王穎雯 王文超 李丹鈺 康瓊芳 顧 鶯 季福婷 王 瑞 張玉俠 張崇凡

中心靜脈導(dǎo)管(CVAD)種類繁多[1]，在腫瘤、先天性免疫缺陷、腸衰竭、PICU、NICU人群的疾病救治中扮演極其重要的角色[2-4]，如用于頻繁采集血標(biāo)本，輸注細(xì)胞毒性藥物、腸外營養(yǎng)液、抗生素、血制品及其他靜脈藥物。正是因此，也成為上述人群中一些潛在致死性并發(fā)癥的影響因素，其中最主要的即中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性血流感染[5]。文獻(xiàn)報道，兒科人群導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的發(fā)生密度隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)和人口學(xué)特征不同呈現(xiàn)很大跨度[(0.2～49)/1 000導(dǎo)管日][6, 7]。危重患兒和需長期留置CVAD的患兒中，預(yù)防和治療導(dǎo)管相關(guān)性血流感染仍是亟待解決的問題?？咕幬锓夤苁且豁?xiàng)新的、正在探索應(yīng)用前景的預(yù)防治療導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的措施。2008年后發(fā)表了以新生兒和兒童為對象的抗生素或其他抗菌藥物預(yù)防和治療導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的系統(tǒng)評價和Meta分析，結(jié)果不一致[6, 8-10]。

本文基于抗菌藥物封管技術(shù)，再對兒科人群導(dǎo)管相關(guān)性血流感染行系統(tǒng)評價和Meta分析，期望提供當(dāng)前最好證據(jù)體。

1 方法

1.1 相關(guān)定義

1.1.1 CVAD[1]頭端位于上腔或下腔靜脈的導(dǎo)管裝置的總稱，在兒科人群中包括：①臍導(dǎo)管(UVC)，導(dǎo)管通過臍帶靜脈置入，僅在出生后的有限時間內(nèi)留置(導(dǎo)管尖端靠近中心位置)；②非隧道式輸液裝置(NTCVAD)，也稱為急性、短期或經(jīng)皮植入裝置，導(dǎo)管長度5～15 cm，經(jīng)由皮膚穿刺置入頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈或股靜脈；③經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)，嬰兒可通過頭皮或下肢靜脈置入導(dǎo)管，導(dǎo)管頭端位于上腔靜脈，幼兒以上兒童通過上肢靜脈或頸部置入導(dǎo)管；④ 隧道式輸液裝置(TCVAD)，中心靜脈裝置中的導(dǎo)管帶有“袖套”的部分位于皮下隧道，通過皮下組織固定導(dǎo)管確保導(dǎo)管安全性(皮膚穿刺處和進(jìn)入靜脈部位被皮下隧道分開)；⑤完全植入式靜脈輸液港(TIVD)，置入胸部或腹壁的皮下組織，有可以注射或抽吸的內(nèi)置的港體，通過1根導(dǎo)管將其與胸部或腹股溝區(qū)域的深部靜脈相連。

1.1.2 CVAD適用人群 ①需要長期靜脈給藥；②需要持續(xù)輸注藥物；③外周靜脈置管困難；④頻繁采血；⑤血液透析; ⑥血液離心治療。

1.1.3 血液感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)血流感染 符合以下3個定義中的任意1個中的可能、疑似和確定感染。(1)CLABSI(Central line associated blood stream infection)，CVAD置管48 h后，滿足以下2項(xiàng)之一。①1組或多組血培養(yǎng)陽性，病原菌包括腸桿菌科或其他革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌，且血培養(yǎng)陽性結(jié)果不能用其他部位的感染解釋。②至少2組血培養(yǎng)陽性，病原菌為常見的皮膚污染菌，包括凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌、丙酸桿菌屬、芽孢桿菌屬或微球菌屬，以及臨床征象滿足體溫>38 °C、寒戰(zhàn)和/或低血壓。(2)CRBSI(Catheter related blood stream infec-tion)，需同時滿足以下3項(xiàng)。①CVAD裝置和外周靜脈抽血培養(yǎng)獲得≥1種陽性結(jié)果，并有感染的臨床表現(xiàn)(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)和/或低血壓)。②除導(dǎo)管外沒有明顯的血流感染源。③實(shí)驗(yàn)室檢查支持：半定量(每導(dǎo)管段15 CFU/導(dǎo)管片段或皿)或定量(每導(dǎo)管段10 CFU·mL-1)導(dǎo)管培養(yǎng)陽性，即從導(dǎo)管段和外周血培養(yǎng)中分離出相同種類的菌群；同時定量培養(yǎng)血液，導(dǎo)管∶外周血比值>5∶1(CFU·mL-1)；或報告血培養(yǎng)陽性的時間不同(通過CVAD的血液培養(yǎng)陽性比同時抽取的外周血培養(yǎng)早2 h)[11]。(3)BSI(Blood stream infection)：外周和/或中心靜脈血培養(yǎng)陽性，有或沒有可識別的主要感染部位。

1.1.4 早期拔管 因反復(fù)持續(xù)的血液感染而并非治療結(jié)束或機(jī)械性因素(堵管、損壞、滲漏等)拔除導(dǎo)管[12]。

1.1.5 管腔內(nèi)細(xì)菌定植 導(dǎo)管頭端半定量培養(yǎng)陽性(Marki半定量法>15 CFU·mL-1或定量法>100 CFU/導(dǎo)管片段或皿)，不伴有臨床感染的征象[13]。

1.1.6 導(dǎo)管堵塞 沖管有阻力，且無法抽出回血。

1.1.7 導(dǎo)管損壞 因物理因素導(dǎo)致的導(dǎo)管完整性受損，如導(dǎo)管斷裂、滲漏。

1.1.8 導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生密度 (留置CVAD發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血流感染的事件數(shù)/總的CVAD日數(shù))×1 000‰。

1.1.9 抗菌藥物封管 ①以預(yù)防或治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染為目的的封管；②含有超治療濃度的抗生素、乙醇、?；橇_定、檸檬酸、亞甲基藍(lán)、夫西地酸和乙二胺四乙酸(EDTA) ；③上述藥物單純或組合使用。

1.2 PICOS的構(gòu)建

1.2.1 研究對象(P) 住院、門診和居家CVAD的兒科適用人群(見本文1.1.2部分)，除外血液透析和血液離心治療人群。

1.2.2 干預(yù)組措施(I) ①預(yù)防：抗菌藥物封管；②治療：抗菌藥物封管和/或系統(tǒng)靜脈抗生素治療。

1.2.3 對照組措施(C) ①預(yù)防：使用肝素或生理鹽水；②治療：非抗菌藥物封管和/或系統(tǒng)靜脈抗生素治療。

1.2.4 結(jié)局(O) ①主要結(jié)局指標(biāo)：疑似、可能和確定的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生密度；②次要結(jié)局指標(biāo)：早期拔管，細(xì)菌定植，導(dǎo)管堵塞、損壞和不良事件。

1.2.5 研究類型(S) RCT和非RCT。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Ovid-EMBASE、Web of science 、Cochrane 圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)。

1.3.2 檢索起止時間 建庫至2020年9月24日。

1.3.3 英文檢索式 以Web of science為例。

①抗菌藥物封管：ethanol lock OR citrate lock OR hydrochloric acid lock OR taurolidine lock OR taurolock OR urokinase OR lock solution OR flush solution OR flush OR flushing OR flush*OR antibiotic OR antibiotics OR antibiotic* OR lock OR locks OR locking OR lock* OR lock therapy OR lock treatment OR lock regimen OR lock technique OR antibiotic lock OR antibiotic locks OR antibiotic-lock OR antibiotic-locks OR antibiotic locking OR antibiotic-locking OR antibiotic lock treatment OR ALT

②中心靜脈導(dǎo)管：central venous catheter OR central venous catheters OR central venous catheter* OR CVCs OR catheter-related infections OR catheter related complications OR broviac OR port-a-cath OR port a cath OR implantable port OR implantable ports OR implantable catheter OR implantable catheters OR totally implantable access port OR totally implantable access ports OR Implantable Catheters OR Implantable Catheter OR Vascular Access Ports OR Vascular Access Port OR TIAP OR TIAPs OR hickman OR catheterization central venous OR tunnelled central venous catheter OR TCVC OR catheterization central venous OR peripherally inserted central Catheter OR picc OR central venous line OR central venous device OR central venous access device OR CVAD OR CVC OR Indwelling Catheter OR Indwelling Catheters OR In-Dwelling Catheters OR In Dwelling Catheters OR In-Dwelling Catheter OR Venous Reservoirs OR Venous Reservoir

③導(dǎo)管感染：sepsis OR bacteremia OR bacteremias OR bacteraemia OR infection OR infections OR line infection OR line infections OR bloodstream infection OR bloodstream infections OR infectious diseases OR Pyemia OR Pyemias OR Pyohemia OR Pyohemias OR Pyaemia OR Pyaemias OR Septicemia OR Septicemias OR Septicaemia OR Septicaemias OR Severe Sepsis OR catheter-related bloodstream infection OR catheter-related bloodstream infections OR CRBSI OR CRBSIs OR catheter-related bacteremia OR catheter-related bacteremias OR catheter-related bacteraemia OR catheter-related bacteraemias OR BSI OR CABSI OR CABSIs OR catheter associated bloodstream infection OR catheter-associated bloodstream infections OR catheter-related infections OR catheter related complications

④兒童：infant OR infan* OR newborn OR newborn* OR newborn* OR baby OR baby* OR babies OR neonat* OR perinat* OR postnat* OR child OR child* OR schoolchild* OR schoolchild OR school child OR school child* OR kid OR kids OR toddler* OR adolescent OR adoles* OR teen* OR pediatrics OR pediatric* OR pediatric* OR peadiatric*

#① AND #② AND #③ AND #④

1.3.4 中文檢索式 以CBM為例。

("新生兒" OR "兒童" OR "患兒" OR "學(xué)齡期" OR "幼兒" OR "嬰兒" OR "青少年") AND ("中心靜脈導(dǎo)管" OR "中心靜脈置管" OR "PICC" OR "經(jīng)外周靜脈置管中心靜脈導(dǎo)管" OR "靜脈輸液港" OR "PORT") AND ("抗生素封管" OR "乙醇封管" OR "乙醇封管" OR "鹽酸封管" OR "尿激酶封管") AND ("中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性血流感染" OR "中心靜脈導(dǎo)管感染")

1.3.5 其他文獻(xiàn)來源 閱讀納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)亦進(jìn)入系統(tǒng)評價和Meta分析。

1.4 文獻(xiàn)篩選原則 由王穎雯和李丹鈺完成。初篩：閱讀題目和摘要，排除與主題、研究類型和納入人群不相符的文獻(xiàn)。二篩：閱讀全文，排除文獻(xiàn)①與主題、研究類型和納入人群不相符；②僅表述采用封管液封管，但無干預(yù)組和對照組藥物的描述；③不能從文獻(xiàn)中提取和導(dǎo)出CLABSI/CRBSI/BSI發(fā)生密度；④納入人群包括成人和兒童，但無法提取兒童數(shù)據(jù)。

1.5 資料提取 由王穎雯提取，王文超審核。提取文題，第一作者，發(fā)表年份，國家，研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，研究場所，研究對象的基本特征，干預(yù)組和對照組藥物名稱、劑量、用法等，結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 由王穎雯評價，張崇凡審核。采用ROB 2.0行偏倚風(fēng)險評價[14]，非RCT采用ROBINS-I行偏倚風(fēng)險評價[15]。

1.7 GRADE證據(jù)評價 RCT研究起始為高質(zhì)量證據(jù)，非RCT為低質(zhì)量證據(jù)，分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚行降級因素考量。分為無(不降級)、嚴(yán)重(降1級)、非常嚴(yán)重(降2級)、極嚴(yán)重(降3級)。降級判斷由張崇凡完成。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.4 軟件完成提取數(shù)據(jù)的Meta整合，各效應(yīng)量均以95%CI表示。對納入文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%，用固定效應(yīng)模型；I2>50%，亞組文獻(xiàn)數(shù)量≥5例，用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2>50%，但亞組文獻(xiàn)數(shù)量<5例，仍采用固定效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度(RR)作為統(tǒng)計(jì)分析的效應(yīng)量。采用漏斗圖法(Stata 15.1)檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 圖1顯示，中英文數(shù)據(jù)庫中共檢索到1 865篇文獻(xiàn)，其他文獻(xiàn)來源36篇，經(jīng)過篩選最終30篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的特征 表1顯示，以干預(yù)開始時點(diǎn)有無明確的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染分為預(yù)防(29篇)[16-44]和治療(1篇)[45]。美洲15篇(美國13篇)，歐洲12篇，亞洲2篇，非洲1篇。多中心3篇，單中心27篇。RCT 16篇(注冊RCT 3篇)，隨機(jī)和非隨機(jī)自身前后對照試驗(yàn)分別為1和8篇，歷史對照研究5篇。研究人群為腸衰竭患兒9篇，腫瘤患兒13篇，PICU和/或NICU人群4篇，腫瘤和腸衰竭人群1篇，外科術(shù)后1篇，自定義高危易感導(dǎo)管相關(guān)血流感染人群1篇，原發(fā)或繼發(fā)免疫功能不全者1篇。主要結(jié)局指標(biāo)：CLABSI 11篇，其中?；橇_定3篇，尿激酶1篇，乙醇5篇，抗生素2篇；CRBSI 12篇，其中?；橇_定4篇，尿激酶1篇，乙醇4篇，抗生素3篇；BSI 6篇，其中牛磺羅定1篇，尿激酶1篇，乙醇1篇，抗生素2篇，鹽酸1篇；BSI和CLABSI 1篇，為抗生素封管。

圖1 文獻(xiàn)納入和排除流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

續(xù)表1 文獻(xiàn)國家研究類型研究人群主要結(jié)局指標(biāo)1)對照組措施2)干預(yù)組措施2)CLABSI事件數(shù)(例/1 000導(dǎo)管日)對照組干預(yù)組不良反應(yīng)3)1995[39]美國RCT腫瘤a1004) 肝素鹽水25 μg·mL-1萬古霉素及1004) 肝素鹽水3/4 7806/4 378NR2010[40]埃及RCTNICUc104) 肝素鹽水,每天2次含阿米卡星(1.5 mg·mL-1)的肝素鹽水12/6524/1 111h2005[41]英國RCTNICUc104) 肝素鹽水25 μg·mL-1萬古霉素+104) 肝素鹽水,保留20～60 min13/7302/860h,i2000[42]美國RCT免疫功能不全b104) 肝素鹽水25 μg·mL-1萬古霉素+104) 肝素鹽水31/18 0453/8 059無1990[43]美國RCT腫瘤a104) 肝素鹽水25 μg·mL-1萬古霉素+104) 肝素鹽水6/6 3031/4 792NR1996[44]美國RCT腫瘤c1004) 肝素鹽水25 μg·mL-1萬古霉素+25 μg ·mL-1阿米卡星+1004) 肝素鹽水3/10 0332/9 841NR2013[45]丹麥歷史對照腫瘤a系統(tǒng)抗生素2.5 mmol·L-1鹽酸,10 min后抽出,20 min/次,共3次;1～2 d后重復(fù)1次29/4 85236/7 156無

乙醇封管10篇：2篇RCT，7篇非隨機(jī)自身前后對照研究，1篇?dú)v史對照研究；1篇多中心研究，9篇單中心研究；腸衰竭患兒8篇，PICU和/或NICU 1篇，腫瘤患兒1篇。?；橇_定封管8篇：4篇RCT，1篇非隨機(jī)自身前后對照研究，1篇隨機(jī)自身前后對照研究，2篇?dú)v史對照研究；均為單中心研究；腫瘤患兒4篇，腸衰竭患兒1篇，自定義高危易感導(dǎo)管相關(guān)血流感染患兒1篇，手術(shù)患兒1篇，腫瘤和腸衰竭合并1篇。尿激酶封管3篇：2篇RCT，1篇?dú)v史對照研究；2篇單中心研究，1篇多中心研究；均為腫瘤患兒。抗生素封管8篇：均為RCT；單中心研究7篇，多中心研究1篇；NICU 3篇，腫瘤患兒4篇，原發(fā)或繼發(fā)免疫功能不全1篇。鹽酸封管1篇，為單中心腫瘤患兒的歷史對照研究，干預(yù)時曾經(jīng)歷導(dǎo)管相關(guān)血流感染。

9篇報告了早期拔管的發(fā)生率，其中牛磺羅定封管6篇，尿激酶2篇，鹽酸封管1篇。6篇文獻(xiàn)報告了導(dǎo)管細(xì)菌定植的發(fā)生率，其中?；橇_定封管5篇，抗生素封管1篇。7篇報告了導(dǎo)管損壞的發(fā)生密度，其中1篇來自?；橇_定封管，6篇來自乙醇封管；11篇報告了導(dǎo)管堵塞的發(fā)生密度，7篇來自乙醇封管，3篇來自?；橇_定封管，1篇來自抗生素封管；1篇報告了2例?；橇_定封管導(dǎo)管堵塞事件。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 表2顯示，17篇RCT(包括1篇隨機(jī)自身前后對照研究)均為高偏倚風(fēng)險。表3顯示，13篇非RCT中，2篇為高偏倚風(fēng)險，11篇為極高偏倚風(fēng)險。

2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價 圖2A顯示，輪廓線漏斗圖總體不對稱，30篇文獻(xiàn)中22篇分布在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域，且方向一致,Begg’TestP=0.318, Egger’s TestP=0.003，提示可能存在偏倚；圖2B顯示?；橇_定輪廓線漏斗圖，8篇文獻(xiàn)中7篇分布在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域，且方向一致，不對稱可能由其他原因引起，而非全由發(fā)表偏倚所致；圖2C顯示乙醇輪廓線漏斗圖， 10篇文獻(xiàn)均分布在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域，且方向一致，說明文獻(xiàn)均陽性結(jié)果，不對稱可能由其他原因引起而全非發(fā)表偏倚所致。圖2D顯示抗生素輪廓線漏斗圖，8篇文獻(xiàn)中5篇分布在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義區(qū)域，且方向一致，說明文獻(xiàn)均陽性結(jié)果，不對稱可能由其他原因引起而非全由發(fā)表偏倚所致。

2.5 主要結(jié)局指標(biāo)Meta分析

2.5.1 封管液總體預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度 圖3顯示，基于29 篇文獻(xiàn)的匯總，I2=75%，隨機(jī)效應(yīng)模型，封管液(乙醇、牛磺羅定、尿激酶和抗生素)RR=0.32(95%圖3顯示，基于8篇?；橇_定封管液預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度，隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=0.23(95%CI：0.12～0.42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=72%。表4顯示，以應(yīng)用人群行亞組分析，腫瘤患兒4篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.49(95%CI：0.32～0.75)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=60%; 其他(腸衰竭、高危易感CLABSI、手術(shù)等)人群4篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.17(95%CI：0.11～0.24)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=1%。以研究類型行亞組分析，RCT(隨機(jī)對照試驗(yàn)4篇，隨機(jī)自身前后對照試驗(yàn)1篇)5篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.22(95%CI：0.12～0.43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=0; 非RCT 3篇(歷史對照和非隨機(jī)自身前后對照試驗(yàn))3篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.27(95%CI：0.20～0.37)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=88%。臨床異質(zhì)性可能來源于非RCT。

表2 ROB 2.0評價RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險

表3 ROBINS-I評價非RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險

圖3顯示，基于10篇乙醇封管液預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度，隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=0.31(95%CI：0.22～0.43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；I2=57%。表4顯示，以應(yīng)用人群行亞組分析，腸衰竭患兒8篇，均為非RCT(自身前后對照和歷史對照研究，均為居家封管)，隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=0.28(95%CI：0.18～0.42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=63%;腫瘤、NICU/PICU等人群2篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.48(95%CI：0.28～0.84)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，I2=0。臨床異質(zhì)性可能來源于腸衰竭人群。

圖2 發(fā)表偏倚輪廓線漏斗圖

圖3 不同封管液對預(yù)防CLABSI/CRBSI/BSI發(fā)生密度的影響

圖3顯示，基于8篇RCT抗生素封管液預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度，隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=0.38(95%CI：0.18～0.82)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，I2=77%。表4顯示，以應(yīng)用人群行亞組分析，腫瘤或免疫抑制人群5篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.86(95%CI：0.65～1.13)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)，I2=57%; NICU人群3篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.20(95%CI：0.09～0.41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=0。以應(yīng)用抗生素種類行亞組分析，萬古霉素5篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.87(95%CI：0.63～1.19)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38)，I2=72%; 其他抗生素(依地酸+米諾環(huán)素、夫西地酸和阿米卡星)3篇，固定效應(yīng)模型，RR=0.47(95%CI：0.30～0.74)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，I2=55%。臨床異質(zhì)性可能來源于腫瘤和免疫抑制人群、萬古霉素。

表4 不同抗菌藥物預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度亞組分析

圖3顯示，基于2篇RCT和1篇?dú)v史對照研究的尿激酶封管液預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度，隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=0.71(95%CI：0.53～0.95)，I2=0。

2.5.2 抗生素封管液治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染 僅有1篇非RCT以鹽酸封管治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染，干預(yù)組使用2.5 mmol·L-1鹽酸0.5 mL，保留10 min后抽出，每20 min 1次，共3次，1～2 d后重復(fù)1次，對照組系統(tǒng)使用靜脈抗生素， RR=0.84(95%CI：0.52～1.37)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)。

2.6 次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析 見表5。

2.6.1 早期拔管 9篇文獻(xiàn)報告了采用抗菌藥物封管后發(fā)生早期拔管的事件。8篇預(yù)防，1篇治療；6篇牛磺羅定封管，2篇尿激酶封管，1篇鹽酸封管。隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=0.37(95%CI：0.13～1.04)，I2=68%，P=0.06。

2.6.2 導(dǎo)管細(xì)菌定植 6篇報告了采用抗菌藥物封管后對導(dǎo)管細(xì)菌定植的影響，5篇?；橇_定封管，1篇抗生素封管，隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=0.37(95%CI：0.21～ 0.65)，I2=9%，P<0.01。

2.6.3 導(dǎo)管損壞 7篇報告了采用抗菌藥物封管后發(fā)生了導(dǎo)管損壞，1篇?；橇_定封管，6篇乙醇封管，隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=1.18(95%CI：0.35～3.95)，I2=59%，P=0.79。

2.6.4 導(dǎo)管堵塞 11篇報告了采用抗菌藥物封管前后導(dǎo)管堵塞，乙醇封管7篇，?；橇_定封管3篇，抗生素封管1篇，RR=1.04(0.74～1.45)，P=0.84，I2=31%。1篇報告了采用?；橇_定封管后發(fā)生2例導(dǎo)管堵塞事件。

表5 不同抗菌藥物封管技術(shù)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生密度次要結(jié)局指標(biāo)分析

2.7 不良反應(yīng) 6篇報告了在使用抗菌藥物封管后出現(xiàn)不良反應(yīng)。2篇報告了?；橇_定的不良反應(yīng)，1篇報告味覺異常但未報告例數(shù)；1篇(35例)報告味覺異常2例，胸部和頸部不適1例、口周感覺障礙1例、嘔吐1例、惡心2例，其中3例導(dǎo)致終止試驗(yàn)。2篇報告了乙醇封管的不良反應(yīng)，惡心、味覺改變、頭暈、臉紅，未報告例數(shù)。2篇報告了抗生素封管的不良反應(yīng)，干預(yù)組(26/85,30.1%)和對照組(13/62,21.0%)低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.19)。

2.8 GRADE證據(jù)評價 表6顯示，抗菌藥物、乙醇、牛磺羅定、抗生素和尿激酶封管文獻(xiàn)存在非常嚴(yán)重的局限性，RCT 占17篇且為高偏倚風(fēng)險，非RCT 13篇中的11篇為極高偏倚風(fēng)險；抗菌藥物封管存在極嚴(yán)重不一致性，體現(xiàn)在納入的研究人群不同(地域和疾病種類)、干預(yù)組的抗菌藥物不同、封管液保留的時間和頻率不同；乙醇和?；橇_定封管存在非常嚴(yán)重不一致性，體現(xiàn)在納入的研究人群不同(地域和疾病種類)、封管液保留的時間和頻率不同；抗生素封管存在非常嚴(yán)重不一致性，體現(xiàn)在納入的研究人群不同(地域和疾病種類)、抗生素的種類不同；6篇以BSI為導(dǎo)管相關(guān)血液感染結(jié)局的文獻(xiàn)分別是乙醇(1篇)、?；橇_定(1篇)、抗生素(3篇)和尿激酶(1篇)存在嚴(yán)重間接性；?；橇_定和抗生素存在嚴(yán)重的不精確性，抗菌藥物、乙醇、牛磺羅定和抗生素存在發(fā)表偏倚。

表6 不同抗菌藥物封管技術(shù)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生風(fēng)險密度證據(jù)概要表

3 討論

在兒科人群中，預(yù)防CLABSI是近年持續(xù)關(guān)注的熱點(diǎn)，王文超等[46]研究發(fā)現(xiàn)兒科患者因其?？铺厥庑?，致使其發(fā)生CLABSI的影響因素也具有多樣性?？淡偡嫉萚47]研究表明標(biāo)準(zhǔn)集束化策略可有效降低兒科患者CLABSI。本文系統(tǒng)評價了兒科抗菌藥物封管的文獻(xiàn)，其中基于29 篇[16-44]采用?；橇_定、乙醇、抗生素和尿激酶封管，較對照組非抗菌藥物封管(肝素或生理鹽水)可以降低68%導(dǎo)管相關(guān)血流感染；且這種效應(yīng)大小在使用不同抗菌藥物、不同封管方案的文獻(xiàn)、不同納入人群體中相對一致，?；橇_定封管可降低77%、乙醇封管可降低69%、抗生素封管可降低62%、尿激酶封管可降低29%導(dǎo)管相關(guān)血流感染。說明對高危人群采用抗菌藥物封管是有作用的，可實(shí)現(xiàn)將高濃度藥物封管在導(dǎo)管中，同時不會使機(jī)體系統(tǒng)暴露于高濃度藥物中。早前，抗生素鎖定治療就被推薦用于兒童以聯(lián)合全身抗生素治療挽救CVAD[48]。

應(yīng)當(dāng)客觀評價采用不同抗菌藥物可降低68%的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生的結(jié)論。①導(dǎo)管相關(guān)血流感染的概念表述較為寬泛，確診相對困難，在29篇預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生的匯總中發(fā)現(xiàn)，主要結(jié)局指標(biāo)表述BSI 6篇 ,CLABSI 11篇， CRBSI 12篇， BSI和CLABSI 1篇，可能導(dǎo)致了實(shí)際發(fā)生的導(dǎo)管相關(guān)血流感染數(shù)小于報告數(shù)據(jù)，使得抗菌藥物封管的效果被過分夸大。②在預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生的29篇文獻(xiàn)中，GRADE證據(jù)評價顯示，局限性存在非常嚴(yán)重缺陷，57%的文獻(xiàn)為RCT(17篇)， 12篇非RCT中自身前后對照研究8篇[21, 27, 31-36]、歷史對照研究4篇，且這些文獻(xiàn)質(zhì)量極低；29篇文獻(xiàn)的不一致性體現(xiàn)在如下幾個方面，納入的研究人群包括：腸衰竭、PICU和/或NICU、腫瘤、手術(shù)、原發(fā)或繼發(fā)免疫功能不全患兒和自定義的高危兒，干預(yù)組的抗菌藥物不同，封管液保留的時間和頻率不同；間接性方面，由于導(dǎo)管相關(guān)血流感染中包括了血流感染，29篇文獻(xiàn)存在明顯的發(fā)表偏倚，存在陰性結(jié)果數(shù)據(jù)未發(fā)表的可能性。

抗生素封管液封管可降低62%的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生，納入的8篇RCT均為高偏倚風(fēng)險，主要體現(xiàn)在隨機(jī)化過程、對失訪數(shù)據(jù)的處理和選擇性報告。不一致性主要體現(xiàn)在腫瘤和免疫抑制人群，抗生素包括萬古霉素、依地酸+米諾環(huán)素、夫西地酸和阿米卡星，盡管行萬古霉素和其他抗生素亞組分析，依然存在較大的異質(zhì)性。

牛磺羅定封管液封管可降低77%的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生，5篇RCT和2篇?dú)v史對照研究均為高偏倚風(fēng)險，1篇自身對照研究為極高偏倚風(fēng)險，RCT主要體現(xiàn)在隨機(jī)化過程、對失訪數(shù)據(jù)的處理和可能的選擇性報告，總體偏倚風(fēng)險高。不一致性主要體現(xiàn)在除外腫瘤患兒的其他人群，盡管分別對研究人群和研究類型行亞組分析，依然存在較大的異質(zhì)性。

乙醇封管液封管可降低69%的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生， 納入的2篇RCT均為高偏倚風(fēng)險；7篇自身對照研究和1篇?dú)v史對照研究均為極高偏倚風(fēng)險，RCT主要體現(xiàn)在隨機(jī)化過程，總體偏倚風(fēng)險高，不一致性主要體現(xiàn)在腸衰竭人群和非RCT研究，盡管分別對研究人群和研究類型行亞組分析，依然存在較大的異質(zhì)性。

尿激酶封管液封管可降低29%的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生，2篇RCT和1篇?dú)v史對照研究均為高偏倚風(fēng)險，隨機(jī)化過程和選擇性報告結(jié)局，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)沒有異質(zhì)性。

次要結(jié)局指標(biāo)中，抗菌藥物封管可降低63%的早期拔管；降低63%的細(xì)菌定植；單就早期拔管和細(xì)菌定植而言，抗菌藥物封管顯現(xiàn)出極大的優(yōu)勢，不可忽視使用抗菌藥物封管在一定程度上增加了導(dǎo)管損壞和堵管的風(fēng)險。在有限的文獻(xiàn)報道中，發(fā)現(xiàn)抗菌藥物封管可增加18%的導(dǎo)管損壞的風(fēng)險，增加4%導(dǎo)管堵塞風(fēng)險。相比對照組，抗菌藥物封管治療的不良事件更常見，盡管這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總體而言，采用不同封管液可降低68%的導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生，不同抗菌藥物封管液的預(yù)防效果差異明顯，從好到差依次是牛磺羅定、乙醇、抗生素和尿激酶。但是，抗菌藥物封管的效果可能被過分夸大了，體現(xiàn)在：①導(dǎo)管相關(guān)血流感染的概念較為寬泛，特別是包括了BSI；②不同文獻(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)血流感染診斷中包括可能、疑似和確定感染；③不同抗菌藥物封管液的預(yù)防人群包括了導(dǎo)管相關(guān)血流感染高風(fēng)險和低風(fēng)險人群；④發(fā)表偏倚非常明顯，存在不同抗菌藥物封管液的預(yù)防陰性結(jié)果未發(fā)表的可能性；⑤總體文獻(xiàn)質(zhì)量極低。對本文結(jié)論信心不足，進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度。