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        α-生育酚脂質(zhì)體的配方優(yōu)化及其穩(wěn)定性分析

        2020-12-15 01:15:36徐偉麗朱元昊張玉琪唐寅朝韓曉軍
        關(guān)鍵詞:卵磷脂無水乙醇脂質(zhì)體

        徐偉麗,朱元昊,張玉琪,唐寅朝,韓曉軍

        (1.哈爾濱工業(yè)大學(xué) 化工與化學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150001; 2.城市水資源與水環(huán)境國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (哈爾濱工業(yè)大學(xué)),哈爾濱 150001)

        α-生育酚(α-tocopherol,α-TOC)是動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過程中必需的脂溶性維生素[1],具有很強(qiáng)的抗氧化性及抗癌、防衰老、增強(qiáng)免疫力等生理功能[2],常作為營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑及抗氧化劑應(yīng)用于食品、醫(yī)藥及化妝品行業(yè).然而,α-TOC水溶性差且易受光、氧、熱等因素的干擾[3],進(jìn)入人體后吸收利用率低[4],這使其在應(yīng)用方面存在局限性.

        脂質(zhì)體是磷脂雙分子層定向排列成的一種小型囊泡,對(duì)人體無免疫原性,可以明顯改善非水溶性營(yíng)養(yǎng)素的溶解情況[4]并提高其有效載量和生物利用率[5-7],廣泛應(yīng)用于食品、化妝品和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)[8-9].但由于脂質(zhì)體進(jìn)入人體后極易被分解代謝,因此需要改變其膜材選用及制備工藝以提高其質(zhì)量和應(yīng)用價(jià)值.磷脂(Phosphatidylcholine,PC)是構(gòu)成脂質(zhì)體膜的常用材料,蛋黃卵磷脂與目前常用的大豆卵磷脂相比具有更好的穩(wěn)定性[10],且有研究表明,膽固醇(Cholesterol,CHOL)作為脂質(zhì)體制備的附加劑可以有效提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性和內(nèi)部藥物的生物利用率[11].因此本文以蛋黃卵磷脂和膽固醇為壁材,結(jié)合單因素實(shí)驗(yàn)與響應(yīng)面分析法優(yōu)化α-TOC脂質(zhì)體制備工藝,并在此條件下研究糖濃度、鹽濃度、離子濃度、pH、加熱溫度及時(shí)間、儲(chǔ)藏溫度及時(shí)間對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響.

        1 材料與方法

        1.1 材料與試劑

        α-TOC:美國(guó)Sigma公司;蛋黃卵磷脂:國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;膽固醇:北京索萊寶科技有限公司;無水乙醇、蔗糖、NaCl、HCl、NaOH(均為分析純?cè)噭?:天津市天力化學(xué)試劑有限公司;吐溫80:天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所;PBS緩沖液:北京索萊寶科技有限公司.

        1.2 儀器與設(shè)備

        BSA223S電子分析天平:賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司;UV-2100紫外可見分光光度計(jì):尤尼柯(上海)儀器有限公司;TGL-16G臺(tái)式高速離心機(jī):上海安亭科技有限公司;HHS-11-4電熱恒溫水浴鍋:常州市人和儀器廠;BCD-221冰箱:河南新飛電器集團(tuán)有限公司;RE 52-05真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀:上海亞榮生化有限公司;pHS-3C電子pH計(jì):上海偉業(yè)儀器廠;QL-902漩渦震蕩儀:海門其林貝爾儀器制造有限公司;HZS-HA恒溫振蕩器:哈爾濱東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司;Zetasiter Nano ZS90納米粒度儀,Bohlin GeminiⅡ旋轉(zhuǎn)流變儀:英國(guó)Malvern公司;79-3恒溫磁力攪拌器上海司樂儀器廠;S3400N掃描電子顯微鏡:日立高新技術(shù)公司.

        1.3 方法

        1.3.1α-TOC脂質(zhì)體的制備

        通過薄膜水化法制備脂質(zhì)體[12].將100 mg蛋黃卵磷脂、20 mg膽固醇、10 mgα-TOC、100 mg吐溫80溶于5 mL無水乙醇中,55 ℃水浴攪拌15 min后50 ℃減壓蒸發(fā)1 h.加入pH =7.4的磷酸緩沖液20 mL,40 ℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)1 h.將樣品4 ℃超聲2 min并過0.45 μm濾膜,靜置后得到α-TOC常規(guī)脂質(zhì)體混懸液,4℃避光保存.

        1.3.2 單因素實(shí)驗(yàn)

        固定其他條件,按上述制備方法分別改變PC與CHOL的質(zhì)量比、PC與α-TOC的質(zhì)量比、無水乙醇(EA)的體積制備脂質(zhì)體進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn).室溫靜置2 h后觀察脂質(zhì)體混懸液的狀態(tài),4 ℃避光24 h后以包封率、粒徑大小及分布、Zeta電位為指標(biāo)考察PC、α-TOC、CHOL的質(zhì)量比及無水乙醇體積對(duì)脂質(zhì)體質(zhì)量的影響.

        1.3.3 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

        在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,以α-TOC脂質(zhì)體的包封率為響應(yīng)值,采用三因素三水平的響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步優(yōu)化配方.各因素及水平實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)見表1.

        表1 因素與水平

        1.3.4α-TOC脂質(zhì)體表征及穩(wěn)定性分析

        1.3.4.1 形態(tài)學(xué)及結(jié)構(gòu)觀察

        將凍干后的脂質(zhì)體噴金,在S3400N掃描電鏡下(加速電壓為104 kV)觀測(cè)其外部形態(tài).

        1.3.4.2α-TOC標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

        精確稱取α-TOC 100 mg溶于正己烷,并于100 mL容量瓶中定容以配制1 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液.分別吸取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g標(biāo)準(zhǔn)溶液于10 mL容量瓶中定容.以正己烷作空白對(duì)照,于290 nm處測(cè)定吸光度.以α-TOC濃度為橫坐標(biāo),吸光度為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,所得回歸方程為y=0.003 6x+0.028 7,R2=0.997 7.

        1.3.4.3α-TOC包封率的測(cè)定

        通過有機(jī)溶劑萃取法測(cè)定脂質(zhì)體包封率.取0.4 gα-TOC脂質(zhì)體混懸液于15 mL離心管中,加入4 g正己烷(0.685 mg/mL),渦旋2 min后機(jī)械震蕩10 min,3 500 r/min離心10 min,取上清液測(cè)定吸光度. 實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次.將吸光度值代入α-TOC標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算其含量,按下式計(jì)算脂質(zhì)體包封率.

        包封率=(Ca-Cb)/Ca×100%.

        式中:Ca為樣品中α-TOC總體積分?jǐn)?shù),μg/mL;Cb為正己烷中游離α-TOC的體積分?jǐn)?shù),μg/mL.

        1.3.4.4 Zeta電位和粒徑的測(cè)定

        取4 ℃避光儲(chǔ)藏24 h的α-TOC脂質(zhì)體0.1 g,用蒸餾水稀釋到1%(w/w).用Zetasiter Nano ZS90納米粒度儀室溫測(cè)定稀釋脂質(zhì)體的粒徑和電位.

        1.3.4.5α-TOC保留率(conserving rate)測(cè)定

        保留率是指處理前后脂質(zhì)體含α-TOC量的比值.測(cè)定方法同α-TOC包封率(entrapment efficiency)的測(cè)定,具體計(jì)算公式如下:

        保留率=Cr/C0×100%.

        式中:C0為初始狀態(tài)下脂質(zhì)體中α-TOC體積分?jǐn)?shù),μg/mL;Cr為經(jīng)實(shí)驗(yàn)條件處理后脂質(zhì)體中α-TOC體積分?jǐn)?shù),μg/mL.

        1.4 數(shù)據(jù)處理與分析

        結(jié)果表示為3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均值±SD,采用Microsoft Excel 2016軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,采用Design Expert 8.0軟件進(jìn)行響應(yīng)面的方差分析,采用LSD-T檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性分析,P<0.05為顯著水平.

        2 結(jié)果與分析

        2.1 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

        2.1.1 PC與CHOL的質(zhì)量比對(duì)脂質(zhì)體性質(zhì)的影響

        脂質(zhì)體的壁材主要是PC和CHOL,二者的比例顯著影響脂質(zhì)體性質(zhì).固定PC與α-TOC的質(zhì)量比為10∶1,改變PC與CHOL的質(zhì)量比制備脂質(zhì)體并測(cè)定其性質(zhì),結(jié)果如圖1所示. 結(jié)果表明,在質(zhì)量比為2∶1時(shí)溶液渾濁,顏色暗沉,出現(xiàn)輕微絮凝.其他比例脂質(zhì)體混懸液均呈乳白色且均一穩(wěn)定,粒徑大小及分布比較均勻.在PC與CHOL質(zhì)量比為3∶1~6∶1時(shí),包封率隨CHOL加入量的增加而上升,在質(zhì)量比為6∶1時(shí)達(dá)到最高(84.20±1.42%).

        圖1 不同配比CHOL的脂質(zhì)體性質(zhì)比較

        2.1.2 PC與α-TOC質(zhì)量比對(duì)脂質(zhì)體性質(zhì)的影響

        固定PC與CHOL的質(zhì)量比為6∶1,改變PC和α-TOC的質(zhì)量比制備脂質(zhì)體并測(cè)定其性質(zhì),結(jié)果如圖2所示.各組脂質(zhì)體混懸液靜置2 h后均未發(fā)生絮凝或分層,其中當(dāng)PC與α-TOC質(zhì)量比為20∶1時(shí)脂質(zhì)體呈乳白色,乳光現(xiàn)象最明顯,包封率最高(85.1±1.48%).

        圖2 不同配比α-TOC的脂質(zhì)體性質(zhì)比較

        2.1.3 無水乙醇體積對(duì)脂質(zhì)體性質(zhì)的影響

        固定PC與CHOL質(zhì)量比為6∶1,PC與α-TOC質(zhì)量比為20∶1,改變無水乙醇(EA)體積制備脂質(zhì)體并測(cè)定其性質(zhì),結(jié)果如圖3所示.新鮮制備的各組脂質(zhì)體混懸液均呈乳白色,乳光現(xiàn)象明顯且無絮凝.放置2 h后,無水乙醇添加量為2.5 mL的脂質(zhì)體明顯分層且包封率最低(42.40±1.96%),當(dāng)添加量為15 mL時(shí)包封率(85.20±1.45%)最高,Zeta電位絕對(duì)值(39.10 ±1.11 mV)較高,平均粒徑在200 nm左右(PDI=0.203±0.014).

        圖3 不同體積無水乙醇的脂質(zhì)體性質(zhì)比較

        2.2 響應(yīng)面分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果及脂質(zhì)體表征

        2.2.1 響應(yīng)面法優(yōu)化α-TOC脂質(zhì)體制備工藝

        根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果,以α-TOC脂質(zhì)體的包封率為響應(yīng)值進(jìn)行三因素三水平響應(yīng)面分析實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2.

        表2 響應(yīng)面分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果

        對(duì)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回歸擬合分析,建立數(shù)學(xué)模型,得到以包封率Y為因變量,X1、X2、X3為自變量的二次多項(xiàng)回歸方程,得到的回歸方程為

        Y=86.25-0.44X1+0.95X2-0.76X3+

        0.34X1X2+0.59X1X3-0.05X2X3-

        對(duì)得到的回歸方程的回歸項(xiàng)分別進(jìn)行方差分析以判斷每個(gè)因素對(duì)維生素E-脂質(zhì)體的顯著性強(qiáng)弱,結(jié)果見表3.

        表3 回歸模型方差分析

        分別使影響脂質(zhì)體包封率的兩個(gè)因素在中心水平,由此得到等高線圖和響應(yīng)面立體分析圖(如圖4所示).結(jié)果表明,PC與α-TOC質(zhì)量比和無水乙醇體積的交互作用顯著,也進(jìn)一步印證了表3的結(jié)果.這可能是因?yàn)棣?TOC易溶于有機(jī)溶劑,無水乙醇的用量決定了其溶解度的大小.

        圖4 各因素交互作用對(duì)脂質(zhì)體包埋率的影響

        2.2.2α-TOC脂質(zhì)體的表征

        采用優(yōu)化后的工藝制備α-TOC脂質(zhì)體,其粒徑為181.30±3.45 nm(PDI=0.201±0.013),Zeta電位值為-38.90±0.32 mV,包封率為87.39±1.12%.脂質(zhì)體混懸液呈乳白色,有腥氣味,靜置一段時(shí)間后無絮凝或分層,流動(dòng)性好,乳光現(xiàn)象明顯(結(jié)果未顯示).

        形態(tài)學(xué)觀察(如圖5所示)發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體微?;境蕶E球形,且表面光滑.以往研究顯示以大豆卵磷脂為材料采用不同方法制備的維生素E脂質(zhì)體的粒徑及包埋率是不同的,但薄膜水化法制備的維生素E脂質(zhì)體的包封率最高[14].趙麗萍[15]采用薄膜均質(zhì)法根據(jù)最優(yōu)配方制得的大豆卵磷脂維生素E脂質(zhì)體包封率為90.53%,而采用聚乙二醇包覆維生素E的脂質(zhì)體,不僅包封率較高(91.03%),且脂質(zhì)體的透皮性能增強(qiáng),生物利用率得以提高.

        圖5 凍干樣品的掃描電鏡圖

        2.3 脂質(zhì)體穩(wěn)定性分析

        2.3.1 糖穩(wěn)定性

        不同濃度的蔗糖對(duì)脂質(zhì)體形態(tài)學(xué)、Zeta電位、粒徑及保留率的影響如圖6所示. 5%及以下濃度的蔗糖對(duì)脂質(zhì)體溶液的表觀形態(tài)無明顯影響,乳液澄清且顏色均一,乳光作用明顯且無沉淀產(chǎn)生,脂質(zhì)體平均粒徑穩(wěn)定在186.20±3.59 nm~210.37±16.05 nm之間,Zeta電位穩(wěn)定在-36.17±2.97 mV~-38.47±1.25 mV之間,保留率并未發(fā)生明顯改變.這可能是因?yàn)樘蔷哂蟹€(wěn)定磷脂雙分子層的作用,可以保持脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)[16].

        2.3.2 鹽穩(wěn)定性

        不同濃度的NaCl對(duì)脂質(zhì)體性質(zhì)的影響如圖7所示.脂質(zhì)體在250、300 mM的NaCl濃度下顏色偏暗,出現(xiàn)絮凝沉淀.隨著NaCl離子濃度的增大,脂質(zhì)體的Zeta電位絕對(duì)值和保留率明顯下降,平均粒徑隨之增大,體系趨于不穩(wěn)定[17],即NaCl會(huì)破壞負(fù)載α-TOC脂質(zhì)體的穩(wěn)定性.這種現(xiàn)象出現(xiàn)的原因是帶負(fù)電的蛋黃卵磷脂使得脂質(zhì)體復(fù)合物本身帶負(fù)電, Na+離子被吸附到脂質(zhì)體膜上使蛋黃卵磷脂帶有的負(fù)電荷被中和.此外,高滲也會(huì)影響脂質(zhì)體的穩(wěn)定性.

        圖6 脂質(zhì)體在不同糖濃度下的物理性質(zhì)

        圖7 脂質(zhì)體在不同NaCl濃度下的物理性質(zhì)

        2.3.3 pH穩(wěn)定性

        不同pH對(duì)脂質(zhì)體性質(zhì)的影響如圖8所示.脂質(zhì)體在pH=1.5或pH=2.0時(shí)溶液底部渾濁且出現(xiàn)絮凝沉淀,即在強(qiáng)酸環(huán)境中,過多的H+中和了磷脂頭部的負(fù)電荷[19],體系趨于不穩(wěn)定;在pH介于3~8的范圍內(nèi),隨著pH的升高,脂質(zhì)體的Zeta電位絕對(duì)值和保留率呈增加趨勢(shì),在pH=7時(shí)Zeta電位絕對(duì)值和保留率達(dá)最大(分別為38.73±0.57 mV和93.97±1.33%),粒徑最小(185.73±4.82 nm),此時(shí)脂質(zhì)體體系的狀態(tài)最為穩(wěn)定;pH調(diào)至8即偏堿性時(shí),體系中的OH-破壞了平衡,脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)被破壞,Zeta電位的絕對(duì)值和包埋率明顯下降,平均粒徑升高.結(jié)果顯示脂質(zhì)體溶液在強(qiáng)酸或偏堿的環(huán)境下不穩(wěn)定,在中性環(huán)境下最穩(wěn)定.

        2.3.4 熱穩(wěn)定性

        于65 ℃恒溫水浴處理不同時(shí)間對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響,結(jié)果如圖9所示.65℃恒溫45 min后脂質(zhì)體出現(xiàn)少許絮凝沉淀,Zeta電位的絕對(duì)值達(dá)到最小(25.90±1.44 mV),平均粒徑達(dá)到最大(274.30±6.15 nm),粒徑分布較為紊亂(PDI=0.403±0.019).這是因?yàn)闊崽幚硎怪|(zhì)體的雙層膜膨脹導(dǎo)致脂質(zhì)體粒徑增大,膜表面的負(fù)電荷密度相對(duì)下降,脂質(zhì)體Zeta電位的絕對(duì)值降低,體系趨于不穩(wěn)定,而且脂質(zhì)體在其臨界溫度以上長(zhǎng)時(shí)間受熱時(shí),其膜上的磷脂分子運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng),可能會(huì)翻轉(zhuǎn)、擺動(dòng)等導(dǎo)致致密的雙分子層趨向疏松無序,脂質(zhì)體膜變薄,滲透性變強(qiáng)[20].α-TOC的保留率隨加熱時(shí)間的延長(zhǎng)而降低,而相同加熱時(shí)間下,脂質(zhì)體組的保留率均高于未包埋組,這說明脂質(zhì)體包覆可以有效防止內(nèi)容物因?yàn)橥饨绛h(huán)境不穩(wěn)定而發(fā)生泄漏.

        圖8 脂質(zhì)體在不同pH下的物理性質(zhì)

        圖9 脂質(zhì)體在不同加熱時(shí)間下的物理性質(zhì)

        2.3.5 溫度穩(wěn)定性

        探究不同溫度處理15 min對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響,結(jié)果如圖10所示.隨著處理溫度的逐漸升高,脂質(zhì)體的平均粒徑不斷增大,粒徑分布趨于無序,且Zeta電位的絕對(duì)值逐步減小,體系趨于不穩(wěn)定.這是因?yàn)樘岣邿崽幚頊囟葧?huì)加速脂質(zhì)體膜內(nèi)磷脂的分子運(yùn)動(dòng),增加微粒碰撞幾率和分子聚集現(xiàn)象[21].此外,α-TOC的保留率隨處理溫度的升高明顯下降,表明α-TOC在持續(xù)加熱期間會(huì)發(fā)生泄漏,但相同處理?xiàng)l件下脂質(zhì)體組的保留率明顯高于未包埋組,這說明脂質(zhì)體包覆可以有效保護(hù)高溫引起的內(nèi)容物的損失.

        2.3.6 儲(chǔ)藏穩(wěn)定性

        不同儲(chǔ)藏溫度及時(shí)間對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響如圖11所示,在25℃儲(chǔ)藏的脂質(zhì)體溶液底部于第20 d顏色暗沉,第30 d時(shí)出現(xiàn)少量沉淀,而4℃儲(chǔ)藏的乳液澄清均一,呈乳白色,乳光現(xiàn)象明顯.隨著儲(chǔ)藏時(shí)間的延長(zhǎng),脂質(zhì)體的粒徑增大,Zeta電位的絕對(duì)值下降,微粒間發(fā)生碰撞絮凝,粒徑增大,分布趨于無序.保留率隨儲(chǔ)藏時(shí)間的延長(zhǎng)呈降低趨勢(shì),即脂質(zhì)體微粒隨著儲(chǔ)藏時(shí)間延長(zhǎng)發(fā)生碰撞,從而導(dǎo)致內(nèi)容物泄漏[21].相較于25℃下儲(chǔ)存相同時(shí)間的脂質(zhì)體,4℃存放脂質(zhì)體的平均粒徑更小,Zeta電位的絕對(duì)值和保留率更高,4℃儲(chǔ)存30 d后脂質(zhì)體保留率可達(dá)81.36±1.25%,說明4℃儲(chǔ)藏的脂質(zhì)體更加穩(wěn)定,脂質(zhì)體適宜冷藏.顏景全等[14]發(fā)現(xiàn)采用殼聚糖、羧甲基殼聚糖包覆維生素E脂質(zhì)體可有效提高維生素E脂質(zhì)體的儲(chǔ)存穩(wěn)定性,這為提高維生素E-脂質(zhì)體的穩(wěn)定性提供了新的思路.

        3 結(jié) 論

        1)采用薄膜水化法制備包埋α-TOC的脂質(zhì)體的最優(yōu)工藝參數(shù)為:PC用量為280.00 mg,PC與CHOL的質(zhì)量比例為6.22∶1,PC與α-TOC的質(zhì)量比為18.7∶1,無水乙醇體積為14.65 mL,此時(shí)脂質(zhì)體包封率為87.39±1.12%,平均粒徑為181.30±3.45 nm(PDI=0.201±0.013),Zeta電位為-38.90±0.32 mV.脂質(zhì)體微粒呈球狀結(jié)構(gòu)且分散均勻,成膜現(xiàn)象明顯.

        2)穩(wěn)定性分析表明蔗糖濃度低于5%時(shí)對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性基本沒有影響,但偏酸或偏堿的環(huán)境、NaCl濃度的升高、加熱及儲(chǔ)藏溫度的升高、儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)均會(huì)破壞脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,脂質(zhì)體在4℃儲(chǔ)存時(shí)具有較好的穩(wěn)定性.

        3)脂質(zhì)體中α-TOC的損失都明顯少于未包埋組,說明脂質(zhì)體能夠很好地保護(hù)α-TOC活性和穩(wěn)定性,有效提高其效用并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍.

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