陳 靜，孫云霞*，沈 洪，劉 芳，鄒建東，周萬輝

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029；2 山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司，濰坊 261011)

膽石癥又稱膽結(jié)石，膽結(jié)石是身體膽道系統(tǒng)如膽囊或者膽管內(nèi)出現(xiàn)結(jié)石的病癥。膽石癥是常見的病癥之一，結(jié)石病發(fā)的主要位置在膽囊頸部或膽囊管，這些位置由于結(jié)石誘發(fā)感染，出現(xiàn)急性炎癥。臨床表現(xiàn)特點(diǎn)是腹痛，反復(fù)出現(xiàn)，位置可能在右上腹，且病發(fā)時無食欲，消化系統(tǒng)受影響而引發(fā)便秘等不良反應(yīng)[1-2]。中醫(yī)研究報告提示[3]，肝膽濕熱、氣血瘀滯證是該疾病最主要的臨床證型。本研究通過采用分層區(qū)組、隨機(jī)雙盲、平行對照法，觀察并記錄218例膽石癥患者治療前和治療后的身體特征變化，分析琥珀消石顆粒治療膽石癥肝膽濕熱、氣血瘀滯證的臨床療效，并觀察該治療方法的安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從6家醫(yī)院(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南省中醫(yī)藥研究院、江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)選取218例于2014年10月20日～2016年11月20日接受治療的膽石癥患者。本研究通過倫理委員會同意和監(jiān)督實施。

本研究以分層區(qū)組、隨機(jī)雙盲、平行對照的原則進(jìn)行分組，隨機(jī)獲得試驗組和對照組，將218個號碼，從001～218進(jìn)行分配。采用雙盲法設(shè)計，第一級為各病例號對應(yīng)的組別(A組和B組)，第二級為兩組對應(yīng)的處理(試驗組和對照組)。隨機(jī)編碼表由組長單位建立，兩級盲底分別單獨(dú)密封，各一式兩份，分別存放于組長單位藥物臨床研究基地和申辦者。試驗用藥由申辦者生產(chǎn)、包裝、提供。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

癥狀體征[4]：① 膽囊結(jié)石：患者腹部有出現(xiàn)疼痛的發(fā)病史，發(fā)病位置為上腹或右上腹，食用油膩食物會增加疼痛。膽石癥在未出現(xiàn)梗阻或繼發(fā)性感染時，患者的癥狀不明顯，隱約出現(xiàn)上腹疼痛、脹氣。當(dāng)發(fā)生膽囊管梗阻時，陣痛持續(xù)明顯，伴有嘔吐、發(fā)熱或黃疸體征。查體：疼痛部位為右上腹，出現(xiàn)腹肌陣發(fā)性疼痛，墨菲征陽性，膽囊可偶爾摸到腫脹變大。② 肝膽管結(jié)石：患者的肝區(qū)、胸部下區(qū)位陣痛性，可延續(xù)到肩背，上腹陣痛，急性癥狀，寒戰(zhàn)發(fā)熱，陣痛不斷，黃疸明顯，肝區(qū)按壓疼痛。查體：上腹陣痛，寒戰(zhàn)發(fā)熱，肝臟部位腫大。③ 膽總管結(jié)石：病癥慢性期的特點(diǎn)不明顯，僅出現(xiàn)輕微的腹部疼痛，飲食方面出現(xiàn)輕微消化問題。急性期則出現(xiàn)明顯的上腹絞痛，肩背陣痛，發(fā)熱或黃疸明顯，右上腹出現(xiàn)腫脹的觸摸感。伴有嘔吐、尿黃，大便顏色泛土色。查體：腹部上方出現(xiàn)疼痛，按壓陣痛可發(fā)現(xiàn)腫大，肝部位出現(xiàn)腫大。④ 慢性結(jié)石性膽囊炎：腹部出現(xiàn)脹痛，特別是右上腹，肩胛區(qū)域伴有隱痛，進(jìn)食油膩食物加劇惡心、嘔吐癥狀，腹脹或間歇性的疼痛，輕按上腹出現(xiàn)輕度疼痛，沒有陽性體征。

實驗室檢查：急性期白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血清轉(zhuǎn)氨酶[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)均可增高。

X線檢查：腹部平片，有結(jié)石顯影。

B超檢查：可顯示膽囊大小、膽囊壁厚度、膽管擴(kuò)張及結(jié)石數(shù)量、大小等。

CT、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道造影(PTC)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等檢查：顯示結(jié)石大小、數(shù)量及膽管擴(kuò)張程度。

1.2.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

肝膽濕熱、氣血瘀滯證：腹部出現(xiàn)陣痛，位置為右上，可延續(xù)到肩胛，因情志變動惡化，食欲不佳，或有納差、腹脹、嘔吐等，可見惡寒或發(fā)熱。舌稍紅苔膩，脈弦緊[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)

① 有癥狀的膽囊結(jié)石者。② 影像學(xué)檢查(超聲、CT等)證實膽囊內(nèi)確實有結(jié)石者。③ 年齡18～80歲者。④ 發(fā)病1周內(nèi)未接受膽石癥的中西藥物治療者。⑤ 根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，自愿簽署知情同意書者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)

① 急性壞疽性膽囊炎、急性梗阻性化膿性膽管炎、膽囊穿孔腹膜炎、萎縮性膽囊炎、膽源性胰腺炎、膽絞痛者；膽囊摘除術(shù)后膽總管結(jié)石者；既往有胰腺炎病史者。② 經(jīng)檢查證實膽囊結(jié)石>0.8 cm，出現(xiàn)器質(zhì)性病變，如膽總管結(jié)石、膽囊管結(jié)石等，這些病癥誘發(fā)病變后狹窄者。③ 體溫≥37.5 ℃，白細(xì)胞超過10×109/L，中性粒細(xì)胞≥80%，TBil高于正常值2倍以上者。④ 妊娠期、哺乳期婦女。⑤ 嚴(yán)重原發(fā)性器官組織疾病、心肺功能缺失、病重腫瘤或艾滋病、腎功能異常者。⑥ 身體存在缺陷者，如盲人、聾啞人以及有智力問題、精神問題者。⑦ 酗酒、藥物過量使用者。⑧ 有減少入組可能性或產(chǎn)生其他病變者，如工作環(huán)境經(jīng)常變動的，會導(dǎo)致隨訪中斷，不易完整觀察者。⑨ 藥物或食物過敏者。⑩ 在接受其他藥物治療者。

1.4 治療方法

在常規(guī)治療(低脂、低蛋白飲食，忌酒、忌飽餐)的基礎(chǔ)上，對照組加用琥珀消石顆粒安慰劑(由組織方按要求制作提供，批號：041203，規(guī)格：15 g/袋)治療，1袋/次，tid；試驗組加用琥珀消石顆粒(由組織方提供，批號：041202，規(guī)格：15 g/袋)治療，1袋/次，tid。4周為一個療程，每周末復(fù)診1次。連續(xù)觀察一個療程。

本研究組織方根據(jù)《試驗用藥包裝表及包裝規(guī)定》進(jìn)行用藥包裝，有完整的出品記錄和專人復(fù)核。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1排石療效

膽石癥排石療效B超評定標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：① 痊愈：B超檢查結(jié)石消失。② 顯效：B超檢查結(jié)石排出率≥50%，或最大結(jié)石變小50%以上。③ 進(jìn)步：B超檢查結(jié)石較治療前減少或結(jié)石變小。④ 無效：B超檢查結(jié)石無改變?？傆行?(痊愈+顯效+進(jìn)步)×例數(shù)/總例數(shù)。

1.5.2中醫(yī)癥狀評分

主要癥狀[3]：腹部出現(xiàn)陣痛，部位右上。次要癥狀：納差、噯氣、大便秘結(jié)、惡心、口苦、尿黃。右上腹脹滿疼痛按發(fā)作次數(shù)分為正常、輕度、中度、重度，分別記為0、3、6、9分；按疼痛程度分為正常、輕度、中度、重度，分別記為0、1、2、3分；納差、噯氣、大便秘結(jié)、惡心、口苦、尿黃按無、有分別記為0分或1分。

1.5.3安全性指標(biāo)

檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能[血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)]。統(tǒng)計并記錄不良事件類型、程度、發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

試驗入組252例，脫落17例，剔除17例，脫落剔除率13.49%。符合PPS 218例、FAS 246例、SS 248例。兩組FAS患者的基線資料比較分析，具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=123

2.2 排石療效

試驗組總有效率(58.41%)高于對照組(24.76%)，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。見表2。

表2 兩組B超檢查排石療效比較 n(%)

2.3 主要癥狀治療

治療后，近1周兩組疼痛發(fā)作次數(shù)、疼痛記分下降值和疼痛消失比較顯示，試驗組癥狀改善優(yōu)于對照組，均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。見表3。

表3 兩組疼痛發(fā)作次數(shù)、疼痛記分下降值和疼痛消失情況比較

2.4 次要癥狀治療

治療后，試驗組納差、噯氣、大便秘結(jié)、惡心、口苦和尿黃臨床改善優(yōu)于對照組，均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。見表4～表9。

表4 兩組患者納差記分下降值及消失情況

表5 兩組患者噯氣記分下降值及消失情況

表6 兩組大便秘結(jié)記分下降值及消失情況

表7 兩組惡心記分下降值及消失情況

表8 兩組口苦記分下降值及消失情況

表9 兩組尿黃記分下降值及消失情況

2.5 安全性分析

兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)及不良事件， 治療結(jié)束后兩組均有少量患者出現(xiàn)理化檢查異常，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。對理化檢查出現(xiàn)異常的患者進(jìn)行個體分析發(fā)現(xiàn)，異常結(jié)果均略低于或高于正常值范圍且無臨床意義，并均已排除由試驗藥物引起的可能。

3 討論

膽石癥屬于中醫(yī)學(xué)的“脅痛”“黃疸”“腹痛”“膽脹”等范疇。《靈樞·脹論》記載了該病癥，認(rèn)為膽脹者即為膽石癥，出現(xiàn)脅下陣痛或腹脹或口干發(fā)苦?！秱摗酚涊d了該病癥表現(xiàn)癥狀和治療藥物，認(rèn)為膽石癥脅下觸摸硬腫、無法進(jìn)食、嘔吐、脈象沉緊，可給予小柴胡湯治療。若出現(xiàn)黃疸、小便黃、腹部腫脹者，可“茵陳蒿湯主之”[7]?！赌懯Y中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》指出[5]，膽石癥的病發(fā)與肝膽和脾臟有關(guān)，引發(fā)膽石癥會與痰、濕、瘀、熱因素有關(guān)系。結(jié)合中醫(yī)學(xué)對膽石癥的記載，可以發(fā)現(xiàn)膽石癥可能與肝膽濕熱、氣血瘀滯等有關(guān)。清除肝膽濕熱、氣血瘀滯，有助于治療膽石癥[8]。

琥珀消石顆粒由琥珀、赤小豆、當(dāng)歸、海金沙、金錢草、雞內(nèi)金、蒲黃、牛膝、郁金組成。其中，琥珀能利小便、通經(jīng)絡(luò)、化瘀血、清心肺；海金沙、金錢草、雞內(nèi)金、赤小豆配伍具有利膽消除黃疸、通氣化濕的功效；當(dāng)歸、蒲黃、牛膝、郁金可促進(jìn)血液循環(huán)、通淋。所有藥物配伍實現(xiàn)疏肝利膽、化濕利尿[9-10]。同時，方中蒲黃、郁金還具有止痛的功效，對于膽石癥造成的疼痛癥狀也具有一定的改善作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)琥珀消石顆粒治療4周后，患者膽囊結(jié)石淤積狀況得到改善，右上腹疼痛、納差、噯氣、便秘、惡心、口苦、尿黃等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，試驗組各指標(biāo)均優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異。同時，在安全性方面未發(fā)現(xiàn)琥珀消石顆粒引起不良反應(yīng)的證據(jù)。

綜上所述，琥珀消石顆?？梢杂行е委熌懯Y，且具有一定的安全性。