李 培 黃燕茹 蔡淑英 黃新發(fā) 彭桂蘭 馬小敏

1 病例資料

女，9個(gè)月9 d，因“發(fā)育落后3月余”至廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院(我院)就診，并于2019年5月收住院?；純?月齡時(shí)仍不會(huì)翻身、俯臥位抬頭差、維持弓背坐，不能主動(dòng)抓握，對(duì)周圍環(huán)境反應(yīng)差，未予診治。

體格檢查：營養(yǎng)良好，神志清楚，生命體征平穩(wěn)，無異常呼吸，全身皮膚、黏膜無黃染，無皮疹、瘀點(diǎn)、瘀斑。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱無畸形，頭圍45 cm。眼球運(yùn)動(dòng)異常，視物時(shí)眼球運(yùn)動(dòng)與頭部運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、斜視(圖1)。雙瞳孔等大、等圓，對(duì)光反射靈敏。心、肺、腹未見明顯異常。四肢肌力、肌張力低，腱反射可引出，病理征陰性。運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩：俯臥位可肘支撐、不能雙手支撐，拉起坐時(shí)頭后仰，扶坐位豎頭不穩(wěn)，不能維持弓背坐，扶立位下肢支撐差，雙手主動(dòng)抓握動(dòng)作欠協(xié)調(diào)。共濟(jì)失調(diào)。

圖1 眼球異常運(yùn)動(dòng)

輔助檢查：血尿糞常規(guī)、血生化、血乳酸、血氨、血串聯(lián)質(zhì)譜篩查未見異常，染色體核型分析為46，XY。心血管、泌尿、肝、膽、胰、脾彩超未見異常。神經(jīng)心理發(fā)育測(cè)查：大運(yùn)動(dòng)智齡2.5月，發(fā)育商27；精細(xì)動(dòng)作智齡5月，發(fā)育商53；適應(yīng)能力智齡3月，發(fā)育商32；語言智齡5月，發(fā)育商53；社會(huì)行為智齡4.5月，發(fā)育商48；總發(fā)育商43，提示發(fā)育商低下。Alberta嬰兒運(yùn)動(dòng)量表總分13(

經(jīng)患兒父母知情同意后，對(duì)患兒及父母外周血行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)CC2D2A基因(NM_001080522.2)的c.2010G>C(p.Glu670Asp)位點(diǎn)雜合突變，來自母親；c.4463-4466delCAGA(p.Asp1489fs)位點(diǎn)雜合突變，來自父親；在ESP數(shù)據(jù)庫、千人數(shù)據(jù)庫、EXAC數(shù)據(jù)庫和Inhouse數(shù)據(jù)庫均未檢索到這2個(gè)突變，突變?cè)诙鄠€(gè)物種中高度保守。c.2010G>C位點(diǎn)經(jīng)PolyPhen-2、SIFT、Mutationtastar等多個(gè)在線軟件預(yù)測(cè)為致病，根據(jù)ACMG指南該突變疑似致??；c.4463-4466delCAGA位點(diǎn)突變導(dǎo)致多個(gè)物種蛋白發(fā)生截短，已有文獻(xiàn)報(bào)道該突變會(huì)導(dǎo)致Joubert綜合征[1]，根據(jù)ACMG指南該突變?yōu)橹虏　C2D2A基因如發(fā)生純合致病突變或復(fù)合雜合致病性突變可引起Joubert綜合征9型，故本例確診為Joubert綜合征。

圖2 頭顱MR表現(xiàn)

圖3 眼底照相

患兒在我院經(jīng)過半年的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、經(jīng)顱重復(fù)磁刺激、腦電生物反饋、神經(jīng)肌肉電刺激、懸吊訓(xùn)練等綜合康復(fù)治療，運(yùn)動(dòng)能力有顯著改善，Alberta嬰兒運(yùn)動(dòng)量表評(píng)估在俯臥位、仰臥位、坐位及站立位得分提高到27分，各能區(qū)均有明顯進(jìn)步。

2 討論

Joubert綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，1969年由Marie Joubert首次報(bào)告[2]。全世界發(fā)病率約為十萬分之一，是腦干和小腦畸形引起的一系列綜合征[3]。CC2D2A基因?yàn)閷?dǎo)致Joubert綜合征的致病基因之一[4]。

經(jīng)典的Joubert綜合征包括3個(gè)主要特征：小腦和腦干畸形(稱為“磨牙征”)，肌張力低和發(fā)育遲緩。此外，經(jīng)常還伴有發(fā)作性的呼吸急促或呼吸暫停，以及不規(guī)則的眼球運(yùn)動(dòng)等[5]。根據(jù)伴隨的其他臨床異常表現(xiàn)，將Joubert綜合征分為6種亞型，包括枕葉腦膨出型、多小腦回型、腎臟病變型、多指畸形型、肝纖維化型和眼缺陷型[4]。幾乎所有患兒都會(huì)出現(xiàn)不同程度的智力障礙，很少有報(bào)道患兒認(rèn)知能力正常。由于運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力障礙同時(shí)影響到言語發(fā)音肌群，運(yùn)動(dòng)性語言通常比感覺性言語受到的影響更大?；純撼Ｒ姷奶厥饷嫒菪螒B(tài)包括：前額突出、上瞼下垂、眉毛拱起、下嘴唇外翻、舌突出等，但這些表現(xiàn)不能幫助該病診斷，因?yàn)樵S多患兒面部特征是完全正常的。本文患兒運(yùn)動(dòng)落后、眼球異常追視動(dòng)作、肌張力低等表現(xiàn)明顯，結(jié)合頭顱MR顯示典型的“磨牙征”、“蝙蝠翼征”及雙側(cè)小腦半球間裂隙，符合Joubert綜合征臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

作為一種較為罕見的遺傳疾病，Joubert綜合征的診斷仍需要遺傳學(xué)證實(shí)[3]。迄今為止已明確的致病基因有21個(gè)，大多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為X染色體連鎖遺傳。已知基因突變僅占所有患者中的半數(shù)，更多的遺傳異質(zhì)性尚未被認(rèn)識(shí)[7]。Joubert綜合征被歸類為纖毛病，致病基因都編碼了參與初級(jí)纖毛功能的蛋白質(zhì)，而初級(jí)纖毛是機(jī)械、化學(xué)和光轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的、普遍存在的細(xì)胞器以及特定的信號(hào)通路。本文患兒全外顯子組基因測(cè)序檢測(cè)到CC2D2A基因1個(gè)雜合疑似致病性突變(c.2010G>C)和1個(gè)雜合致病性突變(c.4463-4466delCAGA)，確診為Joubert綜合征，c.2010G>C既往未見報(bào)道。

CC2D2A基因編碼了一個(gè)包含卷曲螺旋結(jié)構(gòu)區(qū)和C2結(jié)構(gòu)區(qū)的蛋白質(zhì)(1 620個(gè)氨基酸)。卷曲螺旋結(jié)構(gòu)區(qū)參與蛋白質(zhì)之間的相互作用，在纖毛蛋白中很常見，而C2結(jié)構(gòu)區(qū)是磷脂結(jié)合的區(qū)域，涉及鈣依賴性囊泡融合和其他膜作用。引起Joubert綜合征中的CC2D2A基因突變一般至少在蛋白質(zhì)的C2結(jié)構(gòu)或C端發(fā)生1次錯(cuò)義突變，并伴有第2次錯(cuò)義或無義突變[8]。CC2D2A蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜和腎臟等組織中高度表達(dá)。致病突變影響了CC2D2A蛋白協(xié)同其他纖毛蛋白調(diào)控纖毛蛋白量的功能，使得纖毛功能缺陷，導(dǎo)致Joubert綜合征[9]。CC2D2A基因突變還可導(dǎo)致COACH綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為小腦蚓部發(fā)育不良所致的小腦性共濟(jì)失調(diào)，腦膨出，先天性肝纖維化及其繼發(fā)性的門靜脈高壓、肝硬化和食管靜脈曲張，腎囊腫，視神經(jīng)缺損[10]。本文患兒腹部彩超、眼部檢查等臨床表型不符合COACH綜合征診斷。據(jù)報(bào)道<1%的COACH綜合征由CC2D2A基因突變導(dǎo)致，大部分患兒攜帶MKS3基因突變[11]。此外，CC2D2A基因也是Meckel綜合征的一個(gè)致病基因，10%的Meckel綜合征由該基因突變而導(dǎo)致[12]。Meckel綜合征是一種較Joubert綜合征更嚴(yán)重的致死性纖毛病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形(典型表現(xiàn)為枕葉腦膜膨出)，大腦、小腦發(fā)育不良或無腦，腦積水，彌漫性腎囊性發(fā)育不良，肝內(nèi)膽管增生和其他畸形如內(nèi)臟逆位或骨異常為特征，此外，還包括生殖器異常、多指畸形、肝纖維化、無腦畸形、唇腭裂等，預(yù)后極差，胎兒常在宮內(nèi)死亡，活產(chǎn)生后大多僅存活數(shù)天至數(shù)周[13]。Joubert綜合征與COACH綜合征、Meckel綜合征的臨床表現(xiàn)比較見表1。本文患兒在臨床表現(xiàn)、頭顱影像、臟器結(jié)構(gòu)、疾病進(jìn)程等表現(xiàn)與Meckel綜合征、COACH綜合征不相符，故臨床表型不支持診斷。

Joubert綜合征的治療目前主要為針對(duì)性的康復(fù)訓(xùn)練，包括大運(yùn)動(dòng)能力及肌力訓(xùn)練、平衡協(xié)調(diào)能力、本體感覺刺激、各種視覺刺激及追視訓(xùn)練等[14]。有報(bào)道約50%患兒學(xué)會(huì)獨(dú)立行走，但發(fā)展為共濟(jì)失調(diào)和不穩(wěn)定的步態(tài)，爬樓梯會(huì)出現(xiàn)困難[15]。由于Joubert綜合征相關(guān)系統(tǒng)并發(fā)癥較多，治療包括腎臟、肝臟和眼部疾病的二級(jí)預(yù)防，應(yīng)定期行相關(guān)的?？茩z查。

表1 Joubert綜合征與COACH綜合征、Meckel綜合征的