李小玲 祁媛媛 施 鵬 葉穎子 黃國英 徐 虹 陳 超 桂永浩 張曉波

人類腺病毒(HAdV)是兒童呼吸道感染的常見病原體之一，占兒童呼吸道疾病的2%～5%；腺病毒感染主要發(fā)生在5歲以下兒童，尤其是6個月至2歲嬰幼兒，引起的兒童肺炎占5%～10%[1-2]。與其他呼吸道病毒所導(dǎo)致肺炎相比，腺病毒肺炎可伴隨全身損害及多臟器功能受累，更易發(fā)展為重癥并與較高的ICU住院比例相關(guān)[3]。近年來，我國由腺病毒引起的呼吸道感染暴發(fā)時有發(fā)生，個別地區(qū)出現(xiàn)了聚集性的重癥病例，據(jù)湖南地區(qū)兒童腺病毒肺炎流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2019年1～4月腺病毒檢出率高達(dá)24.75%，達(dá)到該地區(qū)歷年檢出率頂峰[4]。本文對上海市兒科臨床質(zhì)量控制中心所轄醫(yī)療機構(gòu)腺病毒感染患兒行流行病學(xué)調(diào)查，為上海地區(qū)腺病毒感染的防控提供參考。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 橫斷面調(diào)查。回顧性采集上海市38家醫(yī)療機構(gòu)2018年1月1日至2019年5月31日腺病毒檢測陽性患兒臨床信息，描述門、急診和住院就診患兒臨床特征和感染趨勢，比較2018至2019年同期(1～5月)臨床特征。

1.2 腺病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《人腺病毒呼吸道感染預(yù)防控制技術(shù)指南(2019年版)》[5]，具備以下任意1項病原學(xué)檢測陽性的病例：①呼吸道標(biāo)本檢測人腺病毒特異性核酸陽性；②呼吸道標(biāo)本檢測人腺病毒特異性抗原陽性；③呼吸道標(biāo)本中分離培養(yǎng)到人腺病毒；④急性期血清腺病毒特異性IgM抗體陽性；⑤急性期與恢復(fù)期雙份血清標(biāo)本(采樣間隔2～4周)人腺病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或升高>4倍。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①門、急診掛號就診的和住院的腺病毒檢測陽性的患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任意1項者予以排除：①年齡≥18歲；②糞便標(biāo)本檢測出腸道腺病毒感染；③門、急診診斷腺病毒感染后收入院，僅納入門、急診患兒數(shù)據(jù)。

1.5 醫(yī)療機構(gòu)選擇 上海申康醫(yī)院發(fā)展中心官網(wǎng)公示38家市級醫(yī)院(綜合性醫(yī)院、兒童專科醫(yī)院)。

1.6 調(diào)查實施 上海市兒科臨床質(zhì)量控制中心要求上述38家醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)量控制聯(lián)系人上報規(guī)定時間內(nèi)，門、急診掛號就診和住院且出院診斷腺病毒感染的數(shù)據(jù)。

1.7 數(shù)據(jù)收集、匯總與預(yù)處理

1.7.1 數(shù)據(jù)收集 ①一般資料：門診號/住院號、性別、出生日期、就診時間；②診斷信息：主要診斷名稱(腺病毒肺炎，ICD-10診斷編碼J12.000；腺病毒感染，ICD-10診斷編碼B34.000；支氣管炎，ICD-10診斷編碼J20.900；上呼吸道感染，ICD-10診斷編碼J06.900；僅腺病毒檢測陽性無呼吸道癥狀歸為隱性腺病毒感染)；③腺病毒檢驗指標(biāo)：檢驗名稱、樣本種類、檢驗結(jié)果；④預(yù)后：存活、死亡。住院患兒數(shù)據(jù)來源于病案首頁，門、急診患兒數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)掛號數(shù)據(jù)，檢驗信息來源于各醫(yī)院檢驗信息系統(tǒng)。

1.7.2 數(shù)據(jù)匯總和核查 由上海市兒科臨床質(zhì)量控制中心的復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院匯總各醫(yī)療機構(gòu)上報數(shù)據(jù)。對缺失值和異常數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)匯總專員聯(lián)系上報單位進行補充和核對后確認(rèn)。

1.7.3 數(shù)據(jù)規(guī)約 根據(jù)兒童腺病毒感染的好發(fā)年齡及高發(fā)年齡段，分為<2歲、～6歲、～18歲行分層分析。根據(jù)門、急診及住院患兒診斷信息，將腺病毒感染診斷分為腺病毒肺炎和其他診斷(支氣管炎、上呼吸道感染和隱性腺病毒感染)進行分層分析。在上海申康醫(yī)院發(fā)展中心官網(wǎng)公示的38家醫(yī)院中，將上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒科歸入兒科?？漆t(yī)院，綜合性醫(yī)院34家、兒童專科醫(yī)院4家。

1.8 質(zhì)量控制 2009年上海市兒科臨床質(zhì)量控制中心成立，定期對上海市各級兒科醫(yī)療機構(gòu)的臨床診療進行全面質(zhì)量控制和督促指導(dǎo)，并制訂兒科質(zhì)控手冊。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用studentt檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類資料采用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 618例腺病毒感染患兒進入本文分析。

門、急診患兒298例(48.2%)，年齡<2歲80例(26.8%)，～6歲155例(52.1%)，～18歲63例(21.1%)；男176例(59.1%)，女122例；腺病毒肺炎104例(34.9%)，其他診斷194例，其中支氣管炎69例，上呼吸道感染101例、隱性腺病毒感染24例；2例合并流感病毒感染，15例腺病毒肺炎合并支原體感染。

住院患兒320例，年齡<2歲108例(33.8%)，～6歲157例(49.0%)，～18歲55例(17.2%)；男204例(63.8%)，女116例；腺病毒肺炎278例(86.9%)，其他診斷42例，其中支氣管炎16例，上呼吸道感染12例，隱性腺病毒感染14例；9例腺病毒肺炎合并支原體感染，4例合并流感病毒感染；16例(2.6%)患兒入住PICU,無死亡病例。

2.2 腺病毒感染隨時間變化特點

2.2.1 季節(jié)特點 圖1A顯示，在2018年1月和2019年1月門、急診腺病毒感染患兒均出現(xiàn)感染高峰，2018年1月后感染峰值迅速下降，2019年1～5月感染峰值雖有所下降但仍維持在較高水平; 2019年較2018年同期(1～5月)門、急診患兒腺病毒感染病例數(shù)增長1.8倍(148/84); 2019和2018年1月?？漆t(yī)院和綜合醫(yī)院腺病毒感染均呈現(xiàn)一致趨勢，2019年2～5月較2018年同期有更多的腺病毒感染病例出現(xiàn)(103例和39例)。圖1B顯示，2019年較2018年同期(1～5月)住院診斷為腺病毒感染患兒增長2.3倍(157/69)；2018年12月(16例)后呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，至5月達(dá)高峰(47例)；腺病毒感染的住院患兒以入住?？漆t(yī)院為主。

圖1 腺病毒感染患兒門、急診就診與出院人數(shù)趨勢分布

表1 門、急診和住院患兒人口學(xué)及就診特征同期比較(2018年1～5月，2019年1～5月)

2.2.2 2019和2018年同期(1～5月)門、急診與住院腺病毒感染臨床特征比較 表1顯示，①門、急診患兒中，就診急診比例增高(37.2%vs9.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；平均年齡(歲)更小(3.0vs4.0)，<2歲患兒比例更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.001和0.010)；腺病毒肺炎比例增高(50.0%vs13.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。②住院患兒中，腺病毒肺炎比例增高 (92.4%vs81.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049)。無死亡病例。

2.3 檢測方法比較

2.3.1 兒童?？漆t(yī)院腺病毒檢測方法 占比從高到低依次為深部痰液抗原檢測30.9%(155例)、鼻拭子腺病毒抗原快速檢測24.4%(122例)、血清抗體IgM檢測22.2%(111例)、咽拭子腺病毒核酸檢測10.2%(51例)、深部痰液腺病毒核酸檢測8.1%(41例)、肺泡灌洗液腺病毒抗原檢測4.2%(21例)；鼻拭子腺病毒抗原快速檢測門診較住院比例高[56.0%(116例)vs2.0%(6例)]，咽拭子腺病毒核酸檢測、深部痰液腺病毒核酸檢測和肺泡灌洗液腺病毒抗原檢測門診較住院比例低[分別為2.9%(6例)vs15.3%(45例)、0vs14.0%(41例)、0vs7.1%(21例)]，血清抗體IgM檢測門診與住院比例相當(dāng)[15.5%(32例)和26.9%(79例)]。

2.3.2 綜合醫(yī)院腺病毒檢測方法 鼻拭子腺病毒抗原快速檢測53.0%(62例)，門、急診比例低于住院[46.2%(42例)vs76.9%(20例)]；血清抗體IgM檢測46.2%(54例)，門、急診比例高于住院[53.8%(49例)vs19.2%(5例)]；咽拭子腺病毒核酸檢測0.8%(1例)。

3 討論

不同國家、地區(qū)、季節(jié)腺病毒感染情況存在差異，主要以常年散發(fā)為主，也有局部地區(qū)爆發(fā)流行。季節(jié)是影響腺病毒感染發(fā)生的重要因素之一，不同地區(qū)、不同氣候因素條件下季節(jié)分布各有差異。蘇州地區(qū)報道腺病毒感染以春、夏季為主[6]，廣州地區(qū)報道四季均可發(fā)生，發(fā)病高峰在夏季[7]；北京地區(qū)全年散發(fā)，流行季節(jié)以夏季為主，8月檢出率最高[8]。本文的數(shù)據(jù)顯示，在2018年1月和2019年1月上海市門、急診腺病毒感染患兒均出現(xiàn)感染高峰，值得注意的是2018年1月后感染峰值迅速下降，而2019年1～5月感染峰值雖有所下降但仍維持在較高水平，且住院的病例是2018年同期的2.3倍，與湖南地區(qū)[4]及廣州地區(qū)[9]同期報道一致。2019年1～4月湖南地區(qū)腺病毒檢出率高達(dá)24.75%，重癥腺病毒肺炎病死率高達(dá)7.34%。2018至2019年廣州地區(qū)住院腺病毒肺炎患兒呈顯著增加趨勢，2018年11月至2019年1月及2019年5月份分別出現(xiàn)腺病毒肺炎小高峰。因此，本文推測上海市腺病毒感染高峰在1月份，2019年腺病毒感染呈現(xiàn)高發(fā)趨勢且至少持續(xù)至5月，重癥病例有所增多。

2019年1～5月和2018年同期患兒臨床特征相比，門、急診患兒中急診就診比例增高，平均年齡減小，<2歲患兒比例增高，腺病毒肺炎比例增高；住院患兒中，腺病毒肺炎比例增高。可能與2019年腺病毒感染重癥病例增多相關(guān)，與國內(nèi)其他地區(qū)同期報道一致[4,9]。劉沁等[4]報道湖南地區(qū)2019年1～4月份腺病毒肺炎檢出率明顯高于2018年全年數(shù)據(jù)(24.75%vs12.36%),且重癥肺炎比例明顯增高(37.33%vs19.55%)。國內(nèi)外[10-12]均有研究表明腺病毒感染的嚴(yán)重程度與年齡密切相關(guān)，腺病毒肺炎往往好發(fā)于嬰幼兒，尤其是重癥腺病毒肺炎，半數(shù)以上重癥腺病毒肺炎發(fā)生于6月齡至1歲年齡段。因此，嬰幼兒更容易發(fā)生腺病毒感染，且易進展為重癥病例，需引起臨床警惕。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)上海市兒童?？漆t(yī)院腺病毒檢測方法較綜合醫(yī)院更多樣化，鼻拭子腺病毒抗原快速檢測方法更多應(yīng)用于門、急診，深部痰液抗原檢測主要更多應(yīng)用于住院患兒。而綜合醫(yī)院兒科腺病毒檢測方法相對單一，門、急診更偏向于應(yīng)用血清腺病毒抗體IgM檢測方法，住院患兒則以鼻拭子腺病毒抗原快速檢測方法為主。然而，作為腺病毒檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”的病毒分離與培養(yǎng)方法在臨床少有應(yīng)用，可能因為該方法檢測時間通常需要幾天甚至幾周，且病毒分離成功與否與臨床標(biāo)本的質(zhì)量和標(biāo)本來源密切相關(guān)，分離結(jié)果也需要有經(jīng)驗的實驗人員判定，故很難用于臨床治療的指導(dǎo)[13]。

綜上所述，本研究對2018至2019年上海市腺病毒感染患兒發(fā)病趨勢和臨床特征進行了橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示2019年較2018年同期(1～5月)上海市腺病毒感染呈現(xiàn)高發(fā)趨勢且至少持續(xù)至5月份，腺病毒肺炎比例高，<2歲患兒比例高，需引起臨床兒科醫(yī)生的高度重視，早期識別腺病毒感染，積極搶救重癥病例。