丁 洋， 竇曉光

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科， 沈陽 110022

HBV母嬰傳播是導(dǎo)致慢性HBV感染的主要原因，因此如何阻斷HBV母嬰傳播，實現(xiàn)HBV陽性母親所生新生兒HBV“零感染”的目標一直是臨床研究的熱點問題，國際和我國的乙型肝炎防治指南中都重點討論這個問題，也發(fā)表了相關(guān)共識。由中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和GRADE中國中心制定的《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》[1](以下簡稱《指南》)已在中華傳染病雜志發(fā)表?！吨改稀返陌l(fā)布將對推動我國HBV母嬰傳播防治起到積極的推動和指導(dǎo)作用，同時指南中的一些觀點和推薦意見引起了業(yè)內(nèi)專家的廣泛討論和爭議。一方面說明HBV母嬰傳播仍然是當前的熱點問題，另一方面也迫使我們對相關(guān)問題進行重新思考，目前的證據(jù)是否已經(jīng)足以支持我們發(fā)表指南？還有哪些問題需要進一步研究提供足夠的證據(jù)。本文將就《指南》的一些熱點問題發(fā)表筆者的意見和評論。

1 抗病毒治療的HBV DNA閾值

為什么要確定抗病毒治療的HBV DNA閾值？因為HBV DNA載量與HBV母嬰傳播密切相關(guān)。針對不同的HBV DNA載量給予抗病毒治療評價，評價HBV母嬰傳播阻斷失敗率。結(jié)果均顯示，只要HBV DNA定量≤2×105IU/ml[2-3]，孕婦不需要口服抗病毒藥物治療，新生兒聯(lián)合免疫阻斷全部可以成功。目前各國指南建議抗病毒治療的HBV DNA閾值雖然不完全一致，但都不建議≤2×105IU/ml時進行抗病毒預(yù)防。2017年歐洲肝病學(xué)會[4]和2018年美國肝病學(xué)會[5]的指南及我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年報)》[6]均推薦，孕婦HBV DNA>2×105IU/ml時才應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防。

2 抗病毒治療開始時間

抗病毒治療開始時間是提前還是推后，取決于藥物抗病毒療效和速度。HBeAg陽性孕婦的HBV DNA通常高載量，即大于檢測值上限(1.7×108IU/ml)。筆者的研究[7]將孕婦血清稀釋后檢測HBV DNA，其平均水平為10.6 log10IU/ml，口服替比夫定(LdT)抗病毒治療4～8周，HBV DNA平均值在(5.0±0.8)log10IU/ml；治療12周后，HBV DNA平均值在(4.1±0.8)log10IU/ml，可達到HBV母嬰零感染。近期發(fā)表的替諾福韋酯(TDF)臨床試驗結(jié)果也證明，治療4～8周后，HBV DNA平均下降2～3 log10IU/ml，治療12周，HBV DNA下降4 log10IU/ml。如果想讓孕婦HBV DNA 產(chǎn)前降至5 log10IU/ml 以下，口服TDF或LdT超過12周足夠降低病毒載量到安全范圍，因此孕24～28周開始用藥完全可以，不需要提前用藥。

3 選擇何種藥物

妊娠期接受TDF或LdT抗病毒治療可進一步降低高病毒載量孕婦母嬰傳播的風險。而丙酚替諾福韋酯(TAF)對于HBV感染孕婦應(yīng)用的安全性和有效性是沒有證據(jù)的，是不能應(yīng)用的。除非一些特殊的孕婦，如肝硬化且合并腎功能不全、既往拉米夫定和LdT耐藥孕婦推薦，在知情同意下才考慮應(yīng)用TAF。而作為指南，在沒有足夠證據(jù)的前提下是不能推薦TAF用于HBV母嬰阻斷用藥的。

4 母乳喂養(yǎng)

如果母親未服用抗病毒藥物，新生兒接受規(guī)范的聯(lián)合免疫后，鼓勵母乳喂養(yǎng)。而預(yù)防母嬰傳播服用抗病毒藥物者，分娩后停藥，停藥后即可母乳喂養(yǎng)[8]。臨床中，仍有許多孕產(chǎn)婦因HBV高載量、乳頭破潰、新生兒口腔潰瘍等擔心母乳喂養(yǎng)的安全性。因此對于產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用TDF者，指南推薦母乳喂養(yǎng)不是禁忌證[9]。但新生兒的安全性如何評價？哺乳期間服用TDF的慢性HBV感染母親的嬰兒體內(nèi)未檢測到替諾福韋就一定對新生兒沒有影響等問題還有待于進一步研究。

5 何時評價新生兒是否阻斷成功？

對完成全程聯(lián)合免疫的嬰幼兒，應(yīng)于接種第3針乙型肝炎疫苗后1個月(7月齡)，檢查HBV血清學(xué)標志物，評價阻斷是否成功[10]。出生或1月齡時檢測外周血HBsAg或HBV DNA陽性表明嬰兒暴露HBV，不能證明嬰兒已經(jīng)感染了HBV。嬰兒是否真的感染了HBV(即免疫失敗)，一般是在接種第3針乙型肝炎疫苗1個月后檢測HBsAg陽性或HBV DNA陽性，評價是否變成慢性HBV感染。

6 小結(jié)

總之，一部完整的指南需要增加更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，開展更多的臨床隨機對照研究，更新的高質(zhì)量臨床證據(jù)支持。有理由相信，HBV母嬰傳播防治指南的不斷更新，將會更好地指導(dǎo)臨床實踐，最終實現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎的威脅。