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本文介紹Stijnen等[1]提出的超幾何-正態(tài)模型(hypergeometric-normal model，HNM)，并實(shí)例說明采用R軟件擬合該模型的具體方法和步驟。

1 方法

1.1 研究數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)Meta分析[2]，該研究主要觀察β受體阻滯劑對(duì)充血性心力衰竭的干預(yù)作用，本研究選擇測(cè)量結(jié)局為病死率的相關(guān)數(shù)據(jù)，表1顯示，納入的22個(gè)研究中，有2個(gè)單零研究、5個(gè)雙零研究，共含有7個(gè)變量。

1.2 模型與方法[1]假設(shè)納入Meta分析第i(i=1,2,…,N)個(gè)研究第k(k=0,1)個(gè)臂的事件發(fā)生人數(shù)和總?cè)藬?shù)分別為rik和nik，每個(gè)臂的事件發(fā)生率為pik，單個(gè)研究的真實(shí)值為θi，估計(jì)值為yi，估計(jì)值的標(biāo)準(zhǔn)誤為Si，研究間真實(shí)效應(yīng)變異為τ2，總的合并效應(yīng)為θ，則經(jīng)典的正態(tài)-正態(tài)模型有2層，第1層為抽樣模型，又稱為研究?jī)?nèi)模型，假定yi服從未知均值θi和已知標(biāo)準(zhǔn)誤Si的正態(tài)分布:yi～N(θi,Si2)；第2層為參數(shù)模型，也稱為研究間模型，假定θi服從正態(tài)分布：θi～N(θ,τ2)。如果選取OR的對(duì)數(shù)尺度為效應(yīng)量，

如果四格表中有1個(gè)數(shù)據(jù)為0，則無(wú)法計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤。一般情況下每個(gè)格子加0.5進(jìn)行連續(xù)性校正，但合并結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。因此，為避免近似正態(tài)研究?jī)?nèi)似然的潛在問題，Stijnen等[1]建議用給定研究中事件總數(shù)ri=ri0+ri1的精確條件似然如非中心超幾何分布來(lái)代替它：

與參數(shù)模型合稱為HNM。該模型實(shí)質(zhì)上是條件Logistic回歸混合效應(yīng)模型，在計(jì)算方面比較困難，可以采用SAS軟件的NLMIXED程序、R軟件的meta包及metafor包等實(shí)現(xiàn)。

表1 β受體阻滯劑治療充血性心力衰竭的

1.3 模型擬合 重新分析Beophy等[2]研究的數(shù)據(jù)，選取OR為效應(yīng)指標(biāo)，采用R4.0.0軟件的meta包(version 4.14-0)中的metabin()函數(shù)以確切似然法擬合HNM。

需注意，metabin()函數(shù)在默認(rèn)設(shè)置下，不顯示雙零研究等單個(gè)研究的效應(yīng)量點(diǎn)估計(jì)及95%CI，可以通過設(shè)置“allstudies=TRUE”參數(shù)將雙零研究進(jìn)行連續(xù)性校正，再計(jì)算單個(gè)研究結(jié)果；以print()函數(shù)打印主要合并結(jié)果，并通過forest()函數(shù)繪制森林圖，具體過程如表2所示。

表2 擬合模型過程及簡(jiǎn)要解釋

2 結(jié)果

meta包metabin()函數(shù)擬合HNM，針對(duì)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)提供了2種方法，結(jié)果分別為，Wald檢驗(yàn)Q統(tǒng)計(jì)量為54.1，相應(yīng)P< 0.001；似然比檢驗(yàn)Q統(tǒng)計(jì)量為59.69，相應(yīng)P< 0.001。研究間異質(zhì)性方差為0.188 9，方差的標(biāo)準(zhǔn)差為0.434 6；I2統(tǒng)計(jì)量為62.6%；H統(tǒng)計(jì)量為1.63。

主要合并結(jié)果如圖1所示，固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型OR及95%CI分別為0.49(0.42～0.56)、0.54(0.39～0.75)。

圖1 森林圖

3 討論

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，Meta分析中涉及稀疏二分類數(shù)據(jù)的現(xiàn)象十分常見，如一項(xiàng)對(duì)500篇Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)隨機(jī)抽樣調(diào)查的研究表明，有30%的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中至少有1個(gè)研究1個(gè)臂的事件發(fā)生數(shù)為0[3]。針對(duì)稀疏二分類數(shù)據(jù)Meta分析， Peto法、Mantel-Haenszel法等一般經(jīng)典方法是對(duì)單零研究進(jìn)行連續(xù)性校正(如對(duì)四格表數(shù)據(jù)每個(gè)格子的數(shù)據(jù)各加0.5)，而將雙零研究排除在外不進(jìn)行合并；Logistic 回歸雖然不需要對(duì)單零研究進(jìn)行連續(xù)性校正，但將雙零研究除外不納入分析。無(wú)論是連續(xù)性校正還是除外雙零研究，必然導(dǎo)致合并結(jié)果偏倚[1，4]。因此，涌現(xiàn)了一批新的模型和方法[4]，如二項(xiàng)式-正態(tài)層次模型(BNHM)、貝塔-二項(xiàng)式模型(BBM)和HBM等，介紹相關(guān)軟件實(shí)現(xiàn)的文獻(xiàn)相繼發(fā)表[5-8]，為合并稀疏二分類數(shù)據(jù)提供了更為合理的分析策略。

Stijnen等[1]提出一種基于廣義線性混合效應(yīng)模型(GLMM)框架下確切研究?jī)?nèi)似然模型(EWLM)，包括二項(xiàng)式-正態(tài)模型(BNM)和HNM等，并給出SAS軟件NLMIXED程序擬合模型的代碼，吳敏等[5]將該模型在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了介紹，并補(bǔ)充了MIXED和NLMIXED等程序的相關(guān)代碼，但SAS軟件租賃費(fèi)用昂貴，且需要使用者掌握一定的編程技術(shù)，因此限制了其使用和推廣?；谲浖傻眯约澳Ｐ蛿M合簡(jiǎn)易性等方面考慮，推薦使用R軟件。R軟件中meta、metafor等核心Meta分析包均可以擬合HNM，其中meta包中的metabin()函數(shù)內(nèi)部調(diào)用metafor包的rma.glmm()函數(shù)，因此，2個(gè)包獲得結(jié)果完全一致，本文結(jié)果與原文采用的貝葉斯層次隨機(jī)效應(yīng)Meta分析模型獲得的結(jié)果0.65(0.53～0.80)相近[2]。

需要注意的是，用于罕見事件 Meta 分析的不同模型和方法可能導(dǎo)致不同結(jié)論，且數(shù)據(jù)越稀疏，不同方法結(jié)果間差異越大。因此，筆者建議系統(tǒng)評(píng)價(jià)員在制定系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析計(jì)劃時(shí)就應(yīng)考慮，如果遇到稀有數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)選擇多種分析方法進(jìn)行敏感性分析，以確定結(jié)果是否穩(wěn)健[6]。