石勤業(yè) 張操 趙帝

摘要：氯胺酮作為經(jīng)典全身麻醉藥物，曾在臨床中廣泛應(yīng)用，但因?qū)ζ涓弊饔貌粩嗾J識及新型麻醉藥物的臨床推廣，氯胺酮逐漸淡出麻醉醫(yī)生的視野。近年來隨氯胺酮研究不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)臨床使用亞麻醉劑量的氯胺酮可以發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗焦慮抑郁效果，同時可以減少氯胺酮引起的全身麻醉術(shù)后不良反應(yīng)。本文旨在綜述亞麻醉劑量氯胺酮對老年患者術(shù)后急慢性疼痛、術(shù)后譫妄及全身麻醉后復(fù)蘇的相關(guān)影響。

關(guān)鍵詞：氯胺酮;全身麻醉;急性疼痛;慢性疼痛;譫妄;麻醉復(fù)蘇

中圖分類號：R969.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.013

文章編號：1006-1959（2020）21-0043-03

Abstract：As a classic general anesthetic， ketamine has been widely used in clinics. However， due to the continuous recognition of its side effects and the clinical promotion of new anesthetics， ketamine has gradually faded out of the field of vision of anesthesiologists. In recent years， with the continuous deepening of ketamine research， studies have found that clinical use of sub-anaesthetic doses of ketamine can exert analgesic， anti-anxiety and depression effects， and at the same time reduce adverse reactions after general anesthesia caused by ketamine. This article aims to review the effects of subanesthetic doses of ketamine on postoperative acute and chronic pain， postoperative delirium and resuscitation after general anesthesia in elderly patients.

Key words：Ketamine;General anesthesia;Acute pain;Chronic pain;Delirium;Anesthesia resuscitation

氯胺酮是一種經(jīng)典的全身麻醉藥物，具有鎮(zhèn)痛和抗焦慮抑郁的效果。該藥對循環(huán)和呼吸系統(tǒng)抑制較小，但麻醉劑量的氯胺酮可增加全身麻醉患者蘇醒期精神癥狀，如夢境和幻覺，從而增加術(shù)后譫妄等不良反應(yīng)的發(fā)生率。隨著丙泊酚、阿片類鎮(zhèn)痛藥等全麻藥物的應(yīng)用，氯胺酮在臨床麻醉中的應(yīng)用逐漸減少。氯胺酮藥物副作用呈劑量相關(guān)性，近年來對氯胺酮的深入研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量氯胺酮在臨床中不僅可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，還可以產(chǎn)生快速抗抑郁效果[1]，且小劑量氯胺酮的使用能降低蘇醒期精神方面的不良反應(yīng)。因此國內(nèi)外許多學(xué)者重研究氯胺酮在全身麻醉中的作用。多數(shù)研究對象為成年人，老年患者的研究相對較少。本文通過分析相關(guān)文章，討論亞麻醉劑量氯胺酮對老年患者術(shù)后急慢性疼痛、術(shù)后譫妄及全身麻醉后復(fù)蘇的影響。

1術(shù)后急性疼痛

術(shù)后急性疼痛的管理是目前臨床麻醉工作中的重要組成部分，未能良好控制的術(shù)后急性疼痛對患者術(shù)后康復(fù)有不利的影響，如切口愈合、早期下床。由于阿片類藥物（用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的主導(dǎo)藥物）易導(dǎo)致呼吸抑制等不良反應(yīng)，目前對于術(shù)后鎮(zhèn)痛采用多模式鎮(zhèn)痛。氯胺酮作于NMDA受體，發(fā)揮的鎮(zhèn)痛效果與阿片類受體無關(guān)。臨床中使用小劑量的氯胺酮增強鎮(zhèn)痛效果，例如與阿片類藥物聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛[2]，或者與局部麻醉藥物聯(lián)合進行區(qū)域阻滯[3]，達到良好的控制急性疼痛的效果。

近年來研究發(fā)現(xiàn)[2]，使用阿片類藥物進行術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCEA）時，加用氯胺酮可減少阿片類藥物受用劑量及術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。術(shù)中使用亞麻醉劑量氯胺酮可以改善術(shù)后疼痛，減少阿片類藥物的用量，并且不增加術(shù)后躁動等不良反應(yīng)[2，4-8]。目前臨床研究報道中小劑量氯胺酮有很多不同的給藥途徑，包括口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等。不同的給藥途徑可能影響藥物的持續(xù)時間，從而對術(shù)后疼痛可能產(chǎn)生不同的影響，多數(shù)研究都是使用靜脈注射，只有極少研究對照了不同給藥途徑對于氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的影響。Abd El-Rahman AM等[9]通過對比切口局部注射與肌肉注射小劑量氯胺酮，發(fā)現(xiàn)切口局部注射氯胺酮可以比肌肉注射更好的控制疼痛，并且鎮(zhèn)靜程度較肌肉注射更低。

但也有學(xué)者提出相反的意見，認為小劑量氯胺酮并不能改善術(shù)后疼痛，減少阿片類藥物用量。Avidan MS等[10]的研究共納入了672例患者，通過對比靜脈注射高劑量氯胺酮組（1 mg/kg）、低劑量氯胺酮組（0.5 mg/kg）與對照組（生理鹽水）3組數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：無論術(shù)中單次使用亞麻醉劑量或者麻醉量氯胺酮，均不能改善老年患者的術(shù)后疼痛，不能減少阿片類藥物的用量;氯胺酮的使用與術(shù)后譫妄發(fā)生率無相關(guān)性，但增加噩夢等負面情緒的發(fā)生率，且與氯胺酮的使用劑量相關(guān)。這一結(jié)論與先前報道相悖，但該文章樣本量相對較少，后續(xù)仍需要更大樣本量進行進一步驗證。Michelet D等[11]研究顯示，使用氯胺酮并不能減輕術(shù)后疼痛，也不能減少阿片類藥物的用量?？傊谛g(shù)中使用氯胺酮可改善患者部分患者術(shù)后急性疼痛，減少圍術(shù)期阿片類藥物使用劑量及阿片類藥物引起的惡心嘔吐發(fā)生率;對老年人在術(shù)中單次使用氯胺酮是否能改善術(shù)后疼痛仍有爭議，同時需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持;術(shù)后PCIA 可有效的改善患者術(shù)后急性疼痛同時減少阿片類藥物使用，減少阿片類藥物相關(guān)副作用，促進患者快速康復(fù)。

2術(shù)后慢性疼痛

術(shù)后急性疼痛控制不佳可發(fā)展為慢性疼痛，這類患者往往存在中樞痛覺敏化，臨床治療非常棘手并且對患者的生活質(zhì)量影響巨大，因此目前對于術(shù)后慢性疼痛更著重于預(yù)防。目前已有很多學(xué)者在圍術(shù)期使用亞麻醉劑量氯胺酮來改善急性疼痛，并通過遠期隨訪觀察慢性疼痛的發(fā)生情況，以探討亞麻醉劑量氯胺酮在圍術(shù)期的應(yīng)用對術(shù)后慢性疼痛的影響。Aveline C等[12]的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后持續(xù)應(yīng)用48h的亞麻醉劑量氯胺酮可以減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的慢性疼痛發(fā)生率，并且改善術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能。Tena B等[13]在切皮前分別通過靜脈或者硬膜外給予氯胺酮，開胸手術(shù)的術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率較對照組沒有差異。Peyton PJ等[14]通過小樣本的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用氯胺酮包括3種給藥方案：切皮前單次給藥、術(shù)中持續(xù)維持、術(shù)后持續(xù)維持24h，對術(shù)后慢性疼痛沒有影響，但是他們同樣指出該研究的樣本量太小，如果需明確相關(guān)結(jié)果，可能需要4000～5000例樣本量。目前大部分研究表明亞麻醉劑量氯胺酮可以改善術(shù)后急性疼痛，但亞麻醉氯胺酮對術(shù)后慢性疼痛的影響還未等到完全證實，圍術(shù)期應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮對術(shù)后慢性疼痛并無明顯效果，可能需要更大樣本量的隨機對照試驗進行進一步研究探索。

3術(shù)后譫妄

術(shù)后譫妄是早期使用氯胺酮麻醉時較常見的不良反應(yīng)，并且其發(fā)生率與氯胺酮的使用劑量相關(guān)[15]。這也是氯胺酮運用越來越少的原因。老年人譫妄與抑郁有相似的病理生理特點[16]，有研究證明氯胺酮具有抗焦慮抑郁作用[1];也有學(xué)者認為圍術(shù)期使用亞麻醉劑量氯胺酮可以改善術(shù)后疼痛，減少免疫應(yīng)激反應(yīng)[17]，都是譫妄的相關(guān)危險因素。研究顯示[18]，氯胺酮還具有一定腦保護作用。因此，亞麻醉劑量氯胺酮逐漸開始在老年患者中使用，從而預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生。

Hudetz JA等[19]在心臟手術(shù)中使用亞麻醉劑量氯胺酮，發(fā)現(xiàn)其可以降低血漿C-反應(yīng)蛋白的濃度，因此認為亞麻醉劑量氯胺酮由于減少免疫反應(yīng)因而降低術(shù)后譫妄發(fā)生率。Avidan MS等[10]開展的多中心國際間的隨機對照研究（PODCAST）納入了1360例患者，結(jié)果顯示兩種不同劑量的氯胺酮組與對照組相比譫妄的發(fā)生率在老年患者大手術(shù)中的比較無統(tǒng)計學(xué)差異，并且氯胺酮組患者出現(xiàn)噩夢等不良情緒的發(fā)生率明顯升高。標明亞麻醉劑量氯胺酮運用與心臟手術(shù)中可通過抗炎反應(yīng)減少患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率，但對老年患者大手術(shù)患者術(shù)后全身麻醉后譫妄發(fā)生率無明顯減少作用，甚至增加其其他不良情緒發(fā)生率。

4麻醉復(fù)蘇

麻醉的蘇醒時間及蘇醒質(zhì)量也是影響麻醉質(zhì)量的重要部分，麻醉復(fù)蘇質(zhì)量與多因素相關(guān)，如疼痛、惡心嘔吐、體溫、手術(shù)因素及麻醉藥物用量等因素相關(guān)，在麻醉中使用氯胺酮是否會影響麻醉復(fù)蘇同樣是臨床需要進一步研究的問題。Hambrecht-Wiedbusch VS等[20]的大鼠實驗發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量的氯胺酮在異氟烷麻醉大鼠中可以誘導(dǎo)爆發(fā)抑制，但是卻可以加速麻醉復(fù)蘇，該實驗發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量氯胺酮組大鼠的大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿含量增加，認為乙酰膽堿的含量增加可加速麻醉的蘇醒。Menzies MP等[21]在馬的實驗中同樣發(fā)現(xiàn)低劑量氯胺酮可提高麻醉復(fù)蘇質(zhì)量。Jalili S等[22]通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮與丙泊酚混合制劑比丙泊酚麻醉復(fù)蘇時間更短，更有利患者復(fù)蘇。Perbet S等[23]通過對比重癥監(jiān)護室外科手術(shù)患者術(shù)后疼痛、阿片類藥物用量及譫妄評分等情況發(fā)現(xiàn)，低劑量氯胺酮2 mg/（kg·h）維持不能較少外科手術(shù)患者術(shù)后阿片類藥物用量，但可減少患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。但另一方面Moro ET等[24]使用QoR-40量表評估了亞麻醉劑量氯胺酮對135例膽囊術(shù)后麻醉蘇醒質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示氯胺酮并不能改善麻醉的蘇醒質(zhì)量。而另有研究顯示[25]，氯胺酮加丙泊酚在老年患者無痛胃腸鏡中的應(yīng)用，相對于丙泊酚組、丙泊酚加右美托咪定組蘇醒更快。動物試驗研究表明低劑量氯胺酮可加速麻醉復(fù)蘇，同樣亞麻醉劑量氯胺酮與丙泊酚復(fù)合制劑較單純丙泊酚麻醉復(fù)蘇更快，對于術(shù)后送重癥監(jiān)護室患者使用氯胺酮可減少術(shù)后譫妄的發(fā)生率，顯示亞麻醉劑量氯胺酮術(shù)后運用有利于患者術(shù)后需要較長時間的復(fù)蘇，但Moro ET等[24]在135例膽囊手術(shù)中的數(shù)據(jù)與動物試驗結(jié)果相反，這也許需要更大樣本量的臨床數(shù)據(jù)來證實亞麻醉劑量氯胺酮能否加速患者麻醉復(fù)蘇，以便于更好的指導(dǎo)臨床，但在無痛胃腸鏡中使用更有利于老年患者蘇醒。

綜上所述，在圍術(shù)期使用亞麻醉劑量氯胺酮可以改善成年人術(shù)后急性疼痛，但對老人術(shù)后疼痛改善不明顯。對于亞麻醉劑量氯胺酮降低慢性疼痛的作用效果，目前還存在爭議，需更多的大樣本隨機對照研究探索。在預(yù)防術(shù)后譫妄方面，氯胺酮不能減少老年患者譫妄的發(fā)生率，反而會加重噩夢等精神癥狀。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量氯胺酮可以加速麻醉蘇醒，但臨床研究與動物試驗意見相悖，需要更大樣本量的隨機對照研究數(shù)據(jù)支持。在老年患者使用亞麻醉劑量氯胺酮時應(yīng)該更加謹慎，其減輕術(shù)后急慢性疼痛效果并不明確，反而增加精神癥狀，加速麻醉復(fù)蘇作用仍需臨床研究進一步證實。

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