葉小龍 馬遇伯

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價重組人紅細胞生成素（Recombinant human erythropoietin，rhEPO）對老年髖部骨折圍術期失血性貧血的治療效果。 方法 通過檢索重組人紅細胞生成素（rhEPO）治療老年髖部骨折圍術期失血性貧血的臨床研究文獻，收集符合要求的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）文獻，運用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，使用Revmen5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入4篇文獻，總計307例老年髖部骨折術后病例，結果顯示，重組人紅細胞生成素治療老年髖部骨折圍手術期失血性貧血術后輸血率較對照組低[總輸血率：OR=0.47， 95%CI（0.26，0.83），Z=2.59，P=0.01]，血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、紅細胞壓積（Hematocrit，Hct）均高于對照組[血紅蛋白：OR=7.74，95%CI（3.86，11.61），Z=3.91，P<0.0001;紅細胞壓積：OR=2.95，95%CI（0.69，5.22），Z=2.55，P=0.01]，差異有統(tǒng)計學意義。 結論 重組人紅細胞生成素（rhEPO）治療老年髖部骨折圍術期失血性貧血有效。

[關鍵詞] 重組人紅細胞生成素;髖部骨折圍術期;貧血;隨機對照;Meta分析

[中圖分類號] R683.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）28-0029-05

Meta analysis of the research on the effect of recombinant human erythropoietin on perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture

YE Xiaolong1? ?MA Yubo2

1.Mudanjiang Medical University，Mudanjiang? ?157000，China;2.Department Ⅱ of Orthopedics，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157000，China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of recombinant human erythropoietin （rhEPO） on perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture. Methods By searching clinical research literatures of rhEPO in the treatment of perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture， the literatures of randomized controlled trial （RCT） which meets the requirements were collected， and Meta-analyzed by Cochrane systematic evaluation method and Revmen5.3 software. Results A total of 4 papers covering 307 postoperative cases of senile hip fracture were included. The results showed that the postoperative blood transfusion rate of the cases of perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture treated by rhEPO was lower than that of the control group（total blood transfusion rate： OR=0.47， 95%CI [0.26， 0.83]， Z=2.59， P=0.01）， and the hemoglobin （Hb） and the hematocrit （Hct） were both superior to those of the control group（Hb： OR=7.74， 95%CI [3.86， 11.61]， Z=3.91， P<0.0001; Hct： OR= 2.95， 95%CI [0.69， 5.22]， Z=2.55， P=0.01）， with statistically significant differences. Conclusion RhEPO is effective in the treatment of perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture.

[Key words] Recombinant human erythropoietin; Perioperative period of hip fracture; Anemia; Randomized control; Meta analysis

髖部骨折包括“股骨頸骨折”“股骨粗隆間骨折”“髖臼骨折”和“股骨粗隆下骨折”等。95%以上好發(fā)于老年人，隨著我國人口老齡化的加劇，髖部骨折的患者量也呈增長勢頭[1]。目前，手術治療是老年人髖部骨折的首選。針對髖部骨折，臨床上較為公認是盡可能采取擇期手術而非急診手術，這一共識有助于完善老年患者術前檢查，更好地促進術后恢復[2]。一般，患者在接受手術后顯性失血較少，但隱性失血量常較大，易造成貧血，嚴重影響患者的恢復。Hamid等[3]對204例60歲及以上的髖關節(jié)骨折患者進行回顧性分析，結果表明，髖部骨折死亡的發(fā)生率為24%，隨著年齡的增加，死亡率顯著增加。研究表明[4]，髖部骨折后30%～45%的患者其血紅蛋白濃度低于正常人群，約10%嚴重貧血。據(jù)統(tǒng)計[5]，1/3至一半的髖部骨折患者需要紅細胞輸注。最近研究表明[6]，貧血與體弱者和老年人的預后較差有關。重組人紅細胞生成素（rhEPO）是在紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）基礎上研究出的新型基因工程藥品[7]，臨床實驗已證明這對治療腎性貧血有顯著作用[8]，但對治療老年髖部骨折圍術期失血性貧血的療效仍存在爭議。本研究對所有通過重組人紅細胞生成素（rhEPO）治療老年髖部骨折圍術期失血性貧血的隨機對照試驗進行Meta分析，以評估rhEPO治療老年髖部骨折圍術期失血性貧血的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）主要干預措施為髖部骨折患者在圍術期使用rhEPO的臨床隨機對照分析或臨床對照試驗;（2）有明確的、公認的貧血改善的臨床診斷標準;（3）組間均衡性較好，具有可比性;（4）有較公認的臨床療效評定標準;（5）每組樣本量大于20例。

1.2 排除標準

（1）無對照的病例報道;（2）治療組有進行過藥物、其他手術治療，而對照組無相同處理者;（3）無統(tǒng)計分析的敘述性研究。

1.3 文獻檢索

檢索時間2012～2019年，檢索語種為中英文。英文從 PubMed、 EMSASE、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫進行檢索，英文檢索詞為 [Recombinant human erythropoietin or erythropoietin and （hip fracture or femoral trochanteric fracture or femoral trochanteric fracture or femoral neck fracture or acetabular fracture or intertrochanteric fracture）and random and perioperative period and anemia];中文檢索詞為[重組人促紅細胞生成素 or 促紅細胞生成素 and （髖部骨折 or 股骨粗隆骨折 or 股骨粗隆下骨折or 股骨頸骨折 or 髖臼骨折 or股骨轉子間骨折）and 隨機 and 圍術期 and 貧血，檢索包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文期刊數(shù)據(jù)庫。

1.4 文獻質量評價

有5位作者獨立評價所有檢出的文獻，通過初步篩查和二次篩查，完成提取資料工作。從隨機方法、隨機方法的隱藏、是否盲法、組間均衡性、隨訪情況等5個方面對文獻質量進行評價。然后交叉對比5人評價結果，若5人評價結果一致，則采用該結果;若5人評價結果不一致，則由5人共同討論，直至得出一致結論。參照改良Jadad評分量表對納入RCT文獻進行質量評價，使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入RCT文獻進行偏倚風險評估。

1.5 療效指標

術后的輸血率、血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（Hct）。

1.6 統(tǒng)計學處理

二分類變量和連續(xù)性變量采用比值比（OR）及其95%CI區(qū)間表達。使用Revmen5.3軟件進行Meta分析。統(tǒng)計學結果顯示同質性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析;如結果顯示異質性（P≤0.10，I2>50%），即采用隨機效應模型進行合并分析。納入數(shù)據(jù)無法進行Meta分析時，則使用描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

數(shù)據(jù)庫檢索文獻共62篇，其余方法獲得文獻0篇，其中50篇中文文獻和12篇英文文獻，篩除內(nèi)容雷同或重復的文獻37篇。審核文章標題，閱讀文章摘要，初篩文獻25篇。再閱覽全文，排除不符合納入標準文獻共10篇，再通過精讀文獻，排除11篇，最后共納入符合要求的文獻4篇[9-12]，均為中文期刊文獻。全部為近5年發(fā)表，共計307例老年髖部骨折患者病例被納入此次研究。

2.2 文獻基本情況

在納入的4篇文獻中，治療組單獨采用重組人紅細胞生成素（rhEPO）治療老年髖部骨折圍手術期失血性貧血有3篇[10-12]，其中1篇[10]促紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑治療。對照組2篇[11-12]選擇0.9%注射氯化鈉溶液作為對照，1篇[10]是單純給予鐵劑作為對照，1篇[9]無特殊說明。

2.3 質量評價和風險評估

納入的4篇文獻中，均提到隨機分配，其中3篇分別采用計算機產(chǎn)生的隨機序列配對[12]和隨機數(shù)字表法[9，11]產(chǎn)生的序列，1篇[10]未提及具體隨機分配方法。1篇[12]文獻通過計算機方法指標達到分配隱藏;在所選取的文獻中，均報道組間基線相似性一致且均未提及盲法;研究中均無退出、失訪病例。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。3篇文獻評分<3分，認為文獻質量較低，其中一篇文獻改良Jadad評分>3分，認為文獻質量較高。通過 Cochrane 風險偏倚評估工具評價，結果顯示納入文獻的風險主要源自分配隱藏和結局盲法（封三圖2）。

2.4 療效判斷指標

4篇文獻所提及的診斷標準均有術后血紅蛋白對比，其中有2篇[9-10]有術后輸血率對比，2篇[9，11]有術后Hct對比。

2.5 重組人紅細胞生成素治療老年髖部骨折圍術期貧血效果研究的Meta分析

2.5.1 重組人紅細胞生成素治療老年髖部骨折圍術期貧血術后輸血率的Meta分析? 見圖2。圖2-1結果顯示，總樣本量為199例，其中重組人紅細胞生成素治療組92例，輸血40例;對照組107例，輸血67例。異質性檢驗結果，I2=0%，P=0.67，采用固定效應模型。OR=0.47，95%CI（0.26，0.83），Z=2.59，P=0.01。表明治療組較對照組術后輸血率低。圖2-2漏斗圖顯示較為對稱，表示本研究不存在發(fā)表偏倚，結果相對可靠。

2.5.2 重組人紅細胞生成素治療老年髖部骨折圍術期貧血術后Hb的Meta分析? 見圖3。圖3-1結果顯示，總樣本量為307例，采用連續(xù)性變量，其中重組人紅細胞生成素治療組146例，對照組161例。異質性檢驗結果，I2=0%，P=0.79，采用固定效應模型。OR=7.74，95%CI（3.86，11.61），Z=3.91，P<0.0001，表明治療組較對照組術后Hb明顯升高。圖3-2漏斗圖顯示較為對稱，表示本研究不存在發(fā)表偏倚，結果相對可靠。

2.5.3 重組人紅細胞生成素治療老年髖部骨折圍術期貧血術后Hct的Meta分析? 見圖4?？倶颖玖繛?40例，采用連續(xù)性變量，其中重組人紅細胞生成素治療組70例，對照組70例。異質性檢驗結果，I2=80%，P=0.03，存在異質性，采用隨機效應模型進行合并。OR=2.95，95%CI（0.69，5.22），Z=2.55，P=0.01，表明治療組較對照組術后Hct明顯升高。

3 討論

本研究旨在檢索近5年的所有用重組人紅細胞生成素治療老年髖部骨折圍術期失血性貧血效果的對照研究的中英文文獻，共獲得符合條件的文獻4篇，納入此次Meta分析研究。納入的研究中基本未提及盲法，但樣本采用隨機方法及基線一致，不易導致實施偏倚，所以風險較低。如果結局不采用盲法評價，則易造成測量偏倚結果。其中1篇[10]是治療組促紅細胞生成素合并鐵劑對比對照組單獨合并鐵劑進行研究。此外，在術后Hct的比較中，出現(xiàn)異質性，采用隨機效應模型進行合并，這可能與數(shù)據(jù)樣本量較少，且診斷與療效標準不統(tǒng)一有關，所以在納入的數(shù)據(jù)合成分析中存在的偏倚可能性較大，對研究結果的真實性可能會造成影響。此外，本次分析文獻覆蓋率較低，樣本量相對不足，各種標準不是完全統(tǒng)一，可能存在一定的誤差率;且納入分析的文獻僅為4篇，發(fā)表的刊物較少涉及Ⅰ級雜志，可信度也可能存在一定影響?？傊狙芯考{入樣本量和結果指標較少，在強有力的證據(jù)提供上難免不足，還需要進行多樣本、多中心、多結果指標的RCT臨床試驗研究以進一步驗證。

促紅細胞生成素受體（Erythropoietin receptor，EPOR）是細胞因子受體家族的一個成員。目前，研究表明，rhEPO由于其獨特的糖基化成分，僅對哺乳動物的貧血起治療作用。僅對促紅細胞生成素（EPO）和EPOR之間的相互作用是紅細胞產(chǎn)生和成熟的重要機制，從而導致造血系統(tǒng)的激活[13]。Zhang等[14]通過2000年1月～2012年1月對1330例髖部骨折患者進行至少兩年的隨訪發(fā)現(xiàn)，住院貧血的危險因素隨診斷的時間點不同而不同。近幾年的研究證實[15]，術后貧血幾乎不能引發(fā)內(nèi)源性EPO的增長，從而使紅細胞生成延遲，進一步加重貧血癥狀。若想提升Hb含量和提高Hct水平，迅速糾正紅細胞數(shù)目，這便是使用外源性rhEPO的重要性。髖部骨折的患者在圍術期使用rhEPO后對改善貧血從而進一步縮短髖關節(jié)患者術后的康復時間、加速康復愈合進度，在改善患者生活、生存質量方面起著重要作用[16]。但髖部骨折后的紅細胞輸注可能不會改善術后康復結果的作用還需要進一步進行科學論證，rhEPO結合鐵劑改善髖部骨折術后康復也需要進一步闡明[17]。

rhEPO常規(guī)配合鐵劑[18]能明顯改善老年患者髖部骨折圍術期失血性貧血癥狀，在臨床上也逐漸采納推廣[19]。研究報道[20]，通過對9例血液透析的患者進行兩年的rhEPO治療及隨訪，無論長效rhEPO還是短效rhEPO，在治療過程中均有賴于鐵蛋白發(fā)揮效應。在相關臨床證據(jù)充分的前提下，如何保證臨床上運用的利弊為基礎的綜合使用價值，還需要進一步探究與試驗，為了其在臨床上的運用得到進一步的普及，以長遠的治療效果從而開辟更為安全的運用前景[21]，設計指標更為詳細的臨床RCT試驗，進一步完善臨床試驗的設計進展。

[參考文獻]

[1] Melita Buljan，Damir Nemet，et al. Two different dosing regimens of human recombinant erythropoietin beta during preoperative autologous blood donation in patients having hip arthroplasty[J]. International Orthopaedics （SICOT），2012，36：703-709.

[2] Potter LJ，Doleman B，Moppett IK，et al. Research Group，Division of Clinical Neuroscience， University of Nottingham，Nottingham，UK：A systematic review of pre-operative anaemia and blood transfusion in patients with fractured hips[J]. Anaesthesia，2015，3（18）：483-500.

[3] Hamid R，Seyedi MSc，Mehrdad Mahdian MSc，et al. Prediction of mortality in hip fracture patients：Role of routine blood tests[J]. Arch Bone Jt Surg，2015，3（1）：51-55.

[4] Rowlands，Martin，Daren P Forward，et al. The effect of intravenous iron on postoperative transfusion requirements in hip fracture patients：Study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2013，14：288.

[5] Máximo Bernabeu-Wittel，Reyes Aparicio，et al. Ferric carboxymaltose with or without erythropoietin for the prevention of red-cell transfusions in the perioperative period of osteoporotic hip fractures：A randomized contolled trial. The PAHFRAC-01 project[J]. BMC Musculoskeletal Disorders，2012，13：27.

[6] Tojo Y，Sekine H. Hypoxia signaling cascade for erythropoietin production in hepatocytes[J]. Mol Cell Biol，2015， 35（15）：58-72.

[7] Hany Bedair MD. Preoperative erythropoietin alpha reduces postoperative transfusions in THA and TKA but may not be cost-effective[J]. Clin Orthop Relat Res，2015， 473：590-596.

[8] Jez J，Castilho A. Expression of functionally active sialylated human erythropoietin in plants[J]. Biotechnol J，2013，8（3）：371-382.

[9] 安帥，劉利民，賀紅梅，等. 促紅細胞生成素治療在老年轉子間骨折治療中的運用[J]. 北京醫(yī)學，2017，39（4）：351-355.

[10] 解冰，田競，楊超，等. 重組人促紅細胞生成素對降低老年股骨粗隆間骨折圍手術期輸血的病例對照研究[J].中國骨傷，2015，28（7）：633-637.

[11] 曾文，吳偉，鐘喜紅，等. 圍手術期應用重組人紅細胞生成素對髖關節(jié)置換患者血小板參數(shù)、血紅蛋白水平和康復進程的影響[J]. 實用醫(yī)學臨床雜志，2018，15（1）：86-89.

[12] 王善超，孫衛(wèi)平，王海波，等. 促紅細胞生成素對髖膝關節(jié)置換手術出血的影響[J]. 中國生化藥學，2017，37（3）：72-74.

[13] Barbora Feckov？觃，Patrícia Kim？觃kov？觃，Lenka Ilkovi■ov？觃， et al. Far-western blotting as a solution to the non-specificity of the anti-erythropoietin receptor antibody[J]. Oncology Letters，2016，12：1575-1580.

[14] Zhang LC，Yin PB. Anemia on admission is an independent predictor of long-term mortality in hip fracture population[J]. Medicine，2016，95（5）：1-8.

[15] 呂宏，譚軍，李家順，等. 促紅細胞生成素在人工全髖關節(jié)置換手術中的應用[J].中國矯形外科雜志，2001，8（11）：1080-1083.

[16] Cenzer IS，Tang V，Boscardin WJ，et al. One year mortality after hip fracture：Development and validation of a prognostic index[J].J Am Geriatr Soc，2016，64（9）：1863-1868.

[17] Torres-Campos A，F(xiàn)loria-Arnal LJ，Muniesa-Herrero MP，et al. Hospital general obispo polanco. teruel （Espa？觡a）：Valor de la hemoglobina al ingreso como predictor de transfusión de sangre alogénica en fractura de cadera[J]. Acta Ortopédica Mexicana，2018，32（6）：347-353.

[18] 徐鴻堯，戴志宏，黃河，等. 蔗糖鐵聯(lián)合使用重組人促紅細胞生成素治療老年髖部骨折貧血的臨床療效觀察[J]. 中國骨科，2019，32（5）：444-447.

[19] Oscar McCook，Michael Georgieff，et al. Erythropoietin in the critically ill：Do we ask the right questions？[J]. Critical Care，2012，3（16）：319-326.

[20] Kazuya Takasawa，Naohisa Tomosugi，et al. Regulation of hepcidin-25 by short-and long-acting rhEPO may be dependent on ferritin and predict the response to rhEPO in hemodialysis patients[J]. Nephron Extra，2014，4（1）：55-63.

[21] Jan Hendrik Duedal R？觟lfing，Jonas Jensen. A single topical dose of erythropoietin applied on a collagen carrier enhances calvarial bone healing in pigs[J]. Acta Orthopaedica，2014，85（2）：201-209.

（收稿日期：2020-05-13）