張潔 陳軍

吸毒和酗酒對健康、經濟和社會造成的不良后果是全球關注的問題，在全球殘疾調整壽命年中，0.8%的總病因可歸因于非法毒品和酒精［1］。美國成癮醫(yī)學協會提出成癮患者具有難以中斷，渴求藥物，情緒失常，行為自制障礙，人際關系淡化五種特征性表現［2］。

隨著影像技術的發(fā)展，成癮的神經化學及神經生理機制已通過PET 和單光子發(fā)射型計算機斷層攝影術（single photon emission computed tomography，SPECT）進行了部分研究，并發(fā)現濫用藥物之間存在相似性［3］。大多的成癮疾病多以心理學為基礎進行治療，然而神經生物學理論對成癮疾病的治療也日益重要。相比PET 及SPECT 技術，動脈自旋標記技術（arterial spin labeling，ASL）作為一種無需使用對比劑的MR 灌注成像方法，能在個體水平提供定量的灌注測量值，對成癮患者在治療期間區(qū)域灌注變化進行監(jiān)測，從而個體化的給予治療，有助于減輕戒斷癥狀，遏制患者復發(fā)。此外其無創(chuàng)、易操作、可重復、低成本、成像較快等優(yōu)點，便于對成癮患者進行縱向或橫向研究，適合中樞神經系統(tǒng)成癮性物質的磁共振成像研究，動態(tài)研究成癮物質如何改變大腦灌注狀態(tài)，進而改變神經元活動，以及對神經功能的影響，并探討治療藥物對成癮疾病的相關區(qū)域腦功能的變化及治療效果的評估。本文將對磁共振ASL 技術在常見成癮疾病中的研究進展予以綜述。

ASL 原理及分類

動脈自旋標記是利用動脈血中水分子作為示蹤劑的無創(chuàng)MR 技術，通過采集兩次數據，生成一對標記像及控制像，標記像中磁化的血液水質子在進入感興趣組織之前通過施加高頻脈沖來反轉進行標記，控制像中磁化后的血液水質子未進行反轉［4］，之后將標記像與對照像進行剪影即得到灌注像，由于灌注像信號低，需要多次采集并進行平均，得到最終的腦血流圖［5］。通常用腦血流量（cerebral blood flow，CBF）表示，即每100 g 腦組織單位時間內通過的血流量。

磁共振ASL 技術通常分為3 種，連續(xù)式動脈自旋標記（continuous arterial spin labeling，CASL）、脈沖式動脈自旋標記（pulsed arterial spin labeling，PASL）、偽連續(xù)式動脈自旋標記（pseudo continuous arterial spin labeling，PCASL）。目前PASL 和PCASL應用較多［4］。CASL 利用長的連續(xù)脈沖，結合層面選擇梯度場來標記血液中的水分子，脈沖施加于成像層面下方較窄平面。該技術需要額外的設備且該技術比吸收率較高，限制了臨床上的使用；PASL 使用2～20 ms 短射頻脈沖，對特定區(qū)域（通常位于頸部或腦部下方區(qū)域）血液中的水分子進行反轉標記，經過一定的標記后延遲期再進行圖像采集。其信噪比低于PCASL，磁化傳遞效應較CASL 小；PCASL 則使用一連串約1 ms 不連續(xù)的射頻脈沖，并模擬CASL 方法進行標記。相比之下PCASL 結合了CASL 和PASL 的優(yōu)點，標記效率及信噪比得到提高，且具有良好的可重復性［4,5］。

ASL 規(guī)范應用概述

國際醫(yī)學磁共振協會、歐洲ASL 和癡呆研究小組于2012 年起草了關于ASL 技術應用白皮書［6］，中華醫(yī)學會放射學分會亦于2016 年發(fā)表了ASL技術規(guī)范化應用專家共識［5］，以期規(guī)范ASL 技術的臨床使用。白皮書［6］中就硬件上推薦盡可能選擇3.0 T 場強，八通道或以上的多通道頭部接受線圈，并入背景抑制技術，結合分段的3D 序列讀出方法，以減少圖像偽影，增加信噪比（signal-tonoise ratio，SNR）和采集效率。在圖像的后處理上，具有質子密度圖的ASL 方案的定量是最精準的。

標記后延遲（post-labeling delay，PLD）是指標記脈沖結束到圖像采集之間的時間，在PASL 稱為反轉時間，是準確獲取腦血流灌注狀態(tài)的重要參數，影響腦血流量及灌注評估的準確性［5］。PLD選擇首要考慮的因素是標記動脈血中水分子的縱向弛豫時間長短，短的PLD 導致標記的血液不能完全遞送到組織，但過長的PLD 將導致ASL 灌注圖像信噪比下降［4］。其次還需考慮年齡、健康狀況、具體疾病等因素。國外白皮書建議以1800 ms的PLD 作為當前的折中方案，針對新生兒、大于70 歲的健康受試者以及成人臨床患者建議采用2000 ms，兒童采用1500 ms［7］，小于70 歲的健康受試者采用1800 ms［6］。國內專家推薦PLD 范圍為1800～2000 ms。國內外專家共識均推薦使用PCASL技術，在單個PLD 下收集ASL 圖像。在實際臨床應用中，可根據情況使用多個PLD 采集圖像以改進CBF的量化［5,6］。

成癮的定義及神經生物學概述

成癮通常特征性的表現為對藥物或某種行為使用失去控制，盡管知道會產生有害后果，仍反復渴望繼續(xù)尋求或服用藥物，以及在阻止獲得藥物時出現消極的情緒狀態(tài)，精神病醫(yī)生和心理學家認為成癮是一種神經精神疾?。?］。成癮可分為物質成癮與行為成癮，許多藥物/物質會促進成癮，其中常見的成癮物質主要有［9］：酒精、煙草、咖啡因、大麻、迷幻劑、吸入劑、阿片類藥物、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑（苯丙胺類物質、可卡因及其他興奮劑）、催眠藥和抗焦慮藥等。酒精及藥物濫用作用于多種神經回路，導致具有沖動控制障礙和強迫性障礙的腦部疾?。?0］。雖然不同類型藥物成癮有不同作用機制，但成癮過程的共同途徑主要涉及以下五個通路：中腦邊緣多巴胺通路、伏隔核通路、腹側紋狀體-背側紋狀體-丘腦通路、背外側額葉皮質-下額葉皮質-海馬體通路和擴展的杏仁核通路。這5 個系統(tǒng)通路被認為是連續(xù)參與到成癮過程中，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、腹側紋狀體和腹側紋狀體-背側紋狀體-丘腦通路參與初始階段。擴展的杏仁核參與了戒斷和消極影響階段，并受到下丘腦-垂體-腎上腺軸激活的影響。背外側額葉皮質-下額葉皮質-海馬回路參與了先入為主和期待或渴求階段［11］。磁共振ASL 技術無需外用對比劑能夠得到定量腦血流量圖，不用考慮對比劑不良反應及其禁忌證，適用于各年齡段群體。使用多個PLD可計算動脈通過時間，能對特定血管供血區(qū)域進行成像以及血管成像［5］，ASL 對成癮患者的局部腦灌注與物質使用的關系進行研究，可能提供有價值的生物標志物來檢測與口服藥物相關區(qū)域腦功能的變化，提供可能的靶點，從而進行干預，預防復發(fā)。

ASL 在常見成癮疾病中的研究

1.ASL 在酒精使用障礙者中的研究

據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球飲酒的人約有38.3%，其中被診斷為慢性酒精依賴（chronic alcohol dependent，CAD）占2.3%［12］。酒精主要成分乙醇，乙醇在乙醇脫氫酶作用下轉為乙醛，乙醛在乙醛脫氫酶作用下進一步轉化為乙酸。不同個體對酒精的代謝能力不同，如攜帶乙醛脫氫酶2×2等位基因的個體產生不活躍的乙醛脫氫酶2，導致過量的乙醛產生［13］，因而在飲酒之后，往往容易臉紅。

為了解急性飲酒后腦微結構、灌注及認知功能的改變，國內學者趙悅等［14］對16 名年輕男性在飲酒前和飲酒后30 min、90 min 分別進行磁共振擴散張量成像和ASL 掃描，發(fā)現飲酒后90 min 內額葉、顳葉、頂葉及小腦CBF 值逐漸升高；急性飲酒后神經認知功能減弱。2019 年，Kong 等［15］進行了類似研究，且納入了12 名女性受試者，飲酒后30 min 大部分腦區(qū)域，特別是額葉區(qū)域的腦血流增加，而前聯合灌注下降；并且該研究發(fā)現飲酒后30 min，男性雙側海馬旁回和左側杏仁體的腦血流比女性增加明顯。60 min 后男性左杏仁體CBF 恢復到基線值，而女性仍保持升高，說明酒精對大腦影響存在性別差異，且急性飲酒對女性影響時間可能更長。以往的急性酒精CBF 的神經影像學研究多依賴于口服，Strang 等［16］通過靜脈注射酒精來最大限度控制腦部酒精暴露，利用PCASL 技術進一步表征急性酒精對腦血流的影響，分析證實灌注變化幅度存在區(qū)域差異，這與之前的研究相一致［15］，且發(fā)現女性CBF 均高于男性。然而，利用PCASL 測量正常人群靜息狀態(tài)下腦灌注情況，單就CBF 測量數值上女性就高于男性［17］，而急性飲酒時男性額葉灌注高于基線，而女性腦灌注無明顯升高［18］，因此，飲酒后腦灌注改變中性別效應仍存在爭議，有待進一步研究。

急性飲酒后，血流動力學發(fā)生改變，對老年人或腦血管調節(jié)能力低下者而言極易誘發(fā)腦血管意外。流行病學調查發(fā)現［14］，長期大量飲酒者卒中發(fā)病率明顯升高。與飲酒密切相關的含硫氨基酸同型半胱氨酸，在酒精使用障礙患者的血中濃度測量范圍達13～120 μmol/l，而正常范圍為7～15 μmol/l［19,20］。酒精暴露與高同型半胱氨酸水平相結合時的代謝紊亂和表觀遺傳過程明顯促進了腦血管病理的發(fā)展，腦血管功能障礙，例如腦卒中和血管性癡呆，與高同型半胱氨酸普遍相關［21］。國內外利用ASL 技術對CAD 患者腦灌注的研究并不多見，2009年Mon 等［22］評估短期CAD戒斷患者治療期間皮層灰質灌注的變化，以及慢性吸煙對戒斷期間灌注變化的影響，結果顯示戒酒1 周時，吸煙組與不吸煙組額頂葉灰質灌注均明顯低于對照組，而組間無明顯差異，但戒酒5 周后，非吸煙酗酒者額頂葉灰質灌注明顯高于基線，而在吸煙酗酒者中，灌注未見明顯改善，且每天吸煙總量與額葉灰質灌注量呈負相關。一項針對多物質使用的腦灌注研究發(fā)現［23］，在吸煙的CAD 者中，大腦獎賞/執(zhí)行監(jiān)督系統(tǒng)（brain reward-executive oversight system，BREOS）灌注與吸煙的嚴重程度相關，吸煙越嚴重，CAD 者額葉和/或頂葉灌注越低；研究還發(fā)現，飲酒組認知功能顯著減弱，吸煙狀態(tài)影響CAD 者的灌注-認知關系。由于吸煙嚴重程度與低灌注、較差的認知和較高的沖動有關，因此尋求治療的CAD 患者需要戒煙。Durazzo等［24］對CAD 戒斷患者腦灌注研究發(fā)現，戒斷前額葉、頂葉皮質灌注減低，持續(xù)戒斷后頂葉皮質灌注恢復正常時，而額葉皮質灌注仍減低。前額葉皮層被認為是人類大腦中最復雜的解剖結構和功能結構之一，與認知控制功能有關，該區(qū)域似乎對酒精的血管活性作用特別敏感，恢復也較為困難。沖動特性和抑制控制力差是酒精濫用的公認危險因素，研究表明［25］沖動人格與右側中央前回/前額葉血流呈負相關，當抑制運動行為發(fā)生時，上述區(qū)域也被激活；沖動特征和控制受損與右額葉區(qū)域的活動減少有關。抑制反應中CAD 個體的腦激活及灌注缺陷，表明通過藥物等手段激活相應腦區(qū)，從而改善抑制控制能力可能是酒精使用障礙的一種可行的預防和治療策略。

2.ASL 在尼古丁依賴者中的研究

煙草仍然是最廣泛濫用的物質，有證據表明，濫用與煙草中的尼古丁含量有關。每年大約有30%的吸煙者嘗試戒煙，而絕大多數（約90%）以復發(fā)告終［26］。吸煙會損害腦血管內皮細胞和氮能神經中一氧化氮（NO）的合成，從而干擾腦血流和大腦中的葡萄糖代謝。目前，國際公認吸煙是加速腦血流灌注和認知功能損傷及阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的重要因素之一［27］。利用ASL 技術探討慢性吸煙對腦灌注影響的研究鮮有報道。一項應用CASL 技術探討慢性吸煙對中青年男性大腦皮層（BREOS 及AD 區(qū)域）的灌注情況顯示［28］，吸煙者雙側眶額葉皮質、雙側扣帶回皮質灌注明顯減低，并與吸煙時長呈中度相關；此外，基礎資料表明，吸煙者體重指數往往更高，Ely等［29］為探討肥胖對尼古丁使用障礙者中獎賞刺激的神經反應的影響，使用ASL 灌注功能磁共振成像檢測79 名尼古丁使用障礙患者（正常體重26人，超重28 人，肥胖25 人）在吸煙和非吸煙提示下的神經反應，分析發(fā)現，體重指數與右背外側前額葉皮層對吸煙提示的反應呈負相關；與正常體重吸煙者相比，超重吸煙者和肥胖吸煙者的反應顯著降低，這表明患有肥胖的尼古丁依賴個體，由于抑制控制線索強化行為的神經生物學發(fā)生改變，其戒煙可能更困難，需要為他們量身定制的治療策略。不過即使體重正常的尼古丁使用障礙患者，其抑制控制能力以及神經生理學也存在異常。多模態(tài)研究發(fā)現［30］，吸煙者雙側額下回的腦血流較不吸煙組減低，而吸煙者在成功的抑制反應期間，雙側額下回表現出更高的激活狀態(tài)，該區(qū)域參與抑制控制，上述結果可能指向一種補償機制，使其在認知任務上表現與常人無明顯差異。

以往對吸煙和CBF 變化的研究多為小樣本，2018 年Elbejjani 等［31］對522名具有吸煙史受試者的腦血流量改變進行隊列研究，結論顯示曾經吸煙者即使戒煙多年，其頂葉、枕葉、楔葉、楔前葉、殼核和腦島的CBF 仍較低；相反當前吸煙者的CBF 并不低，反而累積吸煙暴露與枕葉、顳葉、海馬體、楔葉及背側紋狀體和腦島的CBF 水平顯著升高正相關，考慮是當前吸煙者的急性反應或代償機制作用，且已有研究發(fā)現急性尼古丁攝入可引起紋狀體多巴胺的釋放增加［32］。戒煙期間，紋狀體多巴胺水平下降，尋求和使用藥物的動機增強，這種多巴胺能獎賞網絡功能的紊亂可能是尼古丁戒斷綜合征的部分原因。最近一項早期（4 h）戒煙的PCASL 腦灌注研究［33］亦證實了上述結果，戒斷者海馬體和腹側紋狀體的區(qū)域性腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）減低，此外，戒斷誘發(fā)的內側和外側眶額葉皮質、右后腹側島葉，后扣帶回和顳上回rCBF 變化幅度與渴求變化正相關。研究發(fā)現，僅戒煙4 h 中腦皮質邊緣網絡多個節(jié)點的靜息rCBF 減少，神經處理受到干擾，表明尼古丁戒斷期間中腦邊緣多巴胺能功能及獎賞功能受損。以上研究表明，ASL 技術無需外用對比劑，可重復采集信息，便于對患者戒斷期間進行觀察，對確定包括遏制復發(fā)傾向的早期戒斷治療具有深遠意義。

3.ASL 在阿片類藥物依賴者中的研究

阿片類物質是一類強效鎮(zhèn)痛劑，包括海洛因、嗎啡、哌替啶、美沙酮、二氫埃托啡等［34］。抑郁癥狀在美沙酮維持的阿片類藥物依賴患者中很常見，Suh 等［35］最早利用CASL 技術對阿片類藥物依賴的腦灌注研究顯示，抑郁量表評分與雙側腹外側前額葉皮層、雙側額中回的rCBF 呈負相關，提示美沙酮維持的阿片類藥物依賴患者前額邊緣區(qū)功能障礙與抑郁癥狀之間存在相關性，針對這些大腦區(qū)域的治療策略可能改善藥物濫用者的抑郁癥狀。海洛因本身具有產生主觀體驗的強大能力，表現為強烈的欣快感、放松和欲望的釋放。Denier等［36］使用PASL 磁共振成像技術來檢查海洛因的急性效應，與安慰劑相比，海洛因組左前扣帶回皮層、左內側前額葉皮層和雙側島葉的灌注減少。這些腦區(qū)的灌注減少可能表明該區(qū)域在海洛因維持治療中的自我調節(jié)和情緒調節(jié)作用。同年，Denier等［37］發(fā)表了一篇關于海洛因成癮患者腦結構功能相關研究，海洛因成癮的腦區(qū)域基于體素的形態(tài)測量及ASL 數據分析后觀察到，海洛因成癮患者中，額部灰質容積減低與低灌注呈正相關。結果提示海洛因引起的反復和長期低灌注可能是海洛因成癮患者灰質容積降低的驅動力。Khalili-Mahani等［38］對12 名健康年輕男性進行靜脈輸入酒精和嗎啡的測試，結果顯示嗎啡和酒精對左側前扣帶回、右側海馬、右側島葉和左側初級感覺運動區(qū)的絕對CBF 有重疊影響，對左殼核、左額頂葉網絡、小腦、腦干相對腦血流量影響有顯著性差異。表明PCASL 檢測兩種不同精神活性藥物（嗎啡與酒精）對CBF 整體和局部變化足夠的敏感度和特異度。Murray 等［39］對合并吸煙的阿片依賴個體研究結果顯示，合并吸煙的阿片依賴組在包括BREOS 腦區(qū)（如島葉、外側和內側眶額葉皮層）在內的幾個皮層和皮層下區(qū)域灌注更低，而前扣帶皮層和蒼白球灌注增加，除灌注異常外，該組信息處理、視覺空間、工作記憶和全腦認知能力也較差。阿片類藥物依賴的區(qū)域腦灌注改變及其與認知和自我調節(jié)（沖動、冒險、決策）關系的研究可能會為阿片類藥物依賴的個體提供治療方法。

4.ASL 在興奮劑依賴者中的研究

在全球范圍內，興奮劑濫用已成為威脅人類健康、社會和經濟發(fā)展的嚴重公共衛(wèi)生問題。興奮劑如苯丙胺類、可卡因等具有很強的中樞興奮作用，易形成依賴性［40］。

近十年來，利用ASL 技術探討興奮劑依賴患者腦灌注改變的研究，隨著ASL 技術的發(fā)展逐漸增多。2012 年，Nordin 等［41］收集12 名口服安非他命健康男性的PCASL 及血液樣本數據，建立中樞神經系統(tǒng)藥物反應的藥效學和藥動學模型預測，當藥物血漿濃度為30 ng/ml 時，灰質CBF 平均下降15%；與安慰劑組相比，試驗組基底節(jié)、額葉區(qū)和島葉皮質rCBF 降低最顯著。說明PCASL 可能提供有價值的生物標志物來檢測與口服藥物相關區(qū)域腦功能的變化。已知長期服用苯丙胺類易產生精神癥狀，一項利用ASL 及PET 多模態(tài)研究結果顯示［42］，與不伴有精神癥狀的甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）依賴者相比，伴有精神癥狀的MA 依賴者殼核和蒼白球葡萄糖代謝增加，ASL 測量的腦灌注也增加；ASL 數據分析顯示，健康對照組和MA 濫用者之間的腦灌注無顯著差異，而以往研究發(fā)現ASL 對多物質濫用者和可卡因濫用者的皮質和皮質下CBF 均減少［23］。2019 年Li 等［43］利用機器學習的多變量模式分類算法——支持向量機（support vector machine，SVM）建立 分類器，使用來自雙側大腦半球和胼胝體的ASLCBF 數據訓練的分類器能夠將MA 依賴的受試者與正常對照組區(qū)分開來，交叉驗證的預測符合率、敏感度、特異度分別為89%、94%、84%，其中對分類貢獻最大的腦區(qū)包括枕葉、島葉、中央后回、胼胝體和額下皮層；且研究發(fā)現MA 對大腦影響存在半球差異，右側大腦更容易受到MA 毒性影響。Wang 等［44］同樣利用SVM 方法對20 名可卡因依賴患者行多模態(tài)研究，發(fā)現可卡因依賴者前額葉皮質、前扣帶回皮質、右側島葉、右側顳葉皮質、右側下額葉皮質和背外側前額皮質灌注均減低，可卡因成癮者腦島和前額葉皮質的組織體積、灌注、腦熵值均與藥物渴求評分負相關，上述皮層區(qū)域主要位于邊緣區(qū)和額葉區(qū)，控制著重要的腦功能，并與藥物成癮密切相關。在Wang 等［44］學者之前，ASL 在可卡因成癮研究中的論文很少，其中一篇發(fā) 表 于2015 年，Adinoff 等［45］將PCASL 技術與靜息態(tài)血氧水平依賴成像結合，對可卡因依賴的戒斷患者進行縱向研究，全腦分析顯示，與早期緩解組和對照組相比，復發(fā)組左后海馬的rCBF 增加。之后Adinoff 等［46］又利用SPECT 技術對此研究進行了復制，結果證明可將左后海馬區(qū)域作為治療后早期可卡因使用的預測因子，為預防復發(fā)的藥理和治療干預提供有用的靶點。

總結與展望

綜上所述，利用ASL 可在長期吸煙、飲酒、使用阿片類藥物及興奮劑者中觀察到前皮層區(qū)域均存在明顯的灌注缺陷，該區(qū)域為大腦獎賞/執(zhí)行監(jiān)督系統(tǒng)最主要的皮層組成部分，參與成癮障礙的發(fā)生、發(fā)展和維持。同時ASL 亦能發(fā)現不同成癮患者腦灌注變化存在差異的腦區(qū)，顯示了ASL 對測量成癮患者皮層及皮層下灌注變化的敏感度和解剖特異度。

目前ASL 在成癮疾病中的研究多使用單一PLD時間，且多為1500 ms 左右，與國外白皮書及中華醫(yī)學會放射學分會推薦的1800～2000 ms 存在一定出入，隨著ASL 技術的不斷更新發(fā)展，如腦血管儲備成像、選擇性區(qū)域標記、血管選擇性ASL、多標記延遲ASL 等［4］，以及ASL 技術本身具有的非侵入性、可重復性強優(yōu)勢，該技術在成癮疾病中樞神經系統(tǒng)研究中具有廣闊的應用前景。