亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        基礎胰島素:以史為鏡知興替

        2020-12-17 09:05:03石勇銓
        藥品評價 2020年13期
        關鍵詞:類似物降糖低血糖

        石勇銓

        海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院內分泌科,上海 200003

        胰島素治療是糖尿病治療史上的一個里程碑。伴隨著對糖尿病病理生理機制的深入探討,胰島素制劑也在不斷發(fā)展。有學者系統(tǒng)回顧了自1922 年胰島素被引入臨床以來的不斷改進和發(fā)展,以更好地模擬生理胰島素分泌,滿足臨床需求[1],給了我們啟示?!耙允窞殓R,可以知興替”。筆者重點介紹了基礎胰島素的研發(fā)進展,探析基礎胰島素的代際更替如何更好地服務于臨床,滿足臨床需求。

        1 胰島素的發(fā)現(xiàn)與探索

        3000 年前,古埃及人用文字記錄了“體重快速下降和頻繁小便”的癥狀,這是世界第一次關于糖尿病的文字記載。公元前2 世紀,希臘醫(yī)生將糖尿病命名為“diabetes”,意為流動的。公元前10 世紀,阿拉伯醫(yī)生Avicenma 描述了糖尿病并發(fā)癥,如周圍神經(jīng)病變、壞疽和勃起功能障礙。直至1675 年,英國醫(yī)生Thomas Willis 在diabetes 后添加“mellitus”(意為甜蜜),糖尿病的全名“diabetes mellitus”從此誕生。19 世紀50 年代,法國醫(yī)生Claude Bernard發(fā)現(xiàn),葡萄糖在肝臟中以糖原的形式儲存,中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有調節(jié)血糖的作用[2]。進入20 世紀,糖尿病的研發(fā)明顯加快。1921 年,加拿大醫(yī)師班廷(Frederick Banting)和生理學家John Macleod、化學家James B Collip、研究生Charles Best 合作,成功從狗胰腺中分離出了胰島素。1922 年Frederic Banting 和Charles Best 首次將胰島素用于糖尿病患者的治療,極大改善了患者的生活質量,并延長了患者壽命[3-5],第二年Banting 和Macleod 還因發(fā)現(xiàn)胰島素獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。至此,糖尿病患者的命運被改寫,胰島素正式進入人們視野,成為第一個正式批準治療糖尿病的臨床藥物。

        2 基礎胰島素的研發(fā)進展—NPH

        無論是外源性胰島素還是內源性胰島素,經(jīng)吸收進入循環(huán)后,其對靶組織的作用機制是相同的。但是外源性胰島素皮下注射后吸收過程和人體胰腺分泌胰島素吸收不同,不能像內源性胰島素在進餐時快速大量的分泌,也不能在一天中隨時感應血糖濃度靈敏小量分泌以持久調控血糖。為了更好模擬生理基礎胰島素分泌,基礎胰島素制劑不斷改進。

        早期的胰島素作用時間短,需每日多次注射。為減少這種不便,20 世紀40 年代,科學家在胰島素中添加了魚精蛋白和鋅離子,形成了性質更為穩(wěn)定的中性魚精蛋白鋅胰島素(Neutral Protamine Hagedorn Insulin,NPH),開啟了對中、長效胰島素的探索征程。NPH 注射液呈現(xiàn)微混懸液,皮下注射后形成結晶,胰島素單體緩慢釋放,從而延長了吸收入血的時間。但是NPH 的作用時間一般只有12~14 h,每日仍需2 次注射才能控制空腹血糖[6],且NPH 還存在明顯的吸收峰值,無法完全模擬生理胰島素曲線,降糖療效變異性較大,容易引起血糖波動,低血糖發(fā)生風險較高[7]。

        一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。因此,臨床醫(yī)生迫切希望找到一種方法,能夠延長胰島素作用時間,為患者提供穩(wěn)定、持久的胰島素基礎水平,以符合人體生理性胰島素分泌模式,實現(xiàn)糖尿病患者血糖的有效平穩(wěn)控制,減少低血糖風險,提高患者生活質量,降低疾病的致殘率、致死率[8,9]。

        3 基礎胰島素研發(fā)進展—基礎胰島素類似物

        20 世紀90 年代,科學家們利用基因工程技術的進步得對人胰島素肽鏈上的氨基酸進行替換、修飾、移位等改進[10],第三代胰島素——胰島素類似物應運而生。與人胰島素相比,胰島素類似物在起效時間、峰值時間、作用持續(xù)時間上,更接近生物性胰島素分泌,低血糖風險更低,注射時間更靈活、方便,提高了患者滿意度,極大優(yōu)化了降糖管理策略和治療方案選擇。目前已有三種基礎胰島素類似物研制成功并投入臨床使用。

        甘精胰島素于2004 年在我國上市,在人胰島素的基礎上經(jīng)氨基酸序列修飾,將人胰島素A 鏈21 位的天冬氨酸替換為甘氨酸,B 鏈的30 位后加2 個精氨酸,從而改變了胰島素的等電點,使其在酸性溶液中完全溶解,注射到皮下組織(pH=7.4)后形成微沉淀,胰島素單體在皮下持續(xù)緩慢釋放,實現(xiàn)長效降糖作用[11]。與NPH 相比,甘精胰島素低血糖發(fā)生率更低,可使更多患者安全達到目標血糖,取得較高的治療滿意度[12]。

        地特胰島素于2010 年在我國上市,是在人胰島素的基礎上,去掉B 鏈上30 位的蘇氨酸,在B29 位上通過?;饔眉由弦粋€14 碳的脂肪酸側鏈而形成。地特胰島素在溶液中以六聚體形式存在,皮下注射后依然保持可溶性,因脂肪酸側鏈的存在,使其在皮下自我聚合成雙六聚體,并與白蛋白結合,由此形成的較大分子緩慢釋放胰島素單體,在血循環(huán)中進一步與白蛋白結合,延長了其作用時間[6,13]。與NPH 胰島素相比,地特胰島素24 小時降糖作用曲線平穩(wěn)[14],在顯著改善血糖控制的同時,低血糖風險顯著降低[15]。

        新一代超長效基礎胰島素類似物——德谷胰島素于2017 年在我國上市,它是在人胰島素的基礎上,去掉人胰島素分子B 鏈第30 位蘇氨酸,然后通過1 個谷氨酸連接子,將1 個16 碳脂肪二酸側鏈連接在B29 位賴氨酸上。德谷胰島素在溶液中以雙六聚體的形式存在,當注射入皮下組織后,苯酚快速彌散,構象改變,雙六聚體末端開放,結合其他雙六聚體,形成可溶穩(wěn)定的多六聚體長鏈。隨著時間的延長,鋅離子緩慢彌散,德谷胰島素單體從長鏈的末端緩慢釋放,并吸收入血。德谷胰島素獨特的延長作用機制實現(xiàn)了其長效,平穩(wěn)的降糖作用,更加符合生理性胰島素的分泌模式[16]。從藥代/藥效學來看,德谷胰島素半衰期長,可達25.1~25.4 h,每日給藥一次,2~3 d 可達穩(wěn)態(tài)[6,8,17],且降糖療效變異性低,日間變異性為甘精胰島素的1/4,日內變異性較甘精胰島素低約40%[18-19]。德谷胰島素3 期隨機對照臨床試驗[20]的薈萃分析提示,較甘精胰島素,德谷胰島素能更好地改善空腹血糖,且低血糖風險更小,每日胰島素總劑量更低。隨機對照臨床研究得到的結論也在真實世界研究中得到了驗證。EUTREAT 研究[21]發(fā)現(xiàn),其他基礎胰島素治療血糖控制不佳的T2DM 患者,轉為德谷胰島素治療12 個月后,血糖進一步改善,同時低血糖風險顯著降低,總體低血糖發(fā)生率減少51%,夜間非嚴重低血糖時間減少91%。

        鑒于上述臨床證據(jù),國內外多項指南建議,基礎胰島素可作為胰島素起始治療方案之一[22,23]。

        4 總結

        自1922 年,胰島素首次被用于治療糖尿病以來,發(fā)展至今已近百年。胰島素的出現(xiàn)使得糖尿病不再是一個“不治之癥”。盡管越來越多的糖尿病藥物問世,但胰島素在糖尿病治療中仍占有重要地位,尤其是新一代超長效基礎胰島素類似物—德谷胰島素在有效降糖、減少低血糖方面較“前輩”有更大優(yōu)勢?!敖袢瞬灰姽艜r月,今月曾經(jīng)照古人”。追溯胰島素研發(fā)史,再次讓大家清晰地認識到糖尿病史上第一個降糖藥物—胰島素的臨床地位以及優(yōu)劣勢,為研發(fā)新型胰島素類似物奠定了堅實的基礎。

        猜你喜歡
        類似物降糖低血糖
        徐長風:核苷酸類似物的副作用
        肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:28
        快樂降糖“穴”起來
        低血糖的5個真相,你都知道了嗎?
        飲食保健(2019年2期)2019-01-17 05:35:44
        大葉欖仁葉化學成分及其降糖活性
        中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:38
        HPLC法同時測定降糖甲片中9種成分
        中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:14
        降糖“益友”知多少
        糖尿病患者當心酒后低血糖
        婦女之友(2016年11期)2017-01-20 20:02:31
        糖尿病反復低血糖與認知功能障礙的研究
        維生素D類似物對心肌肥厚的抑制作用
        新生兒低血糖108例臨床分析
        97久久综合精品国产丝袜长腿| 免费人成毛片乱码| av无码久久久久久不卡网站| 熟妇人妻无乱码中文字幕真矢织江 | 国产精品综合久久久久久久免费| 69av视频在线| 亚洲一区二区三区在线观看蜜桃| 手机在线看片在线日韩av| 免费观看一区二区三区视频| 一级黄色一区二区三区| 日韩在线观看入口一二三四| 无码国内精品人妻少妇蜜桃视频| 午夜精品射精入后重之免费观看| 50岁退休熟女露脸高潮| 国产成人无码一区二区在线观看 | 最新福利姬在线视频国产观看| 亚洲中文字幕国产综合| 亚洲黄色官网在线观看| 91精品国产福利在线观看麻豆| 亚洲国产亚综合在线区| 日本大片免费观看视频| 国产免费av片在线观看播放| 午夜国产在线| 精品国产一区二区三区香蕉| 国产三级三级三级看三级日本| 亚洲av五月天一区二区| 草草地址线路①屁屁影院成人| 国产真人性做爰久久网站| 欧美午夜精品久久久久久浪潮| 日韩亚洲制服丝袜中文字幕| 少妇高潮无码自拍| 亚洲女人毛茸茸的视频| 久久久久九九精品影院| 精品久久久久久中文字幕大豆网| 亚洲综合国产精品一区二区99| 中文字幕无码免费久久9| 性色av一区二区三区密臀av | 日韩人妻熟女中文字幕a美景之屋 国产suv精品一区二区四 | 久久亚洲中文字幕乱码| 亚洲av无码乱码在线观看富二代 | 99精品视频69V精品视频|