連琯 謝卓霖 李美萱 李勇坤 張定華

摘 要 目的：對(duì)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病（T2DM）的有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用該類藥物治療T2DM提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)，搜集GLP-1受體激動(dòng)劑治療T2DM的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年12月。對(duì)符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取后，采用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度（GRADE）系統(tǒng)對(duì)納入研究的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)療效和安全性的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果：最終納入31篇文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)共計(jì)91個(gè)，總體GRADE證據(jù)質(zhì)量為中高質(zhì)量，其中極低質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有4個(gè)（4.4%），低質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有33個(gè)（36.3%），中等質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有45個(gè)（49.5%），高質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有9個(gè)（9.9%）。證據(jù)總結(jié)表明，GLP-1受體激動(dòng)劑降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的程度優(yōu)于或類似于安慰劑和其他口服降糖藥，優(yōu)于二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑;降低空腹血糖水平的程度優(yōu)于或類似于安慰劑，優(yōu)于其他口服降糖藥和DPP-4抑制劑;引起低血糖的發(fā)生率與DDP-4類似，高于或類似于安慰劑，低于其他口服降糖藥;引起腹瀉、惡心的發(fā)生率高于其他口服降糖藥、安慰劑和DPP-4抑制劑;引起嘔吐的發(fā)生率高于其他口服降糖藥和安慰劑。結(jié)論：GLP-1受體激動(dòng)劑治療T2DM的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的證據(jù)質(zhì)量為中高質(zhì)量;該類藥物治療T2DM具有較好的臨床療效，但安全性不及安慰劑或其他口服降糖藥。

關(guān)鍵詞 胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑;2 型糖尿病;系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià);GRADE系統(tǒng)

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To reappraise systematic review/Meta-analysis （SRs/MAs） of the efficacy and safety of glucagon-like peptide 1 （GLP-1） receptor agonist in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to provide evidence-based reference for clinical use of these drugs in the treatment of T2DM. METHODS： Retireved from Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， Wanfang database and CNKI， systematic review/Meta-analysis about GLP-1 receptor agonist in the treatment of T2DM were collected during the inception to Dec. 2019. After data extraction of literatures met inclusion and exclusion criteria， GRADE system was used to evaluate the quality of evidence included in the study， and the evidence of efficacy and safety outcome indexes were summarized. RESULTS： Finally 31 literatures were included，involving 91 outcome indexes， and GRADE evidence quality was medium， among which 4 （4.4%） were very-low-quality， 33 （36.3%） were low-quality， 45 （49.5%） were medium-quality， and 9 （9.9%） were high-quality outcome indicators. The results of evidence summary showed that GLP-1 receptor agonists were better than or similar to placebo and other oral hypoglycemic drugs， better than dipeptidyl peptidase 4 （DPP-4） inhibitors in reducing the level of HbA1c; better than or similar to placebo， better than other oral hypoglycemic agents and DPP-4 inhibitors in reducing the level of fasting glucose; similar to DDP-4 inhibitors， higher than or similar to placebo， lower than other oral hypoglycemic drugs in the incidence of hypoglycemia; higher than other oral hypoglycemic drugs， placebo and DPP-4 inhibitors in the incidence of diarrhea and nausea;higher than other oral hypoglycemic drugs and placebo in the incidence of vomiting. CONCLUSIONS： The evidence quality of systematic review/Meta-analysis about GLP-1 receptor agonist in the treatment of T2DM are moderate. These drugs have good clinical efficacy in the treatment of T2DM， but their safety are not as good as placebo or other oral hypoglycemic drugs.

KEYWORDS ? Glucagon like peptide 1 receptor agonist; Type 2 diabetes mellitus; Reappraisal of systematic review; GRADE system

2型糖尿?。═2DM）作為全球第三大慢性非傳染性疾病，隨著我國(guó)人口老齡化與生活方式的變化，T2DM的發(fā)病率居高不下，嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量，也給社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，是醫(yī)療保健系統(tǒng)的重大挑戰(zhàn)[1]。我國(guó)目前至少有1.2億患病人口，成為T2DM流行的“重災(zāi)區(qū)”[2]。在過(guò)去的數(shù)十年里，改善機(jī)體代謝以使血糖水平接近正常水平已被證明極大地有益于T2DM患者的長(zhǎng)期預(yù)后，并為早期、有效、持久和安全的干預(yù)提供了依據(jù)[3]。研究證明，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）不僅能促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌、還能延遲胃排空并增加飽腹感[4]。天然GLP-1受體激動(dòng)劑的血漿半衰期短，因此全世界范圍內(nèi)已開(kāi)發(fā)出幾種具有更長(zhǎng)半衰期的新型GLP-1受體激動(dòng)劑用于治療T2DM[5]。目前在我國(guó)上市或即將上市的GLP-1受體激動(dòng)劑包括：短效制劑——艾塞那肽[6]、利西拉來(lái)[7]和利司魯肽[8];長(zhǎng)效制劑——利拉魯肽[9]、阿必魯肽[10]等。盡管新型藥物具有潛在優(yōu)勢(shì)，例如較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)并有助于控制體質(zhì)量，但長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性和安全性尚待驗(yàn)證。目前雖有大量基于GLP-1受體激動(dòng)劑治療T2DM的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，但其研究質(zhì)量易受多方面混雜因素的影響。本研究旨在應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度（GRADE）系統(tǒng)對(duì)納入的此類藥物相關(guān)研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑治療T2DM提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的GLP-1受體激動(dòng)劑治療T2DM的中英文系統(tǒng)評(píng)價(jià)/ Meta分析。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為T2DM的患者，患者性別、年齡、種族、國(guó)籍、病程等因素不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予GLP-1受體激動(dòng)劑;對(duì)照組患者給予安慰劑或其他口服降糖藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖水平;安全性指標(biāo)包括低血糖發(fā)生率、胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）。其中，有效性指標(biāo)為主要指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③冠以系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析之名的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究或一般綜述;④會(huì)議摘要;⑤尚處于計(jì)劃書和題目階段的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），檢索GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物治療T2DM的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2019年12月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括“T2DM”“胰高血糖素樣肽1”“艾塞那肽”“利拉魯肽”“杜拉魯肽”“利司魯肽”“阿必魯肽”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta分析”等。英文檢索詞包括“Type 2 Diabetes mellitus”“ Non-insulin-dependent diabetis mellitus （NIDDM）”“Maturity-onset diabetes”“Glucagon-like peptide 1”“Exenatide”“Liraglutide”“Dulaglutide”“Lixisenatide”“Albiglutide”“Systematic review”“Meta-analysis”等。以PubMed為例，具體檢索策略見(jiàn)圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

文獻(xiàn)的篩選及資料的提取分別由2位研究者獨(dú)立完成，如遇分歧則咨詢第3位研究者協(xié)助判斷。文獻(xiàn)初篩時(shí)首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，最后納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，內(nèi)容主要包括作者、發(fā)表年份、納入RCT及患者數(shù)、試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施、RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 證據(jù)質(zhì)量的GRADE評(píng)級(jí)

采用GRADE系統(tǒng)[11-12]對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，若納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析未報(bào)告納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)信息，則使用Cochrane網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。GEADE系統(tǒng)中以下5個(gè)因素可能影響研究的證據(jù)質(zhì)量：①偏倚風(fēng)險(xiǎn)[13];②不一致性[14];③不精確性[15];④間接性[16];⑤發(fā)表偏倚[17]。證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)分為高質(zhì)量（不降級(jí)）、中等質(zhì)量（降1級(jí)）、低質(zhì)量（降2級(jí)）和極低質(zhì)量（降3級(jí)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將提取的數(shù)據(jù)錄入Excel 2007軟件和Stata 12.0軟件[18]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。變量選擇 Mantel-Haenszel通過(guò)固定效應(yīng)模型計(jì)算，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)15 809篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入31篇文獻(xiàn)[19-49]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入研究的發(fā)表時(shí)間為2009-2019年，共納入31篇文獻(xiàn)[19-49]，其中中文文獻(xiàn)25篇[19-43]、英文文獻(xiàn)6篇[44-49]，碩士論文6篇[19，22，29-30，32-33];基于Cochrane手冊(cè)推薦偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（CCT）分析的文獻(xiàn)23篇[20-26，28-29，32-34，36-41，44-46，48-49];采用Jadad量表（包括改良Jadad量表）評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)6篇[19，27，30-31，35，43];未報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具的文獻(xiàn)2篇[42，47];比較了GLP-1受體激動(dòng)劑與安慰劑或其他口服降糖藥效果的文獻(xiàn)14篇[19-20，28-30，32，36，39，41，43-46，48]，比較了GLP-1受體激動(dòng)劑與安慰劑效果的文獻(xiàn)11篇[23-27，31，33，35，37-38，47]，比較了GLP-1受體激動(dòng)劑與其他口服降糖藥效果的文獻(xiàn)4篇[21，34，40，42]。納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

2.3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

運(yùn)用GRADE系統(tǒng)對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，納入研究的結(jié)局指標(biāo)共91個(gè)，極低質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有4個(gè)（4.4%），低質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有33個(gè)（36.3%），中等質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有45個(gè)（49.5%），高質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有9個(gè)（9.9%）。納入研究的總體結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為中高質(zhì)量。納入研究證據(jù)的GRADE質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 有效性評(píng)價(jià) 納入研究中GLP-1受體激動(dòng)劑在降低HbA1c和空腹血糖水平的療效證據(jù)總結(jié)見(jiàn)圖3、圖4。結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑降低HbA1c水平的程度優(yōu)于安慰劑/其他口服降糖藥[20，28-29，30，32，36，41，43，45-46，48]，優(yōu)于安慰劑[31，37-38，47]或與安慰劑類似[25，27]，優(yōu)于其他口服降糖藥[23，42]或與其他口服降糖藥類似[22]，優(yōu)于DPP-4抑制劑[34，40，49]; GLP-1受體激動(dòng)劑降低空腹血糖水平的程度優(yōu)于安慰劑/其他口服降糖藥[20，36，45]，優(yōu)于安慰劑[23，27，31，37，47]、其他口服降糖藥[22，28，29，32，42]和DPP-4抑制劑[34，49]。

2.4.2 安全性評(píng)價(jià) （1）低血糖風(fēng)險(xiǎn)。納入研究中GLP-1受體激動(dòng)劑在引起低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)總結(jié)見(jiàn)圖5。結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑引起低血糖的發(fā)生率與安慰劑/其他口服降糖藥[19-20，28-29]、DDP-4抑制劑[40，49]和安慰劑類似[25，31]，低血糖的發(fā)生率高于安慰劑[23-24，26]，低于其他口服降糖藥[21-22]。（2）胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。 納入研究中GLP-1受體激動(dòng)劑在引起胃腸道不良反應(yīng)的證據(jù)總結(jié)結(jié)果見(jiàn)圖6～圖8。結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑引起腹瀉的發(fā)生率顯著高于其他口服降糖藥、安慰劑和DPP-4抑制劑[20，26，45，40];引起嘔吐的發(fā)生率明顯高于其他口服降糖藥或安慰劑[23，35，24，26，45];引起惡心的發(fā)生率明顯高于安慰劑/其他口服降糖藥[20，41，45-46]、安慰劑[23-24，26，35]和DPP4抑制劑[40]。

3 討論

T2DM是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，具有病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多等特征。系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)是全面收集同一疾病或同一健康問(wèn)題的治療、病因、診斷、預(yù)后等方面的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而進(jìn)行綜合研究的一種方法，能鑒別系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量的高低，為決策者提供更為集中的高質(zhì)量證據(jù)[50]。本研究采用GRADE系統(tǒng)對(duì)納入研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，結(jié)果表明納入研究的證據(jù)質(zhì)量為中高級(jí)。其中，35.2%（32/91）的證據(jù)質(zhì)量因納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高而降級(jí)，大部分研究未描述隨機(jī)方法和盲法并且選擇性報(bào)告的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高;34.1%（31/91）的證據(jù)質(zhì)量因不一致性而降級(jí)。在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行之前，研究者應(yīng)考慮因患者干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)有差異而是否適合被納入，只有當(dāng)患者、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)的變化范圍內(nèi)均有理由認(rèn)為基本治療效應(yīng)相似時(shí)，研究者才應(yīng)合并結(jié)果，以減少結(jié)果不一致性的可能。

通過(guò)對(duì)納入研究中GLP-1受體激動(dòng)劑降低HbA1c、空腹血糖水平程度及引起低血糖發(fā)生率的證據(jù)進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑降低HbA1c水平的程度優(yōu)于或類似于安慰劑及其他口服降糖藥，優(yōu)于DPP-4抑制劑;其降低空腹血糖水平的程度優(yōu)于或類似于安慰劑，優(yōu)于其他口服降糖藥和DPP-4抑制劑;其引起低血糖的發(fā)生率類似于DDP-4抑制劑，高于或類似于安慰劑，低于其他口服降糖藥;其引起腹瀉、惡心的發(fā)生率高于其他口服降糖藥、安慰劑和DPP-4抑制劑;其引起嘔吐的發(fā)生率高于其他口服降糖藥和安慰劑。

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（收稿日期：2020-07-14 修回日期：2020-09-07）

（編輯：劉明偉）