篇、Cochrane Library 119篇），均為英文文獻(xiàn)；通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，排除重復(fù)性研究、尚無研究結(jié)果及綜述類文獻(xiàn)等188篇，初步篩選獲得文獻(xiàn)22篇；閱讀全文，排除干預(yù)措施及觀察終點(diǎn)指標(biāo)不符10篇，最終納入12項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCTs研究，均為英文文獻(xiàn)[10-21]。納入病例總數(shù)為25 949例，其中短期DAPT為12 946例，長期DAPT為13 003例；12個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí)，納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)分別為12 670和12 715例，隨訪率為97.8%。兩組病例的基本特征（年齡、性別、體重指數(shù)）無明顯差別；伴隨的危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙狀況及腦血管?。┍壤矡o明顯差別。雙聯(lián)抗血小板藥物為阿司匹林81～200 mg/d和氯吡格雷75 mg/d。納入文獻(xiàn)一般情況詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Detsky法對(duì)12項(xiàng)RCTs研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，Detsky評(píng)分均大于5分，符合納入Meta分析標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)全因死亡的影響

12項(xiàng)研究中，短期DAPT組全因死亡率為1.47%，長期DAPT組為1.71%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無差異（P=0.82，I2=0%）；兩組間全因死亡率無明顯差別（OR=0.86，95%CI 0.71～1.05，P=0.14）。結(jié)果見圖1。

亞洲人群共計(jì)7項(xiàng)研究[10-11,16-20]。短期DAPT組7 083例，長期DAPT組7 092例；全因死亡率分別為1.02%和1.41%；組間無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），長期DAPT死亡率高于短期組（OR=0.72，95% CI 0.53～0.97，P=0.03），見圖2。

2.3.2 對(duì)心源性死亡的影響

12項(xiàng)研究觀察心源性死亡。兩組納入分析的病例分別為10 673和10 712例，死亡率為0.85%和0.91%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無差異（P=0.65，I2=0%）；兩組間全因死亡率無明顯差異（OR=0.94，95% CI 0.70～1.25，P=0.67）。

7項(xiàng)亞洲人群亞組分析。短期DAPT組納入分析7 083例，長期DAPT組7 092例；死亡率分別為0.71%和0.78%；組間無異質(zhì)性（P=0.45，I2=0%），兩組間無明顯差異（P=0.63）。

2.3.3 對(duì)心肌梗死的影響

12項(xiàng)兩組隨訪截至?xí)r，心肌梗死發(fā)生率分別為1.40%和1.12%，異質(zhì)性檢驗(yàn)組間無差異（P=0.76，I2=0%）；長期治療組心肌梗死的發(fā)生率低于短期DAPY組（OR=1.27，95% CI 1.02～1.59，P=0.04）。

7項(xiàng)亞洲人群研究結(jié)果；心肌梗死發(fā)生率分別為1.21%和0.84%；組間比較無異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%）；長期DAPT心肌梗死發(fā)生率較低（P=0.02）。

2.3.4 對(duì)支架血栓形成的影響

12項(xiàng)兩組支架血栓形成的發(fā)生率分別為0.51%和0.37%，異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.85，I2=0%）；兩組支架內(nèi)血栓形成無明顯差異（OR=1.36，95% CI 0.94～1.98，P=0.11）。

7項(xiàng)亞洲人群亞組分析。兩組發(fā)生率分別為0.54%和0.35%；異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.74，I2=0%），兩組間血栓形成的發(fā)生率無明顯差別（OR=1.52，95% CI 0.92～2.51，P=0.10）。

2.3.5 對(duì)靶病變血管重建的影響

6項(xiàng)研究觀察[10,12,16-17,21]記錄靶病變血管重建，兩組比例分別為2.76%和2.29%，統(tǒng)計(jì)顯示組間無異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），兩組靶病變血管重建率無明顯差別（OR=0.121，95%CI 0.94～1.55，P=0.14）。

2.3.6 對(duì)卒中的影響

12項(xiàng)研究中，兩組隨訪結(jié)束后各組均記錄65例卒中，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)無差異（P=0.81，I2=0%）；兩組卒中發(fā)生率無明顯差異（OR=1.01，95% CI 0.71～1.42，P=0.98）。

7項(xiàng)亞洲人群研究分析，兩組也未見明顯差異（P=0.76）。

2.3.7 凈不良事件比較

5項(xiàng)研究中[10-11,17-18,20]，兩組凈不良臨床事件發(fā)生率分別為5.40%和5.53%，統(tǒng)計(jì)顯示組間無異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），其凈不良臨床事件發(fā)生率無明顯差別（OR=0.98，95% CI 0.83～1.14，P=0.75）。

2.3.8 嚴(yán)重出血的比較

12項(xiàng)研究均記錄嚴(yán)重出血事件，發(fā)生率分別為0.51%和0.73%；統(tǒng)計(jì)顯示組間無異質(zhì)性（P=0.81，I2=0%），長期DAPT組嚴(yán)重出血的發(fā)生率明顯增加（OR=0.69，95% CI 0.50～0.95，P=0.02）。

7項(xiàng)亞洲人群研究分析，兩組嚴(yán)重出血發(fā)生率無明顯差異（P=0.39）。

2.4 發(fā)表偏移及敏感性分析

Meta分析的漏斗圖（圖3）顯示無明顯發(fā)表偏倚。在各項(xiàng)觀察指標(biāo)的Meta分析中，逐一排除某項(xiàng)研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與綜合結(jié)果結(jié)論一致，提示本Meta分析結(jié)果可靠。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量

本研究納入的12項(xiàng)文獻(xiàn)均為RCTs（兩組按1:1比例分配）臨床研究，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)分析無明顯異質(zhì)性，Detsky評(píng)分均超過5分，隨訪周期為12個(gè)月至24個(gè)月不等，提示均為高質(zhì)量研究。在12項(xiàng)研究中，2項(xiàng)研究短期DAPT設(shè)定為3個(gè)月[11-12]，其余均為6個(gè)月；1項(xiàng)研究長期DAPT設(shè)定為24個(gè)月[14]，1項(xiàng)研究長期DAPT設(shè)定為18個(gè)月[18]，其余均為12個(gè)月；除此2項(xiàng)研究外，本文臨床終點(diǎn)判定均以12個(gè)月隨訪記錄為準(zhǔn)。

隨訪期間DAPT中，阿司匹林均為81～200 mg/d；12項(xiàng)研究P2Y12受體抑制劑為氯吡格雷75 mg/d，僅一項(xiàng)研究測定阿司匹林和氯吡格雷抵抗[14]，存在抵抗者使用普拉格雷或替格瑞洛，無阿司匹林、氯吡格雷抵抗者納入終點(diǎn)分析。在綜合各項(xiàng)研究所確定的臨床終點(diǎn)基礎(chǔ)上，本文以全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成、靶病變再血管化治療、嚴(yán)重出血和凈不良臨床事件作為療效觀察指標(biāo)，比較兩種治療周期DAPT的療效。

3.2 臨床意義

冠狀動(dòng)脈DES支架植入后DAPT中出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)并存，隨著不同時(shí)期抗血小板治療相關(guān)臨床研究結(jié)果的發(fā)表，抗血小板治療方案也不斷更新，包括治療藥物種類、劑量及治療周期的選擇等。DAPT降低支架血栓形成和減少出血的平衡點(diǎn)為適當(dāng)?shù)闹委熤芷凇Ｄ壳?，DES植入后DAPT的周期尚無明確定論，已發(fā)表的不同周期DAPT臨床研究結(jié)果優(yōu)劣不一。12個(gè)月與30個(gè)月DAPT周期比較，長時(shí)間DAPT的臨床終點(diǎn)并未顯示出明顯的優(yōu)勢[22-24]。比較DAPT12個(gè)月治療后，單獨(dú)使用阿司匹林與繼續(xù)DAPT治療，24個(gè)月隨訪結(jié)果，其心源性死亡、心肌梗死及卒中的發(fā)生率并未減少[25]。超過1年的DAPT出血率增加，其死亡率也隨之增加[23-24]。由于各項(xiàng)研究樣本量有限，確定短期與長期DAPT的臨床療效及安全性需要更多的臨床研究證實(shí)[26-28]。

筆者匯總12項(xiàng)短期與長期DAPT非劣性RCTs研究，共計(jì)納入25 385病例，其中短期DAPT 12 670例，長期DAPT 12 715例。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示兩組全因死亡、心源性死亡、支架血栓形成、卒中、靶病變再血管化及凈不良臨床事件均無明顯差異。短期DAPT組中，雖靶病變血管重建率無明顯區(qū)別，但心肌梗死發(fā)生率比長期DAPT組高，究其原因或許由于非干預(yù)部位血管的血栓事件增加有關(guān)；長期DAPT組嚴(yán)重出血的比例增加，由于入選病例已排除出血高危人群（肝腎功能障礙及近期活動(dòng)性出血疾患），長期DAPT引發(fā)的出血并發(fā)癥應(yīng)引起高度關(guān)注；兩者均未影響全因死亡率及心源性死亡率。提示短期DAPT總體療效不劣于長期DAPT。亞組人群分析結(jié)果顯示除長期DAPT組全因死亡率高于短期組外，出血發(fā)生率兩組無明顯區(qū)別；業(yè)已確定的觀察指標(biāo)無法解釋此現(xiàn)象，推測可能與樣本量偏少產(chǎn)生的偏移或人群的個(gè)體差異有關(guān)，結(jié)果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此研究數(shù)據(jù)可以作為臨床實(shí)際工作的警示，依據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及冠狀動(dòng)脈病變結(jié)果個(gè)體化調(diào)整DAPT周期。對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)者，縮短DAPT時(shí)間，降低出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)多支及（或）彌漫性病變者，適當(dāng)延長DAPT時(shí)間，減少心肌梗死的發(fā)生率。

3.3 納入研究及本文的局限性

①急性冠脈綜合征(ACS)與穩(wěn)定性心絞痛自然預(yù)后不盡相同，納入的RCTs研究入選病例對(duì)此未作嚴(yán)格限制。②文獻(xiàn)報(bào)道，第二代DES血栓形成及心肌梗死發(fā)生率低于第一代DES[29]，由于原始文獻(xiàn)未能全部描述，筆者對(duì)此無法區(qū)別。③鑒于血小板活化的病生理機(jī)制復(fù)雜及檢測方法的差異，監(jiān)測結(jié)果不能完全反映患者對(duì)雙聯(lián)抗血小板的療效，多項(xiàng)指南對(duì)與血小板功能及基因檢測用于評(píng)估抗血小板治療效果的推薦級(jí)別均不高[30]，本研究P2Y12抑制劑為氯吡格雷。④由于原文觀察指標(biāo)限定，本文對(duì)異常結(jié)果的解釋為推斷性的。⑤不能完全排除潛在的發(fā)表偏倚。

4 結(jié)論

12項(xiàng)短期與長期DAPT的RCTs研究分析結(jié)果顯示：短期DAPT組心肌梗死發(fā)生率高、嚴(yán)重出血發(fā)生率低；短、長期DAPT對(duì)全因死亡、心源性死亡、支架血栓形成、靶病變血管重建及凈不良臨床事件無明顯影響。亞洲人群長期DAPT組死亡率高，出血發(fā)生率兩組無差異。